中药复方网络药理学及其动力学关键技术问题的探讨

目的:从多成分网络药理学及动力学研究现状探讨中药复方网络药理学及其动力学关键技术问题的研究方法。方法:分析中医药学科与网络药理学科研究的特点,根据中药复方药效物质作用的本源,结合中药现代化的要求,提出中药复方网络药理学研究的总体思路与方法。结果:与单成分有效性研究相比,中药复方的网络药理学问题分静态与动态两种形式,静态是指中药复方入口前的原成分群与某一时间点固定的网络关系,如中药复方采用指纹图谱表达,亦为网络谱效学问题;动态的网络药理学问题是指入口后中药动态代谢后血样中成分群与各时间点的网络药效动力学问题,与指纹图谱结合后者为网络谱效动力学,后者包括前者,因此中药复方网络谱效动力学问题是量-比、量-时、量-效三者的有机统一整体;结论:中药复方的网络药理学的关键而又基础的科学问题是基于网络平衡常数表征的网络谱效动力学参数测算问题。     

基于病证结合的中药网络药理学研究与新药研发策略

近年来,新药研发难度逐渐加大,医药产业面临的挑战更加严重。一个基因——一个药物——一种疾病的新药发现模式已不适合药物研发。中药复方的作用特点以及网络药理学的思想有望成为现代中药创制的新策略。本文以类风湿性关节炎(RA)为例,概要介绍了基于病证结合的中药网络药理学研究思路与方法,并对研究中存在的问题和相应策略进行了分析。     

网络靶标:中药方剂网络药理学研究的一个切入点

目前中药研究的一个重点和难点问题是理解中药方剂复杂化学体系与病证复杂生物系统的相互作用.作者通过多年研究,从网络药理学、系统生物学角度对该问题提出“网络靶标”这一新的概念与方法.网络靶标概念指的是将病证生物分子网络当作靶标,由此设计和预测最佳的药物干预方式.网络靶标方法旨在将病证、方药映射于生物分子网络,然后在网络上对病证与方药的关系进行机制性的计算、分析与预测,以期发现药效物质及其作用机制,阐释方剂配伍规律与方证关联,并进行组方用药的理性设计.该文概述作者课题组在网络靶标方法及其在中药方剂中的应用进展,希望能为中药方剂的网络药理学研究提供参考.     

网络药理学在中药治疗糖尿病作用机制研究中的应用

网络药理学是一种基于多学科对生物系统进行整体分析的研究方法,其与中医学整体观思想有许多相似之处。基于目前网络药理学在中药研究中的应用,包括重要作用机制的预测及验证、中药组方规律的探索、新适应症的发现,总结网络药理学在中药包括单方与复方治疗糖尿病研究中的应用,并认为相关研究已充分展示了中药多靶点、多途径的作用特点,同时也可以诠释中医药"同病异治,异病同治"的内涵,但仍存在是否全面准确检索出当前已知的信息、中药药理学网络的定期升级、预测多而验证少等问题。     

基于网络药理学的中药复方研究探讨

中药复方成分复杂,具有多成分、多途径、多靶点等特点,其发挥药效的物质基础和作用机理尚不明确。网络药理学已成为当前中医药现代化研究的新的技术手段,其系统性和整体性思维模式与中医药理论不谋而合。文章对网络药理学常用技术和方法及其在中药复方研究中的应用现状进行梳理和分析,从基于网络药理学方法的中药复方活性成分研究、中药复方配伍规律研究、中药复方靶点预测、"病-方-证"的研究、中药复方作用机制和临床疗效以及新药研发等几个方面进行探讨,为进一步研究中药复方药效物质基础、作用机理以及新药研发提供新的思路和策略。     

