雷帕霉素联合环孢霉素A滴眼液对大鼠高危角膜移植排斥反应的作用

目的:观察雷帕霉素滴眼液眼局部应用对大鼠高危角膜移植免疫排斥反应的影响,并观察其与环孢霉素A联合应用的效果。方法:实验于2004-12/2005-03在辽宁医学院动物实验室完成,选用健康雄性SD受体大鼠50只及雌性Wistar供体大鼠23只。以SD角膜新生血管化大鼠为受体,建立大鼠高危穿透性角膜移植动物模型。①造模及移植术后40只受体大鼠进入结果分析,按随机数字表法分为4组,每组10只。对照组滴用滴眼液基质,雷帕霉素组滴用2g/L雷帕霉素滴眼液,环孢霉素A组滴用10g/L环孢霉素A滴眼液,各组均100μL/次;雷帕霉素 环孢霉素A组应用2g/L雷帕霉素滴眼液联合10g/L环孢霉素A滴眼液滴眼,各50μL/次。手术后第2天起术眼开始用药,4次/d,连续用药至排斥反应发生。②对角膜植片在裂隙灯下进行临床观测,混浊、水肿和新生血管3项指标评分之和为当日排斥反应指数,当排斥反应指数≥5时,或者植片混浊一项达到3时视为排斥反应发生,记录角膜植片存活时间。③角膜移植术后第14天各组随机抽取4只受体大鼠行角膜组织学检查。结果:40只受体大鼠进入结果分析。①各组受体大鼠角膜植片的存活时间比较:对照组、雷帕霉素组、环孢霉素A组及雷帕霉素 环孢霉素A组角膜植片的存活时间分别为(7.67±1.03,16.67±1.63,15.50±2.43,21.33±2.94)d,各用药组角膜植片的存活时间与对照组比较均显著延长(P<0.01);联合用药组优于单独用药组(P<0.01);雷帕霉素组与环孢霉素A组比较差异无显著性意义(P>0.05)。②各组受体大鼠角膜移植术后14d角膜的组织形态学变化:各用药组角膜植片炎细胞浸润、新生血管形成及水肿程度均明显轻于对照组,雷帕霉素与环孢霉素A联合用药组植片中央部未见炎性细胞浸润及新生血管。结论:2g/L的雷帕霉素滴眼液能显著延长高危角膜移植角膜植片的存活时间,联合应用10g/L的环孢霉素A滴眼液具有协同作用,治疗效果优于雷帕霉素或环孢霉素A单独用药。     

急性排斥期大鼠角膜移植物肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及死亡受体4表达变化与环孢素A的干预

目的:研究提示,肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及其死亡受体4可能参与角膜移植免疫排斥反应.观察免疫抑制剂环孢素A对急性排斥期角膜移植物肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及其受体死亡受体4表达的影响.方法:实验于2007-07/10在南方医科大学珠江医院中心实验室完成,对动物处置方法符合动物伦理学要求.选用Wistar大鼠18只为供体,SD大鼠36只为受体,钻取供体双眼角膜植片,于受体右眼行穿透性角膜移植术;另取5只Wistar大鼠做正常对照.按随机数字表法将受体大鼠分为2组(n=18),即生理盐水组及环孢素A组,术后药物滴眼,2次/d,1滴/次,连用2周.应用免疫组织化学法检测急性排斥期角膜植片肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及死亡受体4表达情况.结果:36只受体大鼠全部进入结果分析.①肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及死亡受体4在正常角膜均有表达.主要分布于上皮层,在基质层及内皮层有少量表达.②环孢素A组和生理盐水组大鼠角膜植片各层肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及死亡受体4表达均增高,生理盐水组增高尤为明显.结论:肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及死亡受体4的表达参与角膜移植免疫排斥反应的发生,环孢素A可通过下调其表达抑制角膜移植免疫排斥反应.     

