新生儿万古霉素的药动学研究进展

新生儿感染发病率高,尤其是早产儿及极低出生体重儿。万古霉素是目前新生儿监护室治疗耐甲氧西林金葡菌的首选用药,其安全、有效及合理的应用对新生儿感染的转归非常重要。新生儿万古霉素的药动学参数主要由矫正胎龄和肾脏功能决定,动脉导管未闭或体外膜肺的应用等会增加药物的分布容积并延长其清除时间。万古霉素的最适谷浓度是5～10mg／L,其肾毒性和耳毒性在新生儿中极为罕见,且与血药浓度无直接关系。     

成人万古霉素群体药动学的研究进展

目的:为临床合理应用万古霉素提供参考。方法:以"成人""万古霉素""群体药动学""群体药动学模型""Adults""Vancomycin""Population pharmacokinetic""PPK model"等为中英文关键词,在PubMed、中国知网、万方等数据库中组合检索自建库起至2019年10月31日发表的相关文献,对成人万古霉素群体药动学(PPK)的研究进展进行综述。结果与结论:共检索到相关文献166篇,其中有效文献25篇。目前已有研究在成年感染患者、危重症患者、接受肾脏替代治疗及血液滤过治疗的患者、神经外科患者、接受体外膜氧合治疗的患者、重症脓毒血症患者、血液肿瘤患者以及下呼吸道感染重症患者等群体中建立了万古霉素PPK模型。成人患者中,肌酐清除率与体质量是影响万古霉素药动学参数的主要因素,提示临床用药时应当关注患者肾功能与体质量;另外,是否感染及感染类型也对万古霉素的药动学参数有不同程度的影响。对于接受肾脏替代治疗及血液滤过治疗的患者,万古霉素的清除主要与其疗法的滤过率相关,提示临床应当根据所接受疗法的滤过率调整剂量;对于神经外科患者,脑脊液白蛋白与脑脊液引流量则是万古...     

中国成年感染患者万古霉素群体药动学研究

目的 利用来自恩泽医疗中心3家医院的成年万古霉素治疗患者的治疗药物监测数据研究其群体药动学（population pharmacokinetics,PPK）模型,并利用所建药动学参数模型和该类群体患者治疗过程中的单点谷浓度经贝叶斯反馈参数估算法计算个体化药动学参数,建立个体化给药方案。方法 收集128例患者,共监测235个血清浓度,采用Kinetica软件的PPK模块中的一室静脉给药模型通过期望最大法（EM）和贝叶斯反馈拟合数据得到基础模型。利用逐步正向回归法研究消除速率常数（Kel和Vd）与患者个体协变量肌酐（Scr）、年龄（Age）、体质量（Wt）、性别（Sex）以及合并用药之间的关系,并拟合最终模型。利用内部自举法和外部验证法对模型进行评价。结果 本研究中最终模型公式为Kel=θ₁×（Scr）^θ₂×（Sex）^θ₃,V=θ₄×（Scr）^θ₅×（Age）^θ₆×（Wt）^θ₇（θ₁=0.18;θ₂=-0.19;θ₃=-0.31;θ₄=20.85;θ₅=-0.52;θ₆=-0.23;θ₇=0.98）。最终模型对应的CL和Vd群体典型值分别为5.0 L·h^-1和66.9 L,外部验证中贝叶斯预测平均误差分别为0.8 L·h^-1和9 L。结论 本研究通过所建立的万古霉素PPK模型,较好的反应出中国成年患者的万古霉素PPK特征,贝叶斯单点反馈误差较低,为提高治疗效果、减少不良反应以及实现个体化给药提供了重要的理论实验参考依据。     

