阿次海默病与Abeta的降解

自1907年始,阿尔次海默病（AD）就被定义为发生在记忆和认知功能脑区的病变：神经原纤维缠结（NFT）、老年斑（淀粉样斑块,SP）的形成以及神经元的进行性死亡。β-淀粉样蛋白（Aβ）是老年斑的主要成分,并且被认为在AD的发生和发展过程中起着很重要的作用。脑内Aβ的水平存在着一个动态平衡：一方面,由Aβ的前体蛋白（APP）经β泌肽酶和γ泌肽酶相继酶切后产生Aβ,进而形成寡聚体并且沉积形成老年斑;另一方面,Aβ可以被NEP等降解酶水解。而AD病人脑内的这一动态平衡被打乱了。在某些病理情况下（如缺氧或者缺血）或者随着年龄的增加,这些降解Aβ的酶的表达水平降低,这就会促进AD的发生。而相反的,以药理学等方法增加这些降解酶的活性,可以起到神经保护作用。这就为AD的治疗提供了一个新思维。     

脑啡肽酶(Neprilysin)与老年痴呆

阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease,AD)是一种多发生在老年的中枢神经系统退行性疾病。其发病机制尚未阐明。细胞外淀粉样β蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)沉积是AD主要病理学特征之一。体内Aβ的稳态水平取决于Aβ合成和分解活动之间的代谢平衡。几乎在所有家族性AD中,Aβ合成代谢增加被认为是引起Aβ沉积的主要原因,但在散发AD中较少证据支持Aβ生成增多的作用。因此,近年来Aβ降解减少在AD中的作用逐渐引起人们的重视。与Aβ降解有关的酶也得到了广泛的研究。Neprilysin(NEP),也称脑啡肽酶。本世纪以来,它在Aβ分解代谢中的作…     

Alzheimer病的抗β淀粉样蛋白治疗:期望还是现实

阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）的主要病理学特征是老年斑、神经原纤维缠结和基底前脑胆碱能神经元退变.老年斑的主要成分是β淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）,主要是Aβ42.虽然AD的确切病因不明,但广泛认可的Aβ假说认为,Aβ启动了AD的发病过程,并在其发生、发展中起关键作用,其他病理生理变化,如tau蛋白过度磷酸化、蛋白激酶激活、氧化应激、自由基形成、细胞内钙离子稳态破坏、诱导凋亡、慢性炎症、补体激活等都是Aβ毒性作用的结果.脑中Aβ水平增加与突触丧失或功能下降相关,也与认知能力下降相关.现有证据提示,无论是可溶性Aβ原纤丝/寡聚体还是不溶性Aβ纤丝甚至斑块都有神经毒性.因此,针对Aβ的治疗策略得到了广泛研究.这些策略可以概括为减少Aβ生成、防止Aβ聚集和形成纤丝、增加Aβ降解或清除.下面的内容将涵盖广义的抗Aβ的途径,但由于篇幅的限制,有些内容仅略述.     

β-淀粉样蛋白与阿尔茨海默病神经元退变的研究现状

阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease,AD）是以智能衰退为主要表现的神经系统退行性疾病,是引起痴呆的主要原因。其主要病理特征为细胞外间隙Aβ（β-amyloid protein）沉积所形成的老年斑（Senile Plaque,SP）、细胞内异常磷酸化的Tau蛋白聚集所形成的神经纤维缠结（Neurofibrillary tangles,NFT）、血管淀粉样变性以及皮质、海马神经元丢失等。随着社会老龄化,AD的发病率越来越高,但AD的病因目前尚不清楚,研究认为AD是由遗传、代谢和环境因素所构成错综复杂的广泛病因谱所致,而Aβ神经毒性是各种因素引起AD的共同通路,是AD形成和发展的关键因素。     