大鼠穿透性角膜移植模型建立过程中的技术特征

背景大鼠角膜的主要组织相容性抗原的表达与人类角膜相似.早期实验证实大鼠作为穿透性角膜移植具有较好的重复性和可靠性,且移植手术难度比小鼠低.目的建立大鼠穿透性角膜移植模型,分析模型制作中并发症出现的原因及相应对策,探讨提高大鼠角膜移植模型成功率的方法.设计随机对照实验.单位华中科技大学同济医学院协和医院眼科.材料实验于2004-03/05在华中科技大学同济医学院协和医院眼科完成.选取远交系两月龄Wistar雌性大鼠76只,随机分为实验组和对照组,38只/组,无眼部疾病,清洁级,体质量180～200 g,右眼作为受体;SD雌性大鼠38只,双眼作为供体.全部动物均由华中科技大学同济医学院实验动物中心提供.方法采用中心穿透性原位角膜移植术,均选择Wistar大鼠右眼建立模型.术前10min用美多丽滴眼两次,将右眼瞳孔充分扩大,达到4.0mm.按体质量3.0 mL/kg水合氯醛腹腔注射全麻,体积分数0.1地卡因滴眼液术前5 min点眼两次.大鼠头部常规消毒,保持鼠眼处于水平位置,保持大鼠呼吸道通畅.用有齿眼科镊夹持大鼠术眼后部,固定术眼使其处于半脱位状态.以3.5 mm直径环钻钻取SD大鼠双眼角膜作为植片,内皮面向上放入培养皿中,用质量浓度20g/L甲基纤维素覆盖备用.以3.0 mm直径环钻钻取Wistar大鼠右眼角膜作为植孔,立即将植片用10-0尼龙线间断缝合于Wistar大鼠右眼植孔,实验组角膜移植缝合8针,对照组角膜移植缝合6针.术后滴氧氟沙星眼药水,胶带粘贴术眼.观察角膜排斥反应,以混浊、水肿及新生血管3项指标进行评分,3项评分之和为当日排斥反应指数.当日排斥反应指数≥5或角膜浑浊达到3级时,视为排斥反应发生.运用x2和Fisher确切概率法进行统计学检验.主要观察指标①两组大鼠角膜移植后并发症发生比较.②角膜植片存活时间及角膜排斥反应.结果作为受体的76只Wistar大鼠中途脱落5只,其中实验组术后意外死亡1只,对照组术后意外死亡2只,互相撕咬伤及术眼角膜2只,淘汰后均及时补充,进入结果分析数量保持76只.①角膜移植后并发症发生比较实验组虹膜前粘连且瞳孔不圆、伤口闭合欠佳且前房不形成数量明显低于对照组(4,14只,P=0.007;2,9只,P=0.047).②角膜植片存活时间及角膜排斥反应实验组和对照组角膜植片存活时间基本接近[(8.9±2.3),(8.6±2.3)d,P＞0.05];角膜移植术后16 d,两组全部发生排斥反应,排斥反应发生率100%.结论在保留缝线、不加干预的情况下,大鼠角膜移植与人类角膜移植急性排斥反应相似.实验结果说明,大鼠3.5 mm植片对3.0mm植孔的角膜移植缝合8针,可以减低大鼠角膜移植的并发症,使其成为理想的角膜移植动物模型.熟练的显微操作技术,良好的手术器械,以及充分散大的瞳孔可以最大程度地减少大鼠术后并发症的发生.     

