肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅩⅨ.2-甲基-5-双(β-氯乙基)氨基苯丙氨酸及2-双(β-氯乙基)氨甲基-5-硝基苯丙氨酸的合成

本文报道在间位溶肉瘤素氮芥基的对位引入一个甲基,合成了2-甲基-5-双(β-氯乙基)氨基苯丙氨酸(Ⅳ,AT-1420),希望甲基的引入,通过其推电子效应,增加氮芥基中氯原子的活泼性,从而增加抗癌效力。药理试验结果表明,化合物Ⅳ对艾氏癌实体型有明显的抑制作用。从合成化合物Ⅳ的中间体(Ⅶ)出发,为抗癌新药消瘤芥(AT-1258,Ⅴ)提供了一条有用的工艺生产路线。     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅨ.与双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸有关化合物的研究 (二)2-双(β-氯乙基)氨甲基-5-硝基-苯丙氨酸的合成

在邻双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸(I,AT-581)苯环的5-位上引进一个硝基,合成了化合物IV.作者希望能通过硝基的拉电子作用降低氮芥基上氯原子的活泼性,从而减低AT-581的毒性并增加其抗癌活性.在同样的设想下,作者又在邻甲基苄基氮芥(V)苯环的4-位上引入一个硝基,合成了化合物VI.组织培养结果表明化合物IV和VI对HeLa细胞具有抑制作用.     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅨ.与双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸有关化合物的研究 (二)2-双(β-氯乙基)氨甲基-5-硝基-苯丙氨酸的合成

在邻双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸(I,AT-581)苯环的5-位上引进一个硝基,合成了化合物IV.作者希望能通过硝基的拉电子作用降低氮芥基上氯原子的活泼性,从而减低AT-581的毒性并增加其抗癌活性.在同样的设想下,作者又在邻甲基苄基氮芥(V)苯环的4-位上引入一个硝基,合成了化合物VI.组织培养结果表明化合物IV和VI对HeLa细胞具有抑制作用.     

2-双(β-氯乙基)氨甲基-4-甲氧基苯丙氨酸双盐酸盐的合成

邻双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸(AT-581)对多种动物肿瘤有效;临床对肝癌、乳癌及肺癌等也有一定疗效。如在苯环上引入一个硝基即得消瘤芥(AT-1258,Nitrocaphane)抗肿瘤作用更为明显。为了进一步研究此类化合物的化学结构与抗癌作用的关系,鉴于在苄胺氮芥上引入一个甲氧基而得的Pyroxylon具有更好的抗肿瘤作用,我们在AT-581苯环的4位上引入一个甲氧基,合成了2-双(β-氯乙基)氨甲基-4-甲氧基苯丙氨酸双盐酸盐(Ⅰ),同时并合成了3-甲基-4-双(β-氯化基)氨甲基苯甲醚盐酸盐(Ⅱ)。据初步药理试验结果表明,Ⅰ对小鼠艾氏腹水癌(实体型)无明显的抑制作用。     

氮芥型化合物2-甲基-4-[双-(2′-氯乙基)-氨甲基]噻唑盐酸盐的合成

本文证实了氰乙酸乙酯与硫化氢作用所得的反应液与1,3-二氯丙酮在无水乙醇中反应后,进行昇华,所得的产物是2-甲基-4-氯甲基噻唑盐酸盐。并由它合成了氮芥型化合物2-甲基-4-[双-(2′-氯乙基)氨甲基]噻唑盐酸盐,供作抗肿瘤的试验。     

肿瘤化学治疗的研究(Ⅰ)5-双(β-氯乙基)胺基6-甲基2,4-二氧嘧啶的合成

双(氯乙基)胺的衍生物(氮芥类)对腫瘤的实验及临床治疗,都有显著功效,惟毒性高,治疗范围不广是其缺点。为了增强这类化合物的细胞毒素烷化作用並减低其毒性,等曾研究了一系列氯乙胺的杂环衍生物,他们发现5-双(β-氯乙基)胺基6-甲基2,4-二氧嘧啶即多潘,具有极显著的腫瘤生长抑制作用,但此化合物的合成方法,迄今尚未发表。     