新生早产儿万古霉素的群体药动学模型

目的 基于非线性混合效应方法建立新生早产儿万古霉素的群体药动学模型,促进个体化用药。方法 回顾性收集170例新生早产儿静脉注射万古霉素(40～60 mg·kg^-1·d^-1)后的275个稳态谷浓度数据及对应的临床信息,建立新生早产儿万古霉素的药动学模型。采用逐步回归法筛选可能影响的协变量,通过统计学相关参数及诊断图形对模型进行拟合优度的评价,并采用自举法和可视化方法验证最终模型的准确性和稳定性。结果 结合异速生长和成熟度公式的一房室模型可较好地拟合万古霉素在新生早产儿体内的过程,表观分布容积和清除率的群体典型值分别为48.0 L·(70 kg)^-1,0.393 L·(70 kg)^-1·h^-1;体质量、矫正胎龄以及肾功能对清除率具有显著性影响;拟合优度、可视化验证及自举法结果表明,模型稳健,参数估算及预测结果可靠。结论 该研究建立的万古霉素群体药动学模型在新生早产儿群体中具有较好的稳定性与可靠的预测效能,可为临床新生早产儿的临床个体化精准用药提供科学依据。     

中国成年患者万古霉素群体药动学研究

目的:利用万古霉素治疗药物监测(TDM)数据建立群体药动学(PPK)模型,用于估算个体化药动学参数。方法:选择使用万古霉素成年患者,详细记录用药、TDM数据以及病理生理资料。采用非线性混合效应模型(NONMEM)法建立万古霉素群体药动学模型。结果:169例患者数据来源于血液科及重症监护(ICU)病房等9个科室,共获得385个血药浓度数据,其中峰浓度39个,谷浓度346个。根据文献资料及TDM数据建立二室PPK模型,万古霉素清除率(CL)、中央室(V1)及外周室(V2)分布容积、室间清除率分别为4.08 L·h-1、21.7 L、65.3 L、5.95 L·h-1,患者肌酐清除率及体重分别对CL及V2具有显著影响。根据模型预测169位患者AUC0-24h为(450.1±231.8)mg·L-1·h。结论:本研究建立的万古霉素PPK模型可以用于中国成年患者个体化药动学参数估算。     

万古霉素的群体药动学研究

目的研究万古霉素在革兰氏阳性菌感染患者中的群体药动学(PPK),指导临床合理用药。方法通过监测103个被诊断为革兰氏阳性菌感染患者的血清浓度,同时考虑患者的年龄、性别、身高及合并用药,以非线性混合效应模型(NONMEM)程序,按照线性二房室模型,建立并验证万古霉素PPK模型,根据患者的PPK模型参数制定个体化给药方案。结果最终模型中,万古霉素的清除率CL(L/h)与肌酐清除率CLCr(mL.min-1)呈线性关系:CL=0.044×CLCr;同时中央室的表观分布容积V1(L)与年龄呈线性相关:V1=0.542×Age;在验证组中,最终模型用于预测万古霉素的血药浓度,所建立的最终模型经验证具有良好稳定性和预测效能。结论肾功能和年龄对去甲万古霉索药动学参数有显著影响;根据上述研究结果可以给相似身体状况的患者制定万古霉素的个体化给药方案。     

HPLC法测定人血浆中万古霉素浓度及其药动学研究

目的建立HPLC法测定人血浆中万古霉素浓度的方法,并研究其在健康人体内的药动学。方法以万古霉素作为外标进行定量,血浆样品经10%高氯酸沉淀后,采用Agilent ZORBAX SB-C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),流动相:乙腈-磷酸二氢钾缓冲溶液(30 mM)(10∶90,v/v),流速:1.0 mL/min,进样量:20μL,紫外检测波长:236 nm,柱温:20℃。结果本法在万古霉素浓度为5～200μg/mL浓度范围内线性关系良好(r=0.998 2,n=6),血浆最低检测浓度为5μg/mL,提取回收率在68%～81%;日内、日间RSD<5%,稳定性考察RSD<10%。结论本方法快速简便,灵敏度和准确度高,适用于万古霉素的人体药动学研究。     

