G蛋白偶联受体二聚化研究进展

G蛋白偶联受体(GPCR s)是最大的细胞膜受体家族,具有七螺旋跨膜肽段结构。近年来,越来越多的研究认为这些受体以二聚体的形式参与调节生理活动,对信号识别及转导有重要作用。随着生物技术及分子生物学的发展,GPCRs二聚体研究已取得了很大的进展。该文就这些方面及同源、异源二聚体对受体结合及信号转导的重要作用作一简述。     

药物作用和治疗新进展：G蛋白偶联受体及信号转导相关新概念

本文以临床上常用的与G蛋白偶联受体相关的药物为例，阐述了完全和部分激动剂、中性拮抗剂、反向激动剂和变构调节等概念的理论价值，以及这些概念在临床合理用药过程中的地位。此外，对受体信号转导过程的精细调节机制，例如激动剂介导的信号转导、受体转运、受体间相互作用及G蛋白调节物质的作用进行了探讨。对上述受体分子和信号转导药理基础理论的理解将有助于临床上合理的药物治疗。     

G蛋白偶联受体变构调节作用的研究进展

G蛋白偶联受体(GPCRs)是极为重要的药物靶点,提高靶向GPCRs药物的选择性和高效性仍是新药研发必须面对的关键性问题。GPCRs变构调节的研究结果表明,其变构作用机制和调节位点存在着复杂的多样性。GPCRs变构调节作用的研究可能会为受体亚型高选择性和高效性新药的研究提供新的契机。该文总结、归纳了近年来GPCRs变构调节作用的研究进展,以便较全面地了解GPCRs变构调节机制及其生物学意义。     

G蛋白偶联受体激酶活性调控与细胞炎性损伤

G蛋白偶联受体激酶 (Gprotein coupledreceptorki nases,GRKs)不仅调节G蛋白偶联受体 (GPCR)磷酸化、介导受体脱敏 ,使信号效应降低或消失 ,而且也调节G蛋白和靶细胞骨架 ,同时它还受到蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)、肌动蛋白和细胞内第二信使钙离子等调节。组织细胞表面存在多种GPCR如血小板活化因子 (PAF)受体、组胺受体、凝血酶受体等 ,介导炎性介质所致细胞损伤的信号转导作用。GRKs磷酸化GPCR ,在炎症诱导细胞损伤过程中起一定调控作用     

与类风湿关节炎相关的G蛋白偶联受体及治疗药物作用靶点

很多胞外信号直接或间接通过G蛋白偶联受体向胞内传输。多种G蛋白偶联受体包括趋化因子受体、前列腺素(prostaglandins,PGs)受体、β2-肾上腺素受体(β2-adrener-gicreceptor)、致炎肽P物质(proinflammatorypeptidesub-stanceP,SP)受体、蛋白酶活化受体2(protease-activatedre-ceptor2,PAR-2)等在免疫应答调节中起至关重要的作用。该文综述了与类风湿关节炎相关的G蛋白偶联受体(Gpro-tein-coupledreceptors,GPCRs)信号转导的一些蛋白作用,包括G蛋白偶联受体激酶、视紫红质抑制蛋白(arrestin)、G蛋白信号转导调节因子、G蛋白偶联致炎受体等。作用于这些信号或其转导过程的药物正成为类风湿关节炎治疗的新策略之一。     

G蛋白偶联受体固有活性研究进展与新药开发

G蛋白偶联受体(G-prote in-coup led receptor,GPCR)是与G蛋白有信号连接的一大类受体家族,是人体内最大的膜受体蛋白家族,是一类具有7个跨膜螺旋的跨膜蛋白受体。GPCR的结构特征和在信号传导中的重要作用决定了其可以作为很好的药物靶标。目前世界药物市场上有三分之一的小分子药物是GPCR的激活剂(agon ist)或拮抗剂(antagon ist)。以其为靶点的药物在医药产业中占据显著地位。在当今前50种最畅销的上市药物中,20%属于G蛋白受体相关药物。近来的研究发现,大多数G蛋白偶联受体具有一个很重要的特性,就是具有固有活性(Constitutive ac-tivity),即无激动剂条件受体自发的维持激活并维持下游信号传导通路的活性。固有活性涉及受体、G蛋白及下游信号通路之间的关系。该文就G蛋白偶联受体固有活性概念、研究进展、反相激动剂与固有活性研究、固有活性与新药开发4个方面,进行以下论述。     