肿瘤的化学治療 ⅩⅥ.γ-{对-[双-(2-氯乙基)-氨甲基)-苯基}-丁酸和4-{对-[双-(2-氯乙基)-氨甲基]-苯基}-丁醇的合成

自γ-(对氯甲基-苯基)-丁酸(Ⅵ)开始,经过四步反应合成了γ-{对-[双-(2-氯乙基)-氨甲基]-苯基}-丁酸盐酸盐(Ⅳ),此外还合成了化合物(Ⅳ)的甲酯(Ⅺ)和乙酯(Ⅻ)。后者以氢化锂铝还原,生成4-对(-[双-(2-氯乙基)-氨甲基]-苯基)-丁醇盐酸盐(Ⅴ)。上述化合物对肉瘤180无明显的抑制作用。     

肿瘤化学治疗的研究 ⅩⅨ.N,N-双(2-氯乙基)腙化合物的合成

合成了睾丸素、甲基睾丸素和其他一系列羰基化合物的N,N-双(2-氯乙基)腙化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ_1-10),以进行抗肿瘤试验。它们的制备,系由N,N-双(2-氯乙基)肼盐酸盐(Ⅰ)与相应的羰基化合物,在碱存在或不存在的醇溶液中反应而得。此外又自17-氢基Δ⁵孕-3醇,与对双(2-氯乙基)氨基苯甲醛缩合,制得了另一甾体氮芥化合物——17-[对双(2-氯乙基)氨基苯亚甲基]氨基-Δ⁵-孕-3醇(Ⅵ)。     

2,4-二氨基-6-(双-2-氯乙基)氮甲基蝶啶:一种新抗癌药

作者等设计了预计有高度活性的一系列多功能基化合物,其中,2,4-二氨基-6-(双-2-氯乙基)氨甲基蝶啶呈现很高的抗癌活性。其结构包含MTX 的蝶啶基部分,并以共价键连接烷化剂的烷化部分:     

N-甲基-N-(2-噻吩甲基)-N′-(4-甲基-2-噻唑)甘氨酰胺的合成、降血糖活性及药动学研究

目的 在前期发现的DPP-Ⅳ抑制剂N-(2-噻吩甲基)-N'-(4-甲基-2-噻唑)甘氨酰胺(1)基础上,设计并合成N-甲基-N-(2-噻吩甲基)-N'-(4-甲基-2-噻唑)甘氨酰胺(2),以延长半衰期,并保证其降血糖活性.方法 尝试了两种方法合成化合物2,一是对化合物1用氨化-还原法甲基化,二是用N-甲基-2-噻吩甲胺(3)与2-氯-N-(4-甲基-2-噻唑)乙酰胺(4)反应制得化合物2.葡萄糖耐量实验降血糖模型研究化合物2的降血糖活性,并研究其药动学.结果 两种方法合成了化合物2,其中方法二收率较高.化合物2的降血糖活性与化合物1相当,但是半衰期延长.结论 获得了合成化合物2的较优方法,保证化合物2降血糖活性前提下,延长了半衰期.     

肿瘤的化学治疗ⅩⅩⅫ.N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基(或氢)-苯基}-甘氨酸的合成

从3-硝基-6-甲基-苯胺为原料经过六步反应合成了N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_2),并从硝基苯胺以制备Ⅲ_a相似的步骤合成N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_b)和N-乙酰基-N-{4-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_c).药理试验表明:化合物Ⅲ_a对小白鼠肉瘤-180有显著的抑制作用,但化合物Ⅲ_b和Ⅲ_c无明显作用.Ⅲ_(a-c)对体外组织培养的Hela瘤细胞都无抑制作用.     