新生儿万古霉素群体药动学模型建立的必要性评价

目的:观察研究万古霉素在新生儿中的临床应用及血药谷浓度达标情况,评价新生儿万古霉素群体药动学模型建立的必要性。方法:回顾性收集苏州市立医院本部新生儿科2011年7月-2014年8月使用万古霉素的病史材料,对其感染部位、病原学检查、疗程、疗效、合并用药、血药浓度监测结果进行统计与分析。结果:入选71例患儿,90.14%为多部位混合感染,最常见的是呼吸道合并血流感染(43.66%);病原学送检率100%,首次培养阳性率80.28%,以葡萄球菌属为主(87.67%);万古霉素首次用药后血药谷浓度达标(10~20 mg·L^-1)率28.17%,未达标患者中有43.14%进行剂量调整,调整后达标率50%;万古霉素总临床有效率为90.14%,血药谷浓度未达标组的临床有效率为42.25%,达标组有效率为47.62%;首次经验性用药未进行剂量调整组万古霉素疗程为(13.41±4.41)d,经验性剂量调整组为(18.73±9.52)d(P=0.00188)。结论:万古霉素治疗新生儿感染疗效确切,但经验性用药后血药谷浓度达标率低,未达标者临床疗效差,经验性多次调整万古霉素用法显著延长患儿治疗时间,因此有必要建立新生儿万古霉素群体药动学模型以实现个体化给药治疗。     

基于群体药动学模型的万古霉素个体化给药软件研制及应用

目的:研发基于建立的成人和老年群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)模型的万古霉素(vancomycin,VCM)个体化给药软件。方法:根据已建立的成人和老年VCM的PPK模型信息,运用MyEclipse、SQL Server、JRE等工具软件研发VCM给药软件。软件开发方案包括需求分析,概要设计,详细设计,软件编码,软件测试以及软件维护和二次开发。结果:研制的VCM给药软件可实现感染患者信息输入和管理,软件通过接口调用非线性混合效应模型(NONMEM)软件,不仅能预测多种具体VCM给药方案下的血药浓度,供临床医师制定初始用药方案参考,而且能结合已有的血药浓度监测信息和贝叶斯反馈法更精准地预测血药浓度,辅助临床医师进一步优化给药方案。软件应用于VCM血药浓度解读,药师向临床做出剂量调整建议。采纳建议组患者复查的血药浓度均达到目标血药浓度范围。结论:本研究基于VCM的PPK模型研制的给药软件能快速方便地辅助成人和老年感染患者VCM的个体化给药。     

JPKD群体药动学软件在万古霉素个体化给药中的应用及其研究

目的:评估万古霉素计算器(vancomycin calculator)及JPKD-vancomycin(万古霉素群体药动学软件,简称JPKD)在医院感染患者中万古霉素个体化给药中的临床应用。方法:收集2016年12月—2017年5月间医院临床收治的及接受药师会诊使用万古霉素的住院患者资料,排除其严重肾功能不全者(肌酐清除率小于30 mL/min),根据患者的一般资料(身高、体质量、年龄、血清白蛋白水平、有无水肿和液体复苏),设定并输入患者的个体参数,计算出患者万古霉素初始给药剂量,在应用万古霉素第4剂后第5剂前30 min,采集血样标本检测患者万古霉素血药浓度;如其血药浓度未达标,采用JPKD软件(采用贝叶斯剂量反馈法)输入患者的第1次万古霉素给药剂量及其相关的个体化信息,估算出患者个体的药动学参数,再输入万古霉素第2次预估给药剂量,每次给药间隔时间及输注时间,由软件依据上述参数估算出更改剂量后的万古霉素谷浓度,并通过临床病例实际测定结果予以验证。结果:所有以JPKD调整后估算的谷浓度为(12.8±5.9)μg/mL,经调整患者血药浓度后临床症状明显改善。结论:采用JPKD调整万古霉素血药浓度对临床合理使用万古霉素具有指导性意义,并有助于临床合理使用万古霉素。     