基于“优势成分预测-潜在靶点筛选”的“2R网络药理学”的中药复方有效组分研究方法的构建

中药复方是中医临床用药的主要形式。中药复方有效组分的阐明是推进中医药现代化发展的关键科学问题之一。目前,中药复方有效组分的研究思路众多,通过剖析已有研究思路的现状和存在的问题,作者提出基于"优势成分预测-潜在靶点筛选"的"双减网络药理学"(简称"2R网络药理学")研究方法。"优势成分预测"是采用ADMET性质预测技术选择ADMET性质良好的化学成分,与入血成分、靶器官成分对比分析,确定具有潜在治疗作用的优势成分,即"减成分(reducing constituents)";"潜在靶点筛选"是通过转录组测序(RNA-seq)技术结合网络数据库富集中药复方的潜在核心调节通路,再基于信号通路挖掘中药复方的作用靶点,以减少中药复方有效组分作用靶点筛选研究的范围,即"减靶点(reducing targets)"。通过网络药理学方法的相关技术建立"成分-靶点"网络关系,提高有效组分筛选的效率和准确率。旨在为阐明中药复方有效组分、揭示复方配伍规律、明确药物作用靶点等方面提供具有实用性的研究思路和方法。     

方剂与复方的名实辨析

方剂与复方是中医药学中具有不同内涵的两个概念。方剂是中医运用中药的主要形式,其运用基础是中药药性理论和病证病机及治法理论,以中药的配伍运用为特征,充分体现了中医与中药的紧密关系。复方是中药现代化的产物,其运用基础是中药活性物质和疾病病理及药理学理论,以中药部位或成分的组合运用为特征,体现了天然药物学中的药学与中药的关系。方剂和复方两者虽都涉及到中药运用,但前者"依证显效",后者"据病显用",二者在内涵上有着本质差别。复方与方剂在概念上的混淆,不仅使基于传统学理建立起的方剂学学科面临中医制方学理,临床运用基础等重要理论问题的困惑;也使基于现代药学建立的中药复方学陷入诸如复方的中医药效评价,辨证应用等问题的诘难。基于不同的学科背景,内涵及功能,中医方剂和中药复方理应有各自的研究目标和领域。一方面,方剂的现代研究应谨守辨病/证论治及"方证相关"的经验背景,以探查方药配伍与其所主病证之间的关系,即"方证相关"的规律及其生物学内涵为主要定位,同时基于方剂化学及其调控作用的复杂性,在方药化学成分认识的基础上,探索方证体系中的复方—生物效应模式对于从新的视角认识中医方剂效用原理具有重要学术意义;另一方面,复方的研究似乎没有必要束缚于传统中医药学的经验背景(基于病证和方药配伍的经验),即利用中药化学分析及分离的最新技术,跟踪系统生物学及合成生物学的进展,建立起中药成分配伍的生物效应评价体系,发现治疗现代疾病的中药化学部位或组分或成分的新配方,可能更具有现实意义。     

以功效为基础的中药复方毒性研究思路与方法探索

中药复方的毒性研究是目前复方研究的关键问题之一。在回顾中医传统理论对中药毒性认识的基础上,结合中药复方配伍理论,认为中药复方的毒性是在中医理论指导下对其功效及相关药理作用的反面认识,随机体的状态而发生变化。因此复方整体的功效与毒性之间存在相互依存、相互转化的关系。以功效为基础的中药复方毒性现代研究,将更好地阐释传统中药复方功效和毒性理论,为中药复方的临床安全、合理应用提供科学依据。目前的中医证候模型研究尚存在一些不足,如造模方法不一致、评价指标不统一等,使模型的引用受到限制,与功效相关的中药复方评价不充分,需建立一个体现功效的中药复方毒性评价体系,在这个体系当中以现代中药复方的急、慢性毒理学研究为基础,通过病证结合动物模型的研究,以复方功效为核心,采用方证相应和方证背离的研究思路进行中药复方的药效以及副作用评价,同时应借鉴药代动力学、药理学、代谢组学等学科技术,以观察中药复方作用于机体后的生物学效应及其内在作用机制,进而阐述清楚中药复方毒性的实质内涵。     