N~1-(4-取代氨基-6-甲基-2-嘧啶基)-N~3-(对氯苯基)胍类的合成及其抗丝虫作用

报道了 N~1-[4-[3-(二烷胺基)甲基-和3,5-双[(二烷胺基)甲基]-4-羟基苯基]氨基]-6-甲基-2-嘧啶基]-N~3-(4-氯苯基)胍的合成。所合成的10个化合物进行了药理初筛,其中8个对感染沙鼠的棉鼠丝虫微丝蚴或成虫显示一定的杀灭作用。     

2-羟基-3-氯甲基-5-甲基苯乙酮的合成

目的:探索黄酮醋酸类化合物中间体的合成方法。方法:通过酰基化、Fries重排、氯甲基化合成2-羟基-3-氯甲基-5-甲基苯乙酮,并应用(HCHO)n/HCI系统进行氯甲基化,获得了满意的收率(90.4%)。结果:采用新方法合成了未见文献报道的新化合物2-羟基-3-氯甲基-5-甲基苯乙酮。结论:该方法具有反应时间短、操作简便、收率好等优点。     

2-[(吡啶-4-基)甲基氨基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的合成工艺研究

目的合成2-[(吡啶-4-基)甲基氨基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(Ⅰ)。方法以邻硝基苯甲酸为起始原料,经氯代、氨解、水合肼还原、缩合、硼氢化钠还原共5步反应合成得到目标化合物Ⅰ。结果与结论经5步反应合成了目标化合物Ⅰ,其结构经核磁共振氢谱、质谱确证。改进后的合成工艺反应条件温和,操作简便,收率可达54.5%。     

抗肿瘤药物的研究 Ⅺ.对-双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸(AT-290)的毒性及疗效

本文介绍新的氮芥衍生物AT-290 卽对-双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸二盐酸盐的毒性试验及实验治疗的结果。1.本药在小鼠腹腔注射的急性LD₅₀为4毫克/公斤,亚急性口服和腹腔注射的LD₅₀分别为11及1.6毫克/公斤,大鼠腹腔注射的亚急性LD₅₀为1毫克/公斤。2.狗毒性试验证明,AT-290 在75微克/公斤静脉注射每天1次连续10天,对狗的一般状态、体重、红、白血球数、血小板数、出血时间、凝血时间、尿及心电图检查均无明显影响;但却对淋巴细胞表现出明显抑制作用。150及300微克/公斤时,可抑制动物的骨髓机能,主要表现为白血球总数及血小板减少、出血时间延长、骨髓中幼稚细胞消失,对淋巴球的作用与75微克/公斤组同。这些情况在150微克/公斤组停药后一定时间自行恢复,而大剂量组(300微克/公斤)则动物死亡。3.本药腹腔注射时对三种小白鼠腹水型肿瘤(Ehrlich腹水癌、梭形细胞肉瘤腹水型及腹水型乳腺癌)均有明显抑制作用,可延长动物的生存时间至2倍以上,对小白鼠实体型肿瘤(淋巴白血病L-2、Ehrlich癌、Crocker肉瘤及梭形细胞肉瘤) 均无明显抑制作用。对大白鼠Jensen肉瘤及纤维肉瘤M-57疗效则很显著。     

肿瘤化学治疗的研究 Ⅴ.某些具有双(2-氯乙基)氨基的苯丙氨酸的合成

本文报导了溶肉瘤素的三种异构体,卽β-[间双(2-氯乙基)氢基苯基]-α-氨基丙酸(Ⅰ_b)、β-[对双(2-氯乙基)氨基苯基]-β-氨基丙酸(Ⅱ_α)及β-[间双(2-氯乙基)氨基苯基]-β-氨基丙酸(Ⅱ_b)的合成和它们的抗肿瘤作用,并对它们的化学结构与生理作用的关系进行了讨论。上述化合物对多种动物实验肿瘤的生长皆具显著的、不同程度的抑制作用。化合物Ⅱ_a(编号合14)已在临床研究中。     

