结直肠癌药物开发的现状与前景——从临床证据到机制探索

氟尿嘧啶类药物、伊立替康、奥沙利铂、抗血管内皮生长因子(VEGF)单抗和抗表皮生长因子受体(EGFR)单抗是目前结直肠癌治疗中的5类基础药物.根据不同的临床证据,其各自定位和彼此组合亦不相同.目前,结直肠癌药物治疗领域内的热点问题包括:(1)开发新药与新型药物组合;(2)评估分子靶向治疗药物在结直肠癌辅助治疗中的价值;(3)优化分子靶向治疗药物的最佳配伍方案;(4)探索分子标志物指导下的个体化治疗模式.现结合2011年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤大会(ASCO-GICS)的相关数据,分别就以上问题作一简介,以示抛砖之意.     

VEGF靶向治疗及其生物标志物在晚期结直肠癌中的研究进展

结直肠癌(CRC)是世界范围内癌症发病与致死的主要因素,近几年分子靶向治疗的临床应用为晚期结直肠癌治疗带来了曙光。贝伐珠单抗被批准应用于一线和二线晚期结直肠癌的治疗,促使了以血管内皮生长因子(VEGF)为作用靶点的靶向治疗药物不断涌现,并在临床试验中取得显著疗效。笔者就VEGF靶向治疗及其生物标志物在晚期结直肠癌中的研究进展进行综述。     

直肠癌的靶向药物治疗

近些年,在晚期结直肠癌中靶向治疗明显延长了患者生存期.但是这些大规模的临床研究数据主要来自以结肠癌为主的欧美人群.在我国,直肠癌发病率高,约占全部结直肠癌50％[1].并且由于直肠的特殊解剖结构,易出现局部复发和血行转移（如肺转移）.同时,直肠癌术式的选择也直接影响着患者长期生存的生活质量.因此直肠癌的治疗较结肠癌而言要更复杂,更需要在多学科指导下进行综合治疗.针对直肠癌如何合理地应用抗血管生成类的靶向药物（如贝伐珠单抗）和抗EGFR单抗类的靶向药物（如西妥昔单抗和帕尼单抗）,是我们临床实践需要关注的重点之一.     

分子靶向药物在胃肠道肿瘤综合治疗中的应用

分子靶向药物在晚期胃肠道肿瘤治疗中,被证实可提高患者的客观缓解率并延长总生存期.因此,其在局部进展期胃肠道肿瘤综合治疗中的价值被逐渐重视.曲妥珠单抗用于HER-2基因阳性的局部进展期胃癌新辅助化疗中的临床研究正在进行中,结果值得期待.大量研究证明,西妥昔单抗联合化疗对于KRAS基因野生型潜在可切除的结直肠癌肝转移患者,能提高手术切除率并延长总生存期;而贝伐珠单抗在KRAS基因突变型结直肠癌肝转移术前转化治疗中的作用正在评估中.对于可切除的结直肠癌肝转移,虽现有的证据显示,分子靶向药物在新辅助治疗中未能带来长期生存益处,但最终结论仍存议甚多.对于局部进展期直肠癌患者,新辅助化疗中的西妥昔单抗在二期临床研究中未能显示治疗获益,贝伐珠单抗的作用同样需要在三期临床研究后进一步证实.与晚期肿瘤单一治疗模式不同,在肿瘤综合治疗中,需要系统评估分子靶向药物与细胞毒药物、手术以及放疗之间可能的相互影响及协同作用,制定出科学并适用于临床实践的综合治疗模式.     

结直肠癌靶向治疗研究进展

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,近年来靶向治疗的成功应用为大肠癌病人带来了新的希望。针对血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体（贝伐单抗和西妥昔单抗）已在临床上广泛应用。靶向治疗药物可明显改善晚期病人的存活率和生存质量。各国学者的多项临床和实验研究表明:西妥昔单抗与细胞毒药物联合应用可明显提高疗效,且其疗效与病人的k?ras基因突变发生率明显相关。     

肝细胞癌血管生成及抗血管生成治疗的研究进展

肝细胞癌（HCC）发生发展与肝癌血管生成存在密切的关系,临床上已逐步开展抗肝癌血管生成治疗.目前的研究表明,肝癌血管生成与血管生成促进因子和抑制因子及其信号转导通路有关,抗肝癌血管生成的药物研发在肝癌血管内皮细胞生成与抑制的理论基础上逐步开展,如贝伐单抗、索拉非尼、沙利度胺、西妥单抗等药物在临床取得一定的疗效,靶向分子药物相互联合治疗、靶向分子药物与TACE.联合治疗等治疗理念已逐步开展研究.本文对近年肝癌血管生成的相关因素,抗肝癌血管生成的机制和治疗方式、效果、进展做一综述.     