中药网络药理学的应用与思考

中药具有多成分、多靶点和作用途径复杂等特点,中药及其复方在整体观和辨证论治思想的指导下,对疾病的治疗有着极大的优势,其发挥药效的物质基础和分子作用机制尚不明确,因此中药研究存在着极大的挑战。网络药理学成为了中药走向现代化新的研究方法和技术手段,其是在系统生物学理论的指导下,衍生出的以药物多成分,多靶点为切入点研究中药治疗疾病作用机制的研究学科。符合中医药系统性和整体性的思维模式。目前,关于网络药理学在中医药应用方面的研究已有很多,包括中药单药,药对和复方药效物质基础和作用机制的研究、运用网络药理学进行中药研究的方法和应用分类、网络药理学与其它技术结合的应用等。但由于数据更新较快,新数据库的出现、算法的类别以及工具的使用较多使得网络药理学发展速度太快,人们忽略了对数据库、工具及算法的更新及各数据库间的优势进行比较,本文对网络药理学近3年的数据库,工具及算法进行了总结比较、并通过中药药效物质基础、中药药理机制、新药的研发、中药质量控制、中药复方的组方规律等方面阐述了网络药理学在中药领域的应用情况及存在的问题,以期为网络药理学在中药方面的研究应用提供参考。     

中药复方缓释制剂评价方法研究进展

由于中药复方缓释制剂具有多成分和整体性的特点,其缓释性能的评价不能完全参照化学制剂的评价方法。本文阐述、分析了目前中药缓释制剂常用的体内外评价方法,包括体外释放度、指纹图谱、药物动力学、血清药理学等,结合中药复方物质基础研究的新技术和新方法,提出将PK-PD结合模型、代谢组学等方法应用于中药复方缓释制剂的评价,并分析了这些方法评价中药缓释制剂需要解决的问题,以期为中药复方缓释制剂的缓释性能评价提供新的思路。     

疾病诊断和证候分类：整合及未来发展

中医证候分类作为中医基础理论的核心,是中医理论指导下对不同个体生理病理整体功能状态进行分类的一种特有的诊断方法,在此基础上制定出符合证候诊断的高度针对性的治法和方剂,构成了指导中医临床实践的辨证论治体系。相比于现代疾病诊断模式基于病理金标准的局限性,证候分类以另一种分类思维模式对个体状态进行区分,既可将患有相关疾病的人群归属不同的证候类别,也将不同疾病的人群归于相同证候,更具有个体化特点。疾病诊断与证候分类进行整合,充分互补,可能改变现今生物医学的诊断模式,具有上佳的研究和应用前景。因此,证候分类原理的现代研究是中医药研究的重中之重,近年来一直受到国内外研究者们的持续关注。本文以类风湿关节炎及其典型证候的证候分类系统研究为例,对疾病证候分类整合研究和其未来发展进行阐述,以期为今后的研究提供思路。研究内容主要包括证候分类的科学基础研究、证候分类与临床有效性及安全性、异病同证研究以及证候分类指导下的组合药物研究。以上的研究工作中,采用系统生物学方法,结合临床研究理念,探索疾病证候分类科学基础,在相应基础上实施中药临床疗效评价研究和基于复方理念组合药物开发的研究,以期为未来疾病证候分类研究在思路和方法方面提供参考。     

中药质量控制面临的问题及其研究

从中医复方物质基础研究的角度，对现行的以复方中主要药味的成分含量来评价和规范中药质量标准提出质疑。指出在复方化学意义上，认识特定药效条件下复方物质间的关系是确定中药质量标准的先决条件；中药是中医理论指导下的产物，应建立具有中医特色、符合临床实际的中药质控标准体系；中药的化学质控不仅要借助先进分析技术手段，也要遵循中医“方（药）证相关“的逻辑和现代“病证结合“的思路。     

中西医结合脾胃证本质研究与营养支持疗法

中西医结合医学发展已经取得了显著成就,本文就中西医结合医学发展的几个热点问题进行讨论。证候本质的认识是辨证论治与病证结合的关键,也是中西医融会贯通的核心因素。以脾虚证研究为例,脾虚证是一种以胃肠系统的吸收、消化、运动和营养代谢等功能低下和紊乱为特征的机体疾病反应状态,今后应该以系统生物学的观点出发,以各种疾病的确切证型为切入点,探索出证的形成规律和物质基础。国际上认为营养支持疗法是20世纪重大医学进展之一,它显著地改善各种疾病患者的临床结局。现代医学的营养支持疗法与中医的脾胃理论和调理脾胃法则存在相似之处,把两者有机结合起来,是值得深入研究的课题。在中西医结合医学领域,已经制定了10余种消化疾病的诊疗共识,但还需要逐步提高指南中中西医两者之间的有机结合度,在临床实践中去应用和接受检验,尽量获得更高、更多的证据,不断完善已制定的指南,以期更好指导临床应用。     