高危角膜移植后免疫排斥反应与颈淋巴结切除

背景:颈淋巴结是角膜的引流区淋巴结.角膜移植后,抗原提呈细胞随着房水经由脉络膜巩膜外途径引流至颈淋巴结而诱发角膜免疫排斥反应.目的:观察在碱烧伤的角膜植床上行角膜移植后的免疫排斥反应现象,认识颈淋巴结切除抑制角膜移植后免疫排斥的效应.设计:随机对照动物实验.单位:中山大学中山眼科中心.材料:实验于2005-05/2007-02在中山大学中山眼科中心完成(眼科学国家重点试验室.实验室编号2006DA105054).选用SD大鼠104只, Wistar大鼠40只,均为雄性,鼠龄1～2个月,均由中山大学实验动物中心提供.实验所用的白细胞介素2 和干扰素γ ELISA试剂盒由美国Biource International公司提供.实验过程对动物的处置符合在眼科研究使用动物的ARVO声明.方法:以SD鼠为受体,Wistar鼠为供体,所有受体大鼠均行同种异体角膜移植.受体鼠被随机分为4组:正常对照组:行正常角膜移植;B组为颈淋巴结切除组:正常大鼠切除双侧颈淋巴结;碱烧伤后角膜移植组:角膜碱烧伤后21 d时行角膜移植;碱烧伤后角膜移植合并颈淋巴结切除组:角膜碱烧伤后立即行双侧颈淋巴结切除,21 d后再行角膜移植;每组20只.应用ELISA法检测角膜移植后各组植片中干扰素γ、白细胞介素-2蛋白的表达,记录角膜排斥反应发生的时间并比较各组植片平均存活时间.其余24只受体鼠用于在裂隙灯下及组织切片后显微镜下观察碱烧伤后角膜炎症及新生血管的动态变化.结果: ①病理组织学:正常角膜无炎症及新生血管.碱烧伤后3天时,角膜基质中存在着大量的炎症细胞浸润.3周末时无明显的炎症征象,但角膜新生血管达到高峰.碱烧伤后8周时,角膜新生血管已完全消退.②植片平均存活时间: 正常对照组、颈淋巴结切除组、碱烧伤后角膜移植组、碱烧伤后角膜移植合并颈淋巴结切除组分别为(10.40±1.14),(46.30±9.46),(7.00±1.58)和(15.00±3.39)d;颈淋巴结切除组较正常对照组明显延长(P < 0.05),而碱烧伤后角膜移植合并颈淋巴结切除组较碱烧伤后角膜移植组明显延长,差异具有显著性意义 (P < 0.05).③移植后角膜中干扰素γ及白细胞介素2蛋白的表达:角膜移植后颈淋巴结切除组植片中无干扰素γ及白细胞介素2蛋白的表达.在角膜移植后3,7,10,14 d,碱烧伤后角膜移植合并颈淋巴结切除组干扰素γ和白细胞介素-2的表达均明显下降,与碱烧伤后角膜移植组比较,差异有显著性意义(P < 0.05).结论:颈淋巴结切除能有效抑制正常及碱烧伤后角膜移植术后的免疫排斥反应.     

重组内皮抑制素抑制大鼠角膜移植术后的新生血管

目的:内皮抑制素是一种内源性血管内皮细胞的强效抑制剂,实验拟验证局部应用重组内皮抑制素滴眼液对大鼠角膜移植术后新生血管的抑制作用.方法:实验于2005-09/2006-03在重庆医科大学附属第一医院实验动物中心完成.①选用清洁级成年雌性SD大鼠(受体)60只,Wistar大鼠(供体)30只,建立大鼠同种异体穿透性角膜移植模型,供体提供双眼角膜,受体均选择右眼手术.移植术后按随机数字表法分成内皮抑制素组和对照组,分别用50mg/L的内皮抑制素眼液及赋形剂滴眼.②于术后1周、2周、3周、1个月及2个月5个时间点,麻醉后每组随机处死6只大鼠.观察角膜新生血管生长状况;比较各组角膜植片透明度、水肿、新生血管程度及移植排斥反应指数;检测角膜植片上内皮抑制素及血管内皮生长因子的表达情况.结果:60只受体大鼠全部进入结果分析.①内皮抑制素组大鼠角膜新生血管面积显著低于对照组(P＜0.05～0.01).②内皮抑制素组大鼠的排斥反应指数在术后1周、2周、3周、1个月及2个月均低于对照组(P＜0.05～0.01).③与对照组相比,内皮抑制素组角膜植片组织中内皮抑制素的表达明显增强(P＜0.05～0.01),血管内皮生长因子的表达明显降低(P＜0.05～0.01).结论:内皮抑制素滴眼液可以有效抑制大鼠角膜移植术后角膜新生血管的形成,下调角膜植片中血管内皮生长因子的表达,从而降低角膜移植术后免疫排斥反应的发生,为临床防治角膜移植术后新生血管提供了新的思路.     