β-淀粉样蛋白代谢异常与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）临床常见进行性认知功能下降,行为异常,最终出现痴呆。神经病理 可见 tau 蛋白神经纤维缠结、β-淀粉样蛋白（Aβ）蓄积形成老年斑,以及小胶质细胞增生和神经元、白 质、突触的大量缺失。由于淀粉样蛋白病理可能早于 tau 蛋白病理,早于 AD 脑萎缩及临床症状的出现, 现阐述 Aβ 代谢异常与 AD 的相关性。     

蛋白质氧化与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是与老年相关的进展性神经变性疾病,主要分子病理学特征为脑内淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑和过度磷酸化tau蛋白所形成的神经纤维缠结.氧化应激是包括AD在内的神经变性病的一个重要发病机制.本文介绍了氧化应激后蛋白质发生改变的类型、AD进展期间脑内蛋白质的氧化、Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化的原因以及今后对AD进行预防与治疗的一些策略.     

内源性神经发生治疗Alzheimer病

阿尔茨海默病（Alzheimm＇s disease，AD）是一种中枢神经系统（CNS）进行性变性疾病，为痴呆的常见原因；其特征性病理改变为老年斑和神经原纤维缠结。两者分别由P淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）和过度磷酸化的Tau蛋白组成。AD病因目前仍不十分清楚，可能与遗传和环境有关。AD较明确的病理变化是前脑胆碱能投射系统（特别是Mey-nert基底核）的胆碱能神经元变性丢失、数量减少，     

胰岛素信号传导系统与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）是一种原因未明的神经系统退行性病变.早期对AD的研究主要集中在两种特征性病理改变：老年斑（senile plaques,SP）与神经纤维缠结（neuro-fibrillary tangles,NFT）.SP的主要成分是β-淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）;神经纤维缠结的聚集主要是由tau蛋白过度磷酸化形成的.近来有研究发现,上述特征性病理改变与脑部胰岛素、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor,IGF）所介导的信号系统紊乱相关,上述信号传导系统可能参与AD的发病机制,两者间的相关性已经逐渐被关注.我们将相关研究进展综述如下.     

α7烟碱型乙酰胆碱受体在阿尔茨海默病患者脑中的沉积及与Aβ1-42的关系

目的通过研究阿尔茨海默病(AD)患者脑中α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)与β淀粉样蛋白(Aβ1-42)的关系，初步探讨α7nAChR在AD发病机制中的作用。方法采用免疫组织化学单染和共染方法，观察α7nAChR在3例临床和病理证实的AD患者脑中的沉积及与Aβ1-42的关系，以3名正常脑组织蜡块为对照。结果抗α7nAChR和抗Aβ1-42单染发现：AD脑中有α7nAChR的异常沉积，其沉积部位与Aβ1-42形成的老年斑的沉积部位一致，主要发生在海马和颞叶皮层，绝大部分在细胞外，偶尔在细胞内，其沉积方式从形态来看主要存在于老年斑中。正常脑中无α7nAChR沉积。抗α7nAChR和抗Aβ1-42共染进一步显示，α7nAChR和Aβ1-42共同沉积于AD脑的老年斑中，两者在海马、颞叶、额叶中的平均共染率分别为57．8％、51．0％和21．8％，α7nAChR在海马和颞叶中的沉积比额叶更多。结论α7nAChR与Aβ1-42可能在AD患者脑中结合，使α7受体遭受破坏或阻滞，或造成α7nAChR介导的胆碱能神经元的死亡，从而影响认知和记忆。     

tau蛋白和自噬在PS—1基因突变发病机制中的作用

阿尔茨海默病（AD）的主要神经病理学特征表现为细胞外神经炎性斑[NPs,又称老年斑（SPs）]、细胞内神经原纤维缠结（NFTs）以及神经元和神经突触的缺失。老年斑主要由含有40～42个氨基酸残基的β-淀粉样蛋白（A13）多肽构成,是β-淀粉样蛋白前体（APP）的蛋白水解产物,而神经原纤维缠结则由神经元内高度磷酸化的细胞骨架相关蛋白tau蛋白聚集形成。     