冠心病血瘀证转录组学研究——病证结合生物标志物研究思路与方法

中医证候的生物学基础研究是影响中医学发展与创新的重大科学问题,证候相关生物标志物及中药干预调控网络的研究对于在证候标准规范的基础上进一步提高诊断效能和临床疗效具有重要意义。因此,在前期冠心病证候标准规范研究的基础上,本项目组以冠心病心绞痛血瘀证为切入点,从分子生物水平对证候进行了深入研究。第一,通过采集累计312例患者外周血基因信息,运用差异显示法、实时定量聚合酶链式反应(Real-time polymerase chain reaction,Real-time PCR),斑点杂交法,高通量芯片,测序等方法,确立了冠心病血瘀证长链非编码核糖核酸-微小核糖核酸-信使核糖核酸(long noncoding ribonucleic acid-micro ribonucleic acid-messenger ribonucleic acid,lncRNA-miRNA-mRNA)3个层面的潜在生物标志物。第二,在前期筛选出的差异基因的基础上,运用生物信息学分析结合细胞功能学验证的方法,构建了冠心病血瘀证基因miRNAmRNA以及lncRNA-miRNA-mRNA 2个水平的调控网络。第三,基于血瘀证差异基因及调控网络,通过累计202例活血化瘀中药干预冠心病心绞痛血瘀证患者的随机对照试验,治疗前后共计400余人次的基因检测,以及活血化瘀中药处理相关细胞模型的体外实验,从基因-蛋白-功能3个层面研究中药作用机制,从分子水平揭示了活血化瘀中药干预冠心病血瘀证的基因调控网络机制。本研究将相关的分子生物学技术及生物信息学方法引入证候的生物学基础研究,建立了一套证候相关生物标志物的研究方法,为证候实质的研究提供了新思路。     

中晚期非小细胞肺癌中西医疗效评价方法比较研究

目的比较中医及西医两种疗效评价方法在中晚期非小细胞肺癌应用中的差异和特点。方法3个分中心共纳入中晚期非小细胞肺癌患者200例,分为2组:中药组104例采用中药注射剂联合辨证论治汤剂治疗,化疗组96例采用国际通用的化疗方案治疗,疗程均为6周。以包含临床症状、瘤体、卡式评分、体重、免疫功能评价的"中医治疗中晚期肺癌患者临床受益(疗效)评定标准"和WHO实体瘤疗效评价标准同步进行疗效观察。结果按照WHO实体瘤疗效评价标准评价,化疗组疗效明显优于中药组(P0.01);按照"中医治疗中晚期肺癌患者临床受益(疗效)评定标准"评价,中药组优于化疗组,二组比较显示出有出现统计学意义的趋势(P=0.05);上述两种评价方法得出的结论存在差异。结论"中医治疗中晚期肺癌患者临床受益(疗效)评定标准"与WHO实体瘤疗效评价标准相比更能反映中医药治疗肿瘤的特色与优势,具有进一步研究的价值。     

Differences in acquired immune deficiency syndrome treatment and evaluation strategies between Chinese and Western Medicine

Complementary and alternative medicine, including Chinese medicine(CM), has been used to treat acquired immune deficiency syndrome(AIDS) for almost 30 years. We aimed to compare the main differences between AIDS treatment and evaluation strategies between CM and Western Medicine(WM), and analyze advantages and disadvantages.The characteristics of integrative medicine(IM),based on CM and WM, include a patient-centered mode of medicine based on evidence. IM focuses on complex intervention and management with systemic and individual treatment. The evaluation indexes of IM might consist of objective indicators and subjective indexes. IM might be a more valuable method for treating AIDS in the future instead of WM or CM alone.     