强力霉素抑制角膜移植后的新生血管

背景:角膜移植后40%～60%的患者发生了角膜新生血管,移植后的角膜新生血管加速了角膜免疫排斥反应的发生.抑制角膜移植后的角膜新生血管有利于延长植片的存活时间,提高角膜移植手术的成功率.目的:探讨强力霉素对角膜移植后角膜新生血管的抑制作用.设计、时间及单位:随机对照,动物实验观察,于2007 03/08在中山大学中山眼科中心(眼科学国家重点实验室,2006DA1050541)完成.材料:健康清洁级SD大鼠48只作为角膜移植受体,Wistar大鼠24只作为供体,受体眼为右眼,供体眼为双眼.CD31-PE荧光抗体由美国Sigma公司提供,VEGF ELISA试剂盒由美国RapidBio公司提供.方法:建立大鼠同种异体角膜移植模型,48只受体鼠随机分为2组:盐水对照组和强力霉素用约组,24只/组.术前20min以1%阿托品滴眼液散瞳,植片直径为2.75 mm,植床直径为2.5 mm.术后盐水对照组右眼结膜囊内滴用生理眼水,3次/d;强力霉素用药组右眼结膜囊内滴用1%强力霉素眼药水,3次/d:直至术后30d.主要观察指标:全角膜免疫荧光法检测角膜移植后角膜新生血管的发展,ELISA动态检测角膜组织中VEGF蛋白的表达.结果:①强力霉素用药组植片存活(20.67±3.01)d,比盐水对照组(9.67±9.73)d明显延长(P＜0.01).②角膜移植后3,7,14d盐水对照组新生血管面积相对百分比分别为(4.00±1.00)%,(14.33±4.04)%,(31.33±3.51)%;强力霉素用药组新生血管面积相对百分比分别为(1.67±1.15)%,(4.67±1.53)%,(18.33±1.53)%.其中7,14d时两组比较差异显著(P＜0.05).③角膜移植后强力霉素用药组血管内皮生长因子蛋白水平均低于盐水对照组(P＜0.01),.角膜移植后3,7,14d,盐水对照组血管内皮生长因子蛋白水平为(541.00±75.44),(960.00±90.14),(976.00±130.41)ng/g:强力霉索用药组为(115.33±9.29),(239.00±41.62),(361.00±65.20)ng/g,各时间段比较差异显著(P＜0.05).结论:强力霉素能抑制角膜移植后角膜新生血管的生长,延长植片的生存时间.     

角膜移植模型大鼠急性排斥期应用转化生长因子β1对肿瘤坏死因子α的影响

背景：同种异体角膜移植是目前治疗角膜盲最有效的方法。然而角膜移植排斥反应的发生率居高不下,研制高效低毒的免疫抑制药物是亟待解决的问题。
　　目的：建立角膜移植大鼠模型,在植片急性排斥期,检测空白对照组和使用转化生长因子β1滴眼液植片组的肿瘤坏死因子α的表达。
　　方法：建立同种异体穿透性角膜移植模型大鼠,随机分为空白对照组;1%环孢素A滴眼组(环孢素A组);转化生长因子β1滴眼组(转化生长因子β1组),从术后第1天开始用药,1滴/次,3次/d;术后所有受大鼠术眼点0.3%氧氟沙星滴眼液、0.5%托品酰胺滴眼液,3次/d,第12天停药。取角膜植片行苏木精-伊红染色以及免疫组织化学染色(SABC法)检测角膜植片中肿瘤坏死因子α在各组角膜组织的表达及分布情况。
　　结果与结论：苏木精-伊红染色显示：空白对照组植片显著增厚,大量单核细胞和淋巴细胞浸润,转化生长因子β1滴眼液组角膜植片厚度正常,无明显炎性细胞浸润。免疫组织化学显性：转化生长因子β1滴眼液组的植片肿瘤坏死因子α阳性细胞数量均较空白对照组减少(P <0.05)。提示转化生长因子β1滴眼液可减少角膜移植模型大鼠急性排斥期植片中肿瘤坏死因子α蛋白的表达,而且可以减少炎症细胞对角膜植片的浸润,这可能就是转化生长因子β1抗排斥的主要机制之一。     