基于清除β淀粉样蛋白在治疗阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是最常见的神经退行性疾病,AD的病理蛋白主要包括β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau,了解Aβ的生成和清除途径对于延缓甚至阻止AD是至关重要的。由于目前尚无有效干预手段,处于研究中的治疗方法非常多,针对Aβ的研究最为热门,本文将阐述Aβ生成及代谢,介绍目前关于Aβ的治疗方法的研究,分析通过促进外周代谢途径来减少脑中Aβ的浓度的治疗方法,为AD的治疗提供新思路。     

S eladin －1表达下调与阿尔茨海默病分子机制的研究进展

阿尔茨海默病（A D ）是一种与衰老相关的神经退行性疾病,从德国神经病理学家 Alzheimer 于1906年对该病的首次报道以来,对A D的认识和研究已经进行了100余年,目前认为在A D患者的病变早期,脑内已出现明显病理学改变,包括神经元突触病理学损伤（突触减少和树突棘萎缩）［1－2］,β－淀粉样蛋白（Aβ）释放、沉积增多,老年斑形成,以及 T au蛋白过度磷酸化与神经纤维缠结（NFT ）［3－4］。但迄今为止,AD发病的细胞与分子机制仍不明了。     

树突状细胞来源的小胶质细胞在Alzheimer病中的作用

Alzheimer病(AD)是以进行性认知功能下降为临床特点的中枢神经系统退行性疾病,其主要病理特征为老年斑和神经纤维原缠结.针对老年斑的主要成分β淀粉样蛋白(Aβ)     

全反式维甲酸对阿尔茨海默病大鼠学习记忆能力及海马Aβ蛋白沉积的影响

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的主要临床表现为学习记忆障碍,组织病理上可见老年斑、神经元纤维缠结(NFT)和基底前脑胆碱能神经元丢失[1],其中老年斑的主要成分为β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)。AD的病因     

基于Aβ与tau蛋白过度磷酸化损伤机制的阿尔茨海默病治疗靶点

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的发病机制主要包括Aβ蛋白表达增高在脑内聚集形成老年斑和tau蛋白过度磷酸化在胞内形成神经原纤维缠结.尽管Aβ与tau蛋白的损伤机制一直是AD研究的重点,但目前仍未找到能有效治疗AD的药物.本文主要概述了Aβ蛋白聚集与tau蛋白过度磷酸化对大脑损伤作用的分子机...     

基于Aβ与tau蛋白过度磷酸化损伤机制的阿尔茨海默病治疗靶点(英文)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的发病机制主要包括Aβ蛋白表达增高在脑内聚集形成老年斑和tau蛋白过度磷酸化在胞内形成神经原纤维缠结。尽管Aβ与tau蛋白的损伤机制一直是AD研究的重点,但目前仍未找到能有效治疗AD 的药物。本文主要概述了Aβ蛋白聚集与tau蛋白过度磷酸化对大脑损伤作用的分子机制,并从中寻找治疗AD的潜在靶点,有助于阐明AD发病机理以及寻找有效的AD治疗药物。     

Alzheimer病的Aβ假说及血管性假说研究进展

<正>阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人常见的 痴呆类型,其发病机制有很多假说,但几乎没有一种假说经得 住时间的考验。在过去数十年的研究中,较为公认的是Aβ假 说,本假说产生于上世纪80年代,当时的研究显示AD患者脑 组织中的老年斑主要由Aβ组成,脑中Aβ的过度沉积在神经 细胞变性过程中起中心作用。在过去10余年,Aβ假说具有 很大的影响,以致很多研究人员把Aβ假说视为AD研究的金 标准。近期血管因素在AD的发病中的作用越来越受到重视, 很多学者认为血管因素可能是AD发病的最早最基本的病理 过程,从而对传统的Aβ假说提出挑战。本文将综述散发性 AD的此两种有争议的假说。     