三阴性乳腺癌分子靶向治疗研究进展

三阴性乳腺癌缺乏ER、PR及Her2受体的表达,现有的内分泌治疗和分子靶向治疗无法应用.相较于其他分子类型的乳腺癌,三阴性乳腺癌的复发率、转移率及病死率仍较高.除发掘更有效的化疗药物及方案外,研究对三阴性乳腺癌有效的分子靶向治疗药物也至关重要.目前已开发出针对不同靶点的靶向药物主要包括以贝伐单抗为代表的抗血管生成药物,以希妥昔单抗和帕尼单抗为代表的抗表皮生长因子受体药物及以iniparib、olaparib和veliparib为代表的PARP抑制剂.虽然这些药物在细胞实验和动物模型研究中都表现出出色的抗肿瘤活性,它们在临床试验中的疗效却不甚理想.本文将就近年三阴性乳腺癌分子靶向治疗研究的不同分子靶点及相应的分子靶向药物临床应用的研究上取得的进展做一综述.     

乳腺癌表皮生长因子受体-2分子靶向治疗临床应用策略

乳腺癌分子靶向治疗显著改善了人表皮生长因子受体-2（HER-2）阳性患者的疗效,本文总结了HER-2靶向治疗中若干临床应用策略,包括复发转移乳腺癌患者转移病灶需要重活检进行HER-2重检测;曲妥珠单抗治疗进展后继续应用或者换用拉帕替尼均可获益;乳腺癌临床实践指南（NCCN）推荐HER-2阳性大于1cm肿瘤辅助化疗同时联合曲妥珠单抗治疗,目前曲妥珠单抗标准治疗时间为1年;目前NCCN不推荐新辅助采取双重靶向药物治疗;在HER-2阳性乳腺癌新辅助、辅助、复发转移治疗阶段,均可能产生靶向治疗耐药,区分为原发耐药与继发耐药;在临床实践中建议根据患者耐药类型选择后续靶向治疗,同时需要继续寻找耐药相关生物学指标,预测耐药的发生,从而使患者从分子靶向治疗中最大程度获益。     

跨越曲妥珠单抗时代乳腺癌靶向治疗策略

乳腺癌是一个复杂的异质性疾病。随着分子生物学技术的进步,乳腺癌靶向治疗进展很快。从1997年美国食品与药物管理局（FDA）批准抗HER?2的分子靶向治疗药物--曲妥珠单抗治疗晚期乳腺癌,开创了乳癌分子靶向治疗的时代。以后有多靶点药物拉帕替尼、血管表皮生长因子抑制剂贝伐单抗相继用于临床治疗。还有很多批准用于其他恶性肿瘤的靶向药物如吉非替尼、索拉非尼等也有一些II期研究显示了在乳腺癌治疗中的活性。另外,T?DM1等新药也在进行II/III期临床研究。     

结直肠癌肝转移的分子机制研究进展

目的对近年来国内外就结直肠癌肝转移的分子机制研究进展的文献进行总结,旨在为结直肠癌肝转移的诊治及研究提供帮助。方法复习近年来国内外针对结直肠癌肝转移的文献并进行综述。结果影响结直肠癌肝转移的分子机制复杂,如microRNA-192可通过多个靶点抑制结直肠癌肝转移,microRNA-181a则可以促进结直肠癌肝转移。转化生长因子β(Transforming growth factor beta,TGF-β)通过抑制细胞增殖和Smad依赖性信号传导诱导细胞凋亡,起到抑制肿瘤生长的作用。CEA水平的升高不仅对结直肠癌的诊断提供帮助,作为结直肠癌患者的预后指标,CEA还影响结直肠癌细胞在血管中的存活、改变肝脏微环境以及循环肿瘤细胞在肝脏中的黏附和存活,促进肝转移。结论结直肠癌肝转移的分子机制尚未完全阐明,通过对结直肠癌肝转移机制的深入研究,可为结直肠癌肝转移提供分子靶向治疗靶点,如贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗等。检测结直肠癌患者血清学CEA的变化,可以有助于结直肠癌的诊断、判断复发和预后以及转移情况。     