试论象思维在构建精神系统疾病中医辨治新方法——五神藏辨治中的作用

精神系统疾病以精神症状为主与躯体疾病不同,传统以躯体症状为主的脏腑辨证不适应于精神科的临床实践,必须建立新的辨证论治方法,新的辨证论治方法的建立必须以一定的方法论为基础。象思维是中医学的核心,中医理论的形成和辨证论治的临床过程均是象思维的集中体现,新的辨治方法的建立必须以此为指导,为此文章从象思维的角度探讨精神系统疾病中医辨治新方法的建立方法,为精神系统疾病中医辨治模型的建立提供思路。     

中药治疗肿瘤的安全性评价

中药作为我国治疗肿瘤的特色,其在肿瘤综合治疗中占据着重要的地位。客观认识、分析和评价中药的安全性问题,对于肿瘤安全用药的科学决策起着举足轻重的作用,并已经成为影响国际交流的关键性问题。中药的安全性评价分为临床前、临床试验（微剂量试验和传统临床试验）、临床上市后再评价等3个阶段,在评价中要区分不同阶段、不同中药类型（经典方剂、中药提取物等）的评价重点,口服类中药注重慢性毒性反应,注射剂应关注微剂量试验与质量控制,有毒中药要重视抗肿瘤的量-效、量-时以及中药毒性分级研究,并且要不断完善各阶段抗肿瘤中药的安全评价方法,如引入证候分类理论的评价理念、引入与中医治疗疾病理念相似的代谢组学和真实世界研究方法等方面的先进技术并且在借鉴国外安全性评价理念的同时要注重中医理论的自身特色。积极探索抗肿瘤中药安全性评价的方法和策略对于临床及实验研究均具有重要的意义,并可为中药国际交流提供保障性平台。     

基于机体对寒冷刺激的适应性改变原理探讨阳虚证畏寒肢冷实质

中医药理论十分注重机体与环境之间的相互作用。本研究在中医文献学考察基础上,结合现代医学知识,层层递进,探索性分析了阳虚证畏寒肢冷的实质,并比较了中、西医学对此问题的认识,为阳虚证实质研究提供思考。首先回顾了《黄帝内经》有关"阳虚"的概念,梳理了"阳虚—外寒—冬季"概念之间的密切联系,认为阳虚证患者的畏寒肢冷与冬季时健康机体在外之阳气不足的表现非常相似;接着,参考健康机体对寒冷刺激的适应性改变原理,以体表组织血流量(热量)的减少类比冬季时的机体"外寒"状态;进一步,分析归纳造成体表组织血流量(热量)减少的生理性及病理性因素,得出结论:阳虚证畏寒肢冷的可能实质是疾病造成的体表组织血流量(热量)减少,已知的病理性因素有心衰、循环功能障碍和甲状腺功能减退。最后,"以方测证",发现许多温里药及补阳药具有或强心、或扩张外周血管、或升高体表温度的药理作用,验证本结论。     

慢性肾功能衰竭中医不同证型患者尿液相关蛋白研究

目的 研究慢性肾功能衰竭(CRF)中医不同证型患者的尿液蛋白差异。方法 选择251例2009年1月—2010年1月上海中医药大学附属龙华医院肾病科住院的CRF患者,其中肝肾阴虚组34例,脾肾气虚组75例,脾肾气阴两虚组56例,脾肾阳虚组32例,阴阳两虚组54例,另选择健康人50名作为对照组。应用SELDI-TOF-MS技术,采用H4蛋白芯片技术进行尿液蛋白质组学研究,用蛋白芯片阅读器PBSⅡ对芯片进行扫描、分析。结果 CRF中医各证型组与对照组间发现49个差异蛋白峰,差异有统计学意义(P<0.01)。各证型组间ROC曲线下面积显示：肝肾阴虚组和脾肾气虚组、脾肾气阴两虚组、脾肾阳虚组、阴阳两虚组以及脾肾气阴两虚组和脾肾阳虚组组间差异度较明显,脾肾气虚组和脾肾气阴两虚组、脾肾阳虚组,脾肾气阴两虚组和阴阳两虚组及脾肾阳虚组和阴阳两虚组差异度一般,脾肾气虚组和阴阳两虚组差异度不明显。结论 尿液蛋白标志物能在一定程度上反映CRF各证型组间生物学特点的区别。