角膜移植免疫排斥反应的诱发因素及免疫抑制药物治疗

目的:探讨角膜免疫排斥反应的诱发因素,比较不同免疫抑制药物的治疗作用.方法:以角膜移植,免疫排斥,实验,细胞因子,药物为检索词,检索中国期刊全文数据库(1999-01/2009-06),文献检索语种限制为中文.以角膜植片存活时间评价指标.纳入角膜移植免疫排斥反应的动物实验和临床研究,排除角膜移植以外治疗角膜病的其他方法.结果:计算机初检得到570篇文献,根据纳入排除标准,对角膜免疫排斥反应的动物实验和药物治疗研究进行分析.当前用于防治角膜移植免疫排斥反应的治疗药物主要有糖皮质激素及环孢素等,然而长期应用这些药物会产生严重的并发症.白细胞介素1受体拮抗剂可以通过多种机制抑制角膜排斥反应,它可代替环孢素A发挥更大的作用,并避免环孢素A带来的不良反应,而使角膜植片的存活时间延长.雷帕霉素是一种疗效好、低毒、无肾毒性及神经毒性的新型免疫抑制剂,在不同种类的器官移植动物模型上显示出显著的抗排斥反应活性,现已将其作为器官移植抗排斥作用新药正在进行Ⅲ期临床试验.他克莫司药物缓释系统能够长时间维持房水内的他克莫司药物浓度,抑制角膜植片内白细胞介素2受体α、单核细胞趋化蛋白1、Fas及FasL mRNA的表达,可长期有效地抑制高危角膜移植后免疫排斥反应的发生.结论:了解角膜移植排斥反应的诱发因素、促进因素及发生发展机制能够在移植前和移植后有效地预防并减轻排斥反应的发生,提高角膜移植反应的成功率.     

大鼠穿透性角膜移植模型建立过程中的技术特征

背景：大鼠角膜的主要组织相容性抗原的表达与人类角膜相似。早期实验证实大鼠作为穿透性角膜移植具有较好的重复性和可靠性，且移植手术难度比小鼠低。目的：建立大鼠穿透性角膜移植模型，分析模型制作中并发症出现的原因及相应对策，探讨提高大鼠角膜移植模型成功率的方法。设计：随机对照实验。单位：华中科技大学同济医学院协和医院眼科。材料：实验于2004—03／05在华中科技大学同济医学院协和医院眼科完成。选取远交系两月龄Wistar雌性大鼠76只，随机分为实验组和对照组．38只／组，无眼部疾病，清洁级，体质量180-200g，右眼作为受体；SD雌性大鼠38只，双眼作为供体。全部动物均由华中科技大学同济医学院实验动物中心提供。方法：采用中心穿透性原位角膜移植术，均选择Wistar大鼠右眼建立模型。术前10min用美多丽滴眼两次，将右眼瞳孔充分扩大，达到4．0mm。按体质量3．0mL／kg水合氯醛腹腔注射全麻，体积分数0．1地卡因滴眼液术前5min点眼两次。大鼠头部常规消毒，保持鼠眼处于水平位置，保持大鼠呼吸道通畅。用有齿眼科镊夹持大鼠术眼后部，固定术眼使其处于半脱位状态。以3．5mm直径环钻钻取SD大鼠双眼角膜作为植片，内皮面向上放入培养皿中，用质量浓度20g／L甲基纤维素覆盖备用。以3．0mm直径环钻钻取Wistar大鼠右眼角膜作为植孔，立即将植片用10—0尼龙线间断缝合于Wistar大鼠右眼植孔，实验组角膜移植缝合8针，对照组角膜移植缝合6针。术后滴氧氟沙星眼药水，胶带粘贴术眼。观察角膜排斥反应，以混浊、水肿及新生血管3项指标进行评分，3项评分之和为当日排斥反应指数。当日排斥反应指数≥5或角膜浑浊达到3级时，视为排斥反应发生。运用X^2和Fisher确切概率法进行统计学检验。主要观察指标：①两组大鼠角膜移植后并发症发生比较。②角膜植片存活时间及角膜排斥反应。结果：作为受体的76只Wistar大鼠中途脱落5只，其中实验组术后意外死亡1只，对照组术后意外死亡2只，互相撕咬伤及术眼角膜2只，淘汰后均及时补充，进入结果分析数量保持76只。①角膜移植后并发症发生比较：实验组虹膜前粘连且瞳孔不圆、伤口闭合欠佳且前房不形成数量明显低于对照组（4，14只，P=-0．007；2，9只，P=0．047）。②角膜植片存活时间及角膜排斥反应：实验组和对照组角膜植片存活时间基本接近[（8．9&;#177;2．3），（8．6&;#177;2．3）d，P〉0．05]；角膜移植术后16d，两组全部发生排斥反应，排斥反应发生率100％。结论：在保留缝线、不加干预的情况下，大鼠角膜移植与人类角膜移植急性排斥反应相似。实验结果说明，大鼠3．5mm植片对3．0mm植孔的角膜移植缝合8针，可以减低大鼠角膜移植的并发症，使其成为理想的角膜移植动物模型。熟练的显微操作技术，良好的手术器械，以及充分散大的瞳孔可以最大程度地减少大鼠术后并发症的发生。     