与糖尿病肾病相关的G蛋白偶联受体及相关治疗药物的研究进展

目的:了解糖尿病肾病(DN)的病理机制,从而为治疗DN提供新途径。方法:根据文献,综述了在DN发生、发展中起重要作用的G蛋白偶联受体(GPCR)的结构特点及其主要的信号转导机制,以及与DN进展相关的GPCR类型及相关治疗药物等内容。结果与结论:GPCR是一种与三聚体G蛋白相偶联的细胞表面受体,由1条多肽链构成;其信号转导途径由细胞膜受体、G蛋白、第二信使和效应器4部分组成,包括腺苷酸环化酶系统和磷脂酶C系统。与DN进展相关的GPCR有5-羟色胺2A受体(相关药物:酮色林、盐酸沙格雷酯等)、前列腺素E2受体、血管紧张素Ⅱ受体(相关药物:替米沙坦等)、生长抑素受体(相关药物:奥曲肽)。作用于GPCR的药物,正成为研发治疗DN药物的新方向。     

G蛋白偶联受体119激动剂的研究进展

G蛋白偶联受体119 (GPR119)是治疗2型糖尿病有希望的靶点,它既可以直接促进胰岛素的分泌,也能够通过刺激葡萄糖依赖性GIP/CLP-1的释放间接增加胰岛素的分泌,而不引起低血糖。小分子GPR119激动剂具有显著的作用优势,使其成为开发2型糖尿病药物的研究热点之一。本文对近五年基于GPR119靶点的抗糖尿病活性小分子进行综述。     

G蛋白偶联受体信号体的组装

Michel Bouvier博士，加拿大蒙特利尔大学生物化学教授，加拿大信号转导和分子药理学研究主席，是国际上G蛋白偶联受体研究领域有重要影响的专家之一。他主要从事GPCR研究。其提出的许多观点和理论，现已成为我们了解蛋白的基础；他在GPCR方面开创了新的研究领域，使GPCR成为药物开发的新靶点。     

细胞核G蛋白偶联受体研究进展

传统观念认为,G蛋白偶联受体通过自身在细胞表面的激活启动信号转导,从而介导细胞响应外界刺激.近年来研究发现了细胞核G蛋白偶联受体(nGPCR)的存在,有别于细胞质膜G蛋白偶联受体(mGPCR),细胞核G蛋白偶联受体具有独特的来源、功能、信号途径和作用模式.本文总结了目前对于细胞核G蛋白偶联受体的研究成果,以期为靶向G蛋...     

G蛋白偶联受体二聚化在药物开发中所发挥的特异性作用(英文)

G蛋白偶联受体(GPCRs)是与G蛋白相偶联的七次跨膜受体,其成员有上千种,是重要的药物靶点之一。目前,GPCRs相关药物占市场上药物的40%-50%。在过去的十年中,对GPCRs主要以单体的形式存在着的这一假说做出了重新评估,大量事实证明GPCRs也能以同源或异源二聚体,甚至是高阶寡聚体的形式存在,比较热门的领域是GPCRs二聚化。最近研究表明同源或异源二聚化有不同于单体的特异功能特征,包括配体识别、信号转导、运输等。同时,在较少副作用治疗疾病的新药开发上,具有不同病理和信号转导途径的二聚体的出现开辟了新的领域。本综述主要介绍二聚体的特异结构及其特异的信号转导途径,从而有助于在GPCRs药物开发中取得丰硕的成果。     

G蛋白偶联受体在肝细胞癌中调控作用研究进展

G蛋白偶联受体(GPCR),又称为7-α螺旋跨膜蛋白受体,是己知的3类涉及跨膜信号转导的膜受体之一。GPCR与G蛋白结合产生生物学效应,对机体生理功能和病理过程有广泛的调控作用。大量研究表明,GPCR通过调节下游某些信号的转导途径影响肝癌细胞的增殖、侵袭和转移过程,参与肝细胞癌(HCC)的发生和发展。本文就趋化因子受体、前列腺素受体、肾上腺素受体和血管紧张素受体等GPCR及其相关的信号通路在HCC发生发展进程中的作用进行综述,并对靶向GPCR的HCC治疗前景予以展望。     