HER-2阳性乳腺癌靶向治疗进展

人类表皮生长因子受体-2（HER-2）阳性乳腺癌的诊治近年来一直是乳腺癌领域的研究热点,抗HER-2靶向治疗是HER-2阳性乳腺癌的标准治疗手段,单克隆抗体类靶向药物曲妥珠单克隆抗体的临床应用显著改善了HER-2阳性乳腺癌病人的预后。此外同类型靶向药物帕妥珠单克隆抗体、小分子靶向药物酪氨酸激酶抑制剂、抗体⁃药物偶联物等抗HER-2新药的相关研究也进展迅速,无论在辅助治疗、新辅助治疗还是晚期乳腺癌治疗方面均显示了巨大的临床应用前景,有助于进一步提升HER-2阳性乳腺癌病人的疗效。     

转移性结直肠癌抗EGFR治疗耐药机制研究进展

转移性结直肠癌（mCRC）是结直肠癌进展的晚期阶段,治疗选择多样,但患者预后通常不佳。表皮生长因子受体（EGFR）信号通路在mCRC的发展中扮演核心角色,涉及多个关键分子。EGFR异常活化与肿瘤生长、转移及治疗耐药紧密相关。因此,EGFR靶向治疗对mCRC至关重要,但治疗耐药常常导致治疗失败,且分子机制复杂。在此,笔者综述mCRC抗EGFR治疗耐药的相关分子机制及干预研究进展,为深入理解抗EGFR耐药机制,优化治疗策略提供参考。     

中国《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》（V2013）解析

结直肠癌肝转移诊断和综合治疗领域近年来发展迅速,中国《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》（《指南》）也应运而生,旨在规范和提高我国结直肠癌肝转移的诊疗水平。本文通过解读2013版的《指南》内容,提出应该重视结直肠癌肝转移的相关基因检测．以崩于指导个体化治疗：强调多学科团队在结直肠癌肝转移诊疗中的作用,并合理选择分子靶向药物。同时．就结直肠癌肝转移的手术时机选择、微创手术的应用和肝转移灶的局部’冶疗等方面进行了讨论。     

EGFR分子靶向治疗肝胆肿瘤的研究进展

随着对肝胆肿瘤研究的不断深入,针对癌细胞异常通路和靶点的药物已经取得了很大的进展.目前针对表皮生长因子受体(EGFR)分子靶向药物已广泛应用于肝胆肿瘤的治疗,相对于传统化疗药物其已显现出其独特的优势,但其长期应用易出现耐药.笔者就EGFR分子靶向治疗在肝胆肿瘤的中的临床应用及其耐药机制方面进行综述,以期能对临床治疗提供新的思路.     

胃癌的靶向治疗

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤,居我国恶性肿瘤病死率的第一位。由于大多数病人在确诊时已属进展期,传统的手术及放化疗整体预后不佳。分子靶向治疗是近年来肿瘤治疗领域中的研究热点,已在胃癌治疗中显示出高效、低毒等特点。目前分子靶向药物在胃癌治疗中的研究进展主要包括: （1）靶向于ErbB通道的胃癌靶向治疗;（2）以血管内皮生长因子及其受体为靶点的靶向治疗;（3）细胞周期调节剂与细胞凋亡促进剂;（4）针对上皮细胞黏附分子及胰岛素样生长因子?1受体的靶向治疗。     

靶向治疗药物临床应用进展

1 概念 肿瘤的靶向治疗是提高肿瘤治疗效果的一条重要途径.靶向治疗是指某种药物在肿瘤部位有相对较高的浓度,能存留较长时间,对肿瘤靶细胞有较强的杀伤活性.靶向治疗药物应具备的条件:体内分布的特异性、靶细胞作用的特异性.单克隆抗体对相应的抗原具有高度特异性,所以单抗是目前靶向药物的发展方向[1].单抗药物研究与开发是生物技术药物(biotechnology medicines)领域的新热点,自1997年以来得到很大发展,Rituxan、Herceptin、Gefitinib、Cetuximab、Bevacizumab和Mylotarg等在美国相继批准应用于临床.     