新型免疫抑制剂J2对角膜移植小鼠淋巴细胞中白细胞介素10及干扰素γ分泌的影响**☆

背景:小分子化合物J2是以CD4为靶点的新型免疫抑制剂,课题组以往的实验已经验证了J2对正常小鼠及角膜移植后小鼠脾细胞的影响.目的:探讨小分子化合物J2对异基因角膜小鼠的淋巴细胞中白细胞介素10及干扰素γ分泌的影响.方法:BalB/c(H2d)小鼠随机数字表法分为4个组,安慰剂组、环孢素A 组和J2组接受C57BL/6-BALB/c同种异体角膜移植后给予相应药物干预,空白对照组不接受角膜移植,观察各组角膜移植片存活时间.取各组大鼠脾细胞给予刀豆蛋白Ⅵ型刺激细胞增生,采用ELISA法测定细胞上清中白细胞介素10及干扰素γ水平,比较各组细胞增生指数及细胞因子含量.结果与结论:J2可能通过抑制CD4+T淋巴细胞而抑制角膜排斥反应的发生,延长角膜植片存活时间;J2能够明显抑制ConA刺激角膜移植后小鼠脾细胞的增生及Th1细胞因子的产生.这些效应与环孢素A的效果相似.     

A Km mutant of arylsulfatase A

Semi-micro techniques are presented for the genotyping of galactokinase and galactose-1-phosphate uridyltransferase. Radioactive assays are used to quantitate the levels of enzyme activity, while agarose gel electrophoresis is used to type the variants of galactose-1-phosphate uridyltransferase. All three methods can be performed on 1 ml whole blood, making the procedures ideal for use in confirmation of galactosemia or galactokinase deficiency in newborn screening programs.     

Hepatitis A: A preventable threat

Hepatitis A is a major public health problem, particularly in the pediatric population. Although hepatitis A infection does not cause chronic liver disease, it is associated with significant morbidity. The virus is transmitted primarily by person-to-person contact via the fecal-oral route. The infection can be inapparent, subclinical, anicteric, or icteric. In general, the severity of the disease is inversely correlated with the age of the child. Occasionally, fulminant hepatitis, which is associated with a high mortality rate, may result. The diagnosis of acute hepatitis A is most commonly made through the detection of immunoglobulin M (IgM) anti-hepatitis A antibody. Treatment is generally supportive. General preventive measures include improved standards of hygiene and sanitation. Universal childhood vaccination is the most effective method for eradicating hepatitis A and preventing its transmission.     