Vancomycin dosing in morbidly obese patients

Objectives and methods: Vancomycin hydrochloride dosing requirements in morbidly obese patients with normal renal function were computed to determine the dose of vancomycin necessary to achieve target steady-state peak and trough concentrations and compared with a normal weight population. Results: Morbidly obese patients [total body weight (TBW) 165 kg, ideal body weight (IBW) 63 kg] required 31.2 mg · kg⁻¹ · d⁻¹ TBW or 81.9 mg · kg⁻¹ · d⁻¹ IBW to achieve the target concentrations. Normal weight patients (TBW 68.6 kg) required 27.8 mg · kg⁻¹ · d⁻¹ to achieve the same concentrations. Because of altered kinetic parameters in the morbidly obese patients (obese: t1/2=3.3 h, V=52 l, CL =197 ml · min⁻¹; normal: t1/2=7.2 h, V=46 l, CL=77 ml · min⁻¹, 20 of 24 patients required q8h dosing (1938 mg q8h) compared with q12h dosing (954 mg q12h) in all normal weight patients in order to avoid trough concentrations that were too low for prolonged periods. There was a good correlation between TBW and CL, but only fair correlation between TBW and V. Conclusion: Doses required to achieve desired vancomycin concentrations are similar in morbidly obese and normal weight patients when TBW is used as a dosing weight for the obese (approximately 30 mg · kg⁻¹ · d⁻¹). Shorter dosage intervals may be needed when dosing morbidly obese patients so that steady-state trough concentrations remain above 5 μg · ml⁻¹ in this population. Because of the large amount of variation in required doses, vancomycin serum concentrations should be obtained in morbidly obese patients to ensure that adequate doses are being administered. Dosage requirements for morbidly obese patients with renal dysfunction require further study. Received: 9 March 1998 / Accepted in revised form: 30 June 1998     

1例脓毒症合并急性肾衰竭患者使用万古霉素的药学监护

目的:探讨临床药师对重症监护病房(ICU)中重症感染患者开展药学监护的方法。方法:临床药师通过药学知识以及测定血药浓度,对1例脓毒症合并急性肾衰竭患者进行万古霉素给药方案的调整。结果:对万古霉素进行血药浓度监测,使其控制在适宜的浓度范围内,则万古霉素在脓毒症合并肾功能衰竭患者中使用是安全而有效的。持续静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)会清除较大部分的万古霉素,故需要提高药物剂量。对重症感染患者,万古霉素谷浓度在15～20μg·mL-1时,抗感染疗效比在10μg·mL-1以下更好。临床药师通过药学监护保证了临床的安全性与有效性,患者治疗过程顺利,病情好转出院。结论:临床药师在重症患者治疗过程中应兼顾疾病、药物与机械治疗间的矛盾,协助医师制订个体化治疗方案。     

万古霉素对肝移植并发腹腔感染的治疗监测及药动学研究

目的:监测万古霉素在肝移植受者体液内浓度及药代动力学参数,研究万古霉素对肝移植受者并发感染的合理治疗。方法:采用荧光偏振免疫分析仪测定用药前后不同时间体液中万古霉素浓度,以PKBP-N1药代动力学程序计算药代动力学参数,并参照指导临床治疗。结果:肝移植肾功能正常者静滴万古霉素后的药代动力学过程在血中符合开放型三房室模型,在腹水中符合一房室吸收模型。万古霉素谷浓度在血液、腹水及胆汁中分别为(12.58±2.59)mg/L(n=14),(15.30±1.52)mg/L(n=4),及(3.11±0.52)mg/L(n=6)。伴肾功能损害血液滤过者,万古霉素清除明显减缓。结论:肝移植肾功能正常者万古霉素的药代动力学参数与健康正常人无显著差异。万古霉素在肝移植患者血清及腹腔中可迅速达到有效杀菌浓度,使用时应给予药物监测并实施个体化给药方案。     