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根据病人状况和治疗目标设定治疗策略是目前结直肠癌重要治疗原则。对于潜在可切除的转移性结直肠癌,更高的肿瘤缓解率将不可切除病灶转化为可切除病灶的概率进一步提高,达到延长总生存期甚至治愈的目的,因此选择客观缓解率高的联合方案更适合;对于不可切除但肿瘤进展迅速同时合并明显临床症状的病人,缩小肿瘤、延长肿瘤控制时间、改善生活质量应作为主要治疗目标,因此具备近期疗效高的联合方案适于该类病人;对于肿瘤进展缓慢的不可切除的转移性结直肠癌,选择毒性反应相对较小的方案延缓肿瘤增长应作为合理的策略,单药对该类病人也具有一定价值。临床研究证实分子靶向药物联合化疗进一步提高了转移性结直肠癌的客观疗效以及生存期,但在转移性结直肠癌综合治疗中如何根据病人状况及肿瘤特点,通过多学科协作分析,筛选出分子靶向药物敏感的疗效预测因子、探讨分子靶向药物与细胞毒药物之间的相互作用、探寻其耐药机制,合理应用分子靶向药物,优化最佳治疗方案,并选择恰当的时机、是实现治疗目标、改变病人疾病转归的重要保证。     

乳腺癌抗HER2靶向治疗20年历程

2002年曲妥珠单抗获批上市, 开启了我国乳腺癌靶向治疗的新纪元。20年来, 中国乳腺癌抗人表皮生长因子受体2(HER2)治疗经历了单靶向药物、酪氨酸激酶抑制剂、双靶向药物和抗HER2联合抗体-药物偶联物等阶段;抗HER2靶向治疗格局的变化, 不断改变着HER2阳性乃至HER2低表达患者的治疗模式, 显著改善了患者预后。20年来, 中国学者从参与国际临床试验、完成进口产品注册研究, 到结合中国临床实际, 开发中国自主知识产权的产品, 丰富了HER2靶向治疗临床研究证据, 形成了兼具国际标准与中国特色的治疗体系, 《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》和《靶向HER2乳腺癌临床诊疗中国专家共识》的制定, 更是中国智慧和中国贡献的集中体现。     

结直肠癌的单克隆抗体治疗

单克隆抗体（单抗）自1975年产生之日即被认为会引起实验和临床免疫学的革命。这些分子因能靶向有病细胞、特别是恶性细胞被冠以“魔弹”而抗癌。单抗在体外通过抗体依赖细胞介导细胞毒性（ADCC）来杀伤细胞。因而单抗的体内施用会利用危主免疫防御系统引起肿瘤细胞死亡。肿瘤相关抗原（TAA）使肿瘤细胞能被单抗选择性识别。17－1A是其中最突出TAA之一，它高度表达与上皮来源的肿瘤如结直肠和大多数其他胃肠道恶性肿瘤。针对此抗原的鼠单抗m互了1A已被广泛用作结直肠癌等患者的临床治疗尝试。恶性肿瘤隐性转移病灶及残留恶性细胞的存在…     

结直肠癌治疗研究进展（2008年美国临床肿瘤学会年会新进展要点）

为期4d的第44届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上共有392篇有关结直肠癌的研究报道。涉及结直肠癌预防、治疗、肿瘤复发转移预测、药品经济学等领域。在治疗方面,新药、新方案的临床研究,特别是肿瘤分子标志物与靶向药物临床疗效的相关性研究有多篇报道,并进行了大会报告、交流,使结直肠癌的靶向治疗上了一个新台阶,促进了结直肠癌药物治疗进展。有关老年病人、术后辅助治疗以及新药物组合等方面也有多组报道,因内容较多不可能逐一介绍,仅就几个突出的研究结果以及利于解决当前临床遇到的问题进行综述。