RHD845A/1227A基因型个体家系调查分析

本研究对1例RHD845A/1227A基因型个体进行家系调查分析,并分析他们的遗传特性。通过盐水法和间接抗人球蛋白试验（IAT）检测RH（D）抗原,PCR—SSP法检测RHD1227A和RHD845A等位基因以及RHD合子型,基因测序方式分析RIHD基因编码区序列。研究结果表明：血清学检测发现1例RH（D）抗原盐水法检测阴性、IAT法检测阳性样本,经RHD基因编码序列分析发现,RHD第845位与第1227位均出现G／A碱基杂合现象,推测该个体基因型可能为RHD845A／1227A。家系调查显示,先证者父亲为RHD阴性,母亲为RHD阳性。PCR-SSP检测结果显示,父亲携带RHDl227A等位基因,基因型为RHD845A／RHD-;母亲携带RHD845A等位基因,基因型为RHD845A／RHD＋,证明先证者分别从父亲和母亲遗传RHD1227A和RHD845A等位基因,基因型为RHD845A／1227A。结论：经过家系调查分析发现了1例罕见的RHD845A／1227A基因型个体。根据家系调查证明,RHD845A和RHD1227A等位基因分别由遗传获得,而非由个体基因变异形成。     

Potential Therapeutic Applications of Adenosine A2A Receptor Ligands and Opportunities for A2A Receptor Imaging

Adenosine A_2A receptors (A_2ARs) are highly expressed in the human striatum, and at lower densities in the cerebral cortex, the hippocampus, and cells of the immune system. Antagonists of these receptors are potentially useful for the treatment of motor fluctuations, epilepsy, postischemic brain damage, or cognitive impairment, and for the control of an immune checkpoint during immunotherapy of cancer. A_2AR agonists may suppress transplant rejection and graft‐versus‐host disease; be used to treat inflammatory disorders such as asthma, inflammatory bowel disease, and rheumatoid arthritis; be locally applied to promote wound healing and be employed in a strategy for transient opening of the blood–brain barrier (BBB) so that therapeutic drugs and monoclonal antibodies can enter the brain. Increasing A_2AR signaling in adipose tissue is also a potential strategy to combat obesity. Several radioligands for positron emission tomography (PET) imaging of A_2ARs have been developed in recent years. This review article presents a critical overview of the potential therapeutic applications of A_2AR ligands, the use of A_2AR imaging in drug development, and opportunities and limitations of PET imaging in future research.     

A PHYSIOLOGICO-PATHOLOGICAL STUDY OF A CASE OF HEART-BLOCK OCCURRING IN A DOG AS A RESULT OF NATURAL CAUSES

What is believed to be the first known case of heart-block arising in a dog as a result of an ingenerate pathological lesion is here reported. The auriculo-ventricular dissociation was of that degree known as relatively complete block and became apparent on section of the right vagus nerve. Stimulation of the peripheral end of the cut vagus failed to inhibit the ventricles, although complete inhibition of the auricles occurred. The same results were obtained during the ventricular acceleration produced by strophanthin, so that the failure of the vagus to inhibit the ventricles is not due to the latter''s infrequent action, but more probably to a normal lack of direct chronotropic influence upon the ventricular muscle. These findings are similar to those obtained by Erlanger in experimental heart-block. To small repeated doses of strophanthin injected intravenously the heart reacted as follows: (a) irregular slowing of the auricles and conversion of the relatively complete into an absolutely complete a-v block; (b) a rise in the irritability of the cardiac muscle manifested by a rapidly progressing auricular and ventricular frequency, the ventricular frequency surpassing ultimately the auricular frequency; (c) complete arrest of the auricles, the ventricles continuing at their high rate; (d) sudden fibrillation of the ventricles and shortly afterwards arrest in diastole. There were found post mortem myxomatous-like thickenings at the free edge of the septal tricuspid leaflet and at the attached margin of the posterior aortic leaflet and along part of the right anterior aortic leaflet. There was also a grayish patch on the right side of the auricular septum above the auriculo-ventricular junction. The thickenings at the edge of the valves consisted of dense, circumscribed masses of what appeared to be new connective tissue. The same tissue was found pressing against the bundle along the greater part of the latter''s course. There was considerable fatty infiltration of the auricular musculature immediately above the bundle and, to a slight extent, of the bundle itself. The fibers of communication between the auricular muscle and the node of Tawara were relatively few as compared with those of the normal heart. A review of the pathology of heart-block is appended, showing the present status of the question, concerning the relationship existing between disease of the a-v conducting system and the various grades of heart-block.