1-(6-氯-3,4-亚甲二氧基苄基)-2-羧基-5-(2,6-二氯苄氧基)吲哚的合成工艺改进

目的寻找脂肪酸缩合酶Ⅲ(FabH)抑制剂1-(6-氯-3,4-亚甲-二氧基苄基)-2羧基-5-(2,6-二氯苄氧基)吲哚的新合成路线。方法以对乙酰氨基苯酚为起始原料,制备4-(2,6-二氯苄氧基)苯胺,用经典的Fischer吲哚合成法制备吲哚片断,随后引入6-氯-3,4-亚甲二氧基苄基,最后酯水解得到目标化合物。结果与结论目标化合物经1H-NMR1、3C-NMR和MS确证,中间体经1H-NMR确证。该路线成本低,操作简单可行,总收率14.2%,可顺利得到目标化合物。     

3-甲基-5-苯基-2-芳基-2-吗啉醇盐酸盐的合成

目的合成3-甲基-5-苯基-2-芳基-2-吗啉醇盐酸盐。方法以安非他酮在人体内的活性代谢物羟基安非他酮为先导化合物,利用化合物2-苯基-2-氨基-1-乙醇与2-溴-3-氯苯丙酮,2-溴苯丙酮,6-甲氧基-2-(2-溴丙酰基)萘反应,合成了吗啉环上5位含苯基的新型吗啉醇类化合物3-甲基-5-苯基-2-(3-氯苯基)-2-吗啉醇,3-甲基-2,5-二苯基-2-吗啉醇,3-甲基-5-苯基-2-(6-甲氧基-2-萘基)-2-吗啉醇,经氯化氢酸化后得到其盐酸盐。结果总收率分别为72.5%,78.6%,68.4%,目标化合物结构经IR,1H-NMR,MS确证。结论本法合成2-芳基-2-吗啉醇类化合物反应时间短,溶剂无毒性,具有较高的应用价值,为开发新的2-芳基-2-吗啉醇类抗抑郁症药物提供了一条新的合成工艺。     

隣甲氧基-对[双-(2-氯乙基)-氨基]-苯丙氨酸的新法合成

隣甲氧基-对[双-(2-氯乙基)-氨基]-苯丙氨酸(Ⅰ)对多种动物肿瘤有明显的抑制作用,临床试用结果表明:它对某些肿瘤有较好的疗效,为了简化合成方法,提高产率,我们进一步研究了(Ⅰ)的合成方法,本文报导了以间氨基-苯甲醚(Ⅳ)为原料,通过六步反应合成了(Ⅰ),总产率为29%左右,产品的理化性质及抗肿瘤作用均与已知物相同,此外还研究了自(隣甲氧基-对[双-(2-羟乙基)-氨基])-苄基-甲酰氨基-丙二酸乙酯(Ⅱ)制备(Ⅰ)的条件,发现(Ⅱ)在二氯甲烷中以五氯化磷氯化的结果较好,可分得结晶状的氯化产物(Ⅲ),后者水解卽得(Ⅰ),产品的纯度及产率均比用亚硫酰氯或氧氯化磷法为佳。     

肿瘤的化学治疗ⅩⅩⅩⅣ.与对-双(2-氯乙基)氨基-ω-溴代苯乙酮-六甲撑四胺复合物(AT-584)有关的研究——Ⅲ.对-[双(2-氯乙基)氨甲基]-ω-溴代苯乙酮-六甲撑四胺复合物的合成

在第Ⅹ报中曾报道对-双(2-氯乙基)-氨基-ω-溴代苯乙酮-六甲撑四胺复合物(I,AT-4)对小鼠肉瘤180,大鼠Jensen肉瘤和Guerin癌均有显著的抑制作用,且有作用持久的特点。为了研究Ⅰ的结构与抗癌活性间的关系,曾合成一系列Ⅰ的同型物及其类似物。初