G蛋白偶联受体激酶和arrestins在受体调节中的作用

Ｇ 蛋白偶联受体（ Ｇｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ， Ｇ Ｐ Ｃ Ｒｓ）是一大家族，介导许多激素的信号转导。在激动剂的持续作用下， Ｇ Ｐ Ｃ Ｒｓ 可发生对激动剂的敏感性下降，即受体减敏，现认为这一过程主要由 Ｇ 蛋白偶联受体激酶（ Ｇｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕ ｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅｓ ， Ｇ Ｒ Ｋｓ） 和ａｒｒｅｓｔｉｎｓ 两大蛋白家族介导： Ｇ Ｒ Ｋｓ 先结合并磷酸化被激动剂占领的受体，然后ａｒｒｅｓｔｉｎｓ与磷酸化的受体结合，阻止受体与 Ｇ 蛋白发生作用，导致受体功能减退。近来发现， Ｇ Ｒ Ｋｓ 和ａｒｒｅｓｔｉｎｓ 还参与受体的内陷机制，而受体的复敏又与内陷密切相关     

G蛋白偶联受体119激动剂的研究进展

G蛋白偶联受体119(GPR119)是近年来发现的治疗糖尿病药物的重要靶标。该受体激动后,既能升高血浆中GLP-1水平又能增加胰岛素的分泌,近年来受到世界多个制药公司的重视,开发了多个GPR119激动剂,部分已经进入临床研究。本文对GPR119激动剂近年来的研究进展做一综述。     

肾脏中G蛋白偶联受体信号转导的多样性

G蛋白偶联受体(GPCR)是最重要的药物靶点之一;临床有超过30%处方药是直接作用在GPCR上的。在肾脏中,升压素受体、血管紧张素受体、内皮素受体、前列腺素受体和嘌呤受体等都对肾脏的多种功能有重要的调控作用,也是重要的治疗肾病的药物靶点。多种靶向这些肾脏GPCR的激动剂或者拮抗剂已经进入临床应用或者临床测试阶段。然而,这些GPCR药物的设计主要以激动剂和拮抗剂进行区分,与GPCR的功能多样性存在着一定的鸿沟。我们最近在研究靶向血管紧张素受体(AT1R)的药理学研究过程中,不仅发现了高同型半胱氨酸是血管紧张素受体的内源性配体,还发现Arrestin偏向性信号途径不仅可以介导传统的第二波信号途径,还可以在时序上进行第一波信号转导,通过激活TRPC3来促进肾上腺素的释放,从而产生在治疗心血管疾病时的有害作用。我们据此提出了更合理的靶向AT1R开发药物的方法。不仅如此,我们还针对升压素受体的磷酸化编码,阐明了Arrestin对GPCR的磷酸化编码的识别机制,Arrestin的多聚脯氨酸码头的分选机制,以及配体通过操控受体7此跨膜核心与Arrestin的相互作用来指导Arrestin功能的机制。这些研究工作为以后特异性的靶向GPCR的Arrestin信号通路开发药物奠定了基础。     

G蛋白偶联雌激素受体30与激素依赖性肿瘤发生发展的相关性研究进展

<正>雌激素是生物体内一种重要的类固醇激素,不仅在生殖系统,而且在神经内分泌系统、心血管系统、泌尿系统及骨骼系统等多个系统中都发挥着广泛且重要的生理和病理作用。雌激素通过与相应的雌激素受体结合发挥相应的效能,经典的雌激素受体即雌激素核受体(estrogen receptor,ER)位于细胞核,包括ERα和ERβ两种亚型。传统观点认为雌激素主要通过其经典的核受体途径发挥慢速基因效应,此途径发挥作     

G蛋白偶联雌激素受体在雌激素相关肿瘤发生中的作用

在经典的雌激素核受体α和β之外,雌激素或雌激素样物质也可以经过膜受体,即G蛋白偶联雌激素受体(GPER)发挥功能。G蛋白偶联雌激素受体是雌激素非基因通路信号转导过程的重要介导因子,在雌激素相关肿瘤细胞的发生和治疗中具有重要的意义。现针对G蛋白偶联雌激素受体在雌激素相关肿瘤细胞中介导的效应及有关机制的研究进展进行综述。     

G蛋白偶联受体组成性活性及反向激动剂研究进展

G蛋白偶联受体（GPCR）是受体中家族成员最多的一大类，其活性涉及体内绝大部分的生理功能，在药物研发过程中是主要的药物作用靶标。研究表明，GPCR及其突变体在缺乏配体结合的情况下，能自发地产生一定程度的内在活性，即GPCR的组成性活性（constitutive activity）；其相应的反向激动剂与GPCR结合能降低受体的组成性活性，在药物治疗学上具有重要意义。愈来愈多的实验表明，GPCR组成性活性及反向激动剂的研究具有广阔和实际的应用前景，对其进行深入研究在受体学说领域和药物研发过程中具有重要理论意义。