钙／钙调素依赖的蛋白激酶Ⅱ-α在Alzheimer病老年斑的表达

目的　 探讨钙 /钙调素依赖的蛋白激酶Ⅱ (CaMKⅡ ) α在Alzheimer病 (AD)老年斑形成中的作用。方法　 选择 10例女性AD患者及 10例年龄、性别等匹配的正常老年人的海马切片 ,进行CaMKⅡ α免疫组织化学和CaMKⅡ α与β 淀粉样蛋白 (Aβ)或胶质纤维酸性蛋白 (GFAP)双标免疫荧光组织化学研究。 结果　CaMKⅡ α正常分布于神经元胞质、轴突 ,但在AD患者的海马 ,CaMKⅡ α沉积于神经元外并形成大小不等的斑块样结构。其中 ,大部分CaMKⅡ α斑块样沉积存在于主要由Aβ组成的老年斑中 ,只有那些很小的CaMKⅡ α沉积斑不含Aβ。在弥散型斑块中 ,CaMKⅡ α沉积撒落在未融合的Aβ沉积中。在经典型斑块中 ,交互出现的CaMKⅡ α和Aβ沉积围绕着均质融合的Aβ核心。老年斑周围反应增生性星形胶质细胞不过度表达CaMKⅡ α ,且与CaMKⅡ α沉积间无明确关联。结论　CaMKⅡ α沉积可能参与了AD患者老年斑形成 ,星形胶质细胞可能不参与CaMKⅡ α沉积。     

tau 蛋白在阿尔茨海默病中的病理生理机制及 tau 示踪剂研究现状

随着社会人口老龄化,老年性痴呆的患病率逐年增加,已成为继心血管疾病和肿瘤后第三大危及人类生命健康的疾病。通过近二、三十年来对阿尔茨海默病（A D ）的深入研究,已明确了细胞外淀粉样老年斑（Senile Plaques ,SP ）和细胞内神经原纤维缠结（Neurofibrillary Tangles ,NFTs）是AD患者脑中最经典的组织病理变化,也是AD区别于其他痴呆最显著的特征。尸解研究显示,大脑皮质过度磷酸化tau的密度与生前认知障碍及神经元丢失的病理改变明确相关［1］,tau异常是神经退行性变的主要介质,由于匹兹堡化合物B （Pittsburgh Compound B , PiB）对淀粉样蛋白β（Amyloid β,Aβ）的成像成功地用于临床,促进了世界范围内对tau示踪剂及tau成像的纵向研究。目前利用已发现的选择性正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography ,PET ）配体,包括18 F － T HK523,18 F － T HK5105,18 F －T HK5117,18 F － T HK5351,18 F － T807和18 F －T808,进一步确定了 tau蛋白在不同阶段 AD患者脑中的沉积及病理机制,揭示了选择性 tau PET 示踪剂在活体内评估 tau沉积的作用及其与 Aβ的关系［2－4］,tau和 Aβ成像的结合将提高 AD 诊断的特异性,有助于进一步阐明部分认知功能正常个体中无Aβ沉积,但发生AD样神经变性改变的病理学机制［5］,目前认为 tau PET 示踪剂可以作为预测认知功能减退和疾病进展的替代性标记物［6］,对AD和非AD tau病的早期诊断和鉴别诊断具有重要的临床意义。     

干预Aβ代谢及其毒性治疗AD的研究现状及展望

阿尔茨海默病（AD）是老年痴呆最常见的原因,发病机制尚不清楚。近代研究提示,β淀粉样蛋白（Aβ）异常聚集及其神经毒性是AD的主要发病机制之一,因此如何减少Aβ在脑内聚集以及降低其毒心已成为治疗AD的主要措施之一,本文针对干预Aβ代谢及其神经毒性治疗AD的研究作一综述。