万古霉素对肝移植并发腹腔感染的治疗监测及药动学研究

目的:监测万古霉素在肝移植受者体液内浓度及药代动力学参数,研究万古霉素对肝移植受者并发感染的合理治疗。方法:采用荧光偏振免疫分析仪测定用药前后不同时间体液中万古霉素浓度,以PKBP-N1药代动力学程序计算药代动力学参数,并参照指导临床治疗。结果:肝移植肾功能正常者静滴万古霉素后的药代动力学过程在血中符合开放型三房室模型,在腹水中符合一房室吸收模型。万古霉素谷浓度在血液、腹水及胆汁中分别为(12.58±2.59)mg/L(n=14),(15.30±1.52)mg/L(n=4),及(3.11±0.52)mg/L(n=6)。伴肾功能损害血液滤过者,万古霉素清除明显减缓。结论:肝移植肾功能正常者万古霉素的药代动力学参数与健康正常人无显著差异。万古霉素在肝移植患者血清及腹腔中可迅速达到有效杀菌浓度,使用时应给予药物监测并实施个体化给药方案。     

奈法唑酮安全性、耐受性药动学试验研究

目的探讨奈法唑酮的安全性和耐受性。方法应用随机双盲平行实验的方法,对17名健康人体的奈法唑酮的药动学参数进行分析(Cmax、AUC0～8、AUC0～∞)。结果奈法唑酮在预期治疗量200～600mg/d,8～12h分次给药,有很好的安全性和耐受性。结论奈法唑酮是一种很好的抗抑郁药物。     

老年住院患者反复使用万古霉素疗效及安全性分析

目的：观察老年肺部感染患者反复使用万古霉素的有效性及对肾功能的影响。方法：分析我院ICU 2015年1月至2018年8月收治的30例反复使用万古霉素治疗肺部感染且血药谷浓度控制在10~20 mg·L-1的患者的临床疗效,及对肾功能指标：BUN、Scr、Cys C、β2-MG的影响。结果：第1、2、3次使用万古霉素的有效率（80.0%、83.3%、80.0%）（P＞0.05）;出现肾损伤的病例（4例、5例、3例）及用药前后对肾功能指标的影响的差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论：万古霉素血药谷浓度控制在10~20 mg·L-1对老年肺部感染的患者反复应用是安全有效的。     

HPLC法同时快速测定万古霉素和去甲万古霉素的血药浓度

目的:建立同时快速测定血清万古霉素和去甲万古霉素浓度的HPLC-UV法。方法:采用6%高氯酸沉淀血清样本。流动相为50 mM KH2PO4缓冲液∶乙腈(90∶10,pH=2.5),色谱柱为Phenomenex C18柱(150×4.6 mm,5μm),检测波长为236 nm。结果:本测定方法下,去甲万古霉素在0.8～80μg.mL-1,万古霉素在0.9～92μg.mL-1的浓度范围内呈良好的线性关系(r=0.999 9),准确度分别为97.79%～104.82%和96.49%～110.75%,日内、日间精密度均小于8%。结论:本法快速简便、取血量少、灵敏度高,准确度及精密度好,适用于万古霉素和去甲万古霉素的血药浓度监测及药代动力学研究。     

浊度法测定盐酸万古霉素及其注射剂的效价

目的:建立浊度法测定盐酸万古霉素及注射剂效价的方法.方法:以金黄色葡萄球菌为试验菌,加菌量2.0%～3.0%(V/V),(37±0.5)℃培养4 h左右测定.结果:抗生素线性浓度为2.0～5.0 mg·L-1,二剂量法原料的平均回收率为100.2%,RSD为2.0%(n=9);二剂量法注射用盐酸万古霉素的平均回收率为99.6%,RSD为2.1%(n=9).结论:本方法灵敏,快速,影响因素较少,可作为测定盐酸万古霉素及注射剂的效价的参考方法.