血管内皮细胞与肿瘤转移

肿瘤转移是决定肿瘤病人预后的关键因素,也是恶性肿瘤病人的主要死因,如何阻断肿瘤的浸润转移是治愈肿瘤的关键环节.肿瘤转移是一个多步骤复杂过程,肿瘤细胞必须先脱离原发部位,侵入细胞外基质(ECM),与基底膜(BM)及ECM中一些大分子细胞蛋白成分粘附,并激活细胞合成分泌各种降解酶类,穿透血管壁进入循环系统,再穿透血管外渗到继发部位,与继发部位组织粘附形成克隆,增殖生长而形成转移灶.肿瘤细胞浸润转移与内皮细胞关系较密切.癌细胞产生的胶原酶和肿瘤生长因子(TGF)等能直接或间接引起内皮细胞活化,产生胶原酶原及血小板活化因子(PAF)使癌细胞在血管内形成肿瘤血栓.进而癌细胞产生蛋白分解酶,破坏细胞外基质和血管内皮细胞组成的基底膜,导致癌细胞的浸润及转移.肿瘤血行转移的关键步骤之一是血液中的癌细胞栓子附着在血管内皮上,血小板释放凝集素,使肿瘤细胞与内皮细胞粘附,血管内皮细胞收缩变圆,     

乙酰肝素酶--癌细胞浸润、转移的一个关键酶

癌症成为人类致命的疾病,不仅在于癌细胞的生长失去控制,更在于其具有转移能力,而转移癌细胞通常是真正的杀伤细胞.癌细胞的转移,即其进入血管以及再穿出血管进入其它组织,必须穿过细胞层以及环绕在细胞层外的稠密基质.细胞外基质和血管基底膜中含有大量硫酸类肝素,可以封阻癌细胞移动.乙酰肝素酶(heparanase, hpa)是一个关键胞外基质降解酶,它降解硫酸乙酰肝素和乙酰肝素蛋白聚糖上的聚糖侧链,在肿瘤浸润和转移中起重要作用.     

胃肠道肿瘤患者血液中血管生长因子的临床意义

肿瘤的增殖、浸润和转移依赖于血管形成。肿瘤的血管形成是一个复杂的多步骤过程，主要包括毛细血管基底膜局部降解；血管内皮细胞内肿瘤组织迁移并伴随细胞增殖；内皮细胞血管化、分支形成新的毛细血管。这一过程是肿瘤细胞、血管内皮细胞与微环境相互作用是结果，表现为肿瘤细胞与内皮细胞相互作用，内皮细胞与基底膜、细胞外基质的相互作用，多种血管生长因子参与了这一过程。促进血管形成的血管生长因子主要包括血管内皮生长因子……     

新型肿瘤血管生成抑制剂hexastatin的研究进展

肿瘤的生长和转移离不开新生血管的形成。Hexastatin是一种新型的肿瘤血管生成抑制剂,它来源于细胞外基质,是Ⅳ型胶原蛋白α6链的非胶原区NC1,相对分子质量为25 000。Hexastatin的分布具有明显的组织特异性。Hexastatin可以通过一种RGD非依赖方式与整合素分子αvβ3结合,调节内皮细胞的黏附和迁移,并且剂量依赖性地抑制内皮细胞的增殖,对抑制血管生成起到显著的作用。Hexastatin能抑制80%~90%的经bFGF刺激的鸡胚绒毛膜血管的生成,抑制90%的人脐静脉内皮细胞的迁移,Hexastatin还能有力地（大约60%）抑制CS1黑素瘤细胞的生长。在已建立的肿瘤小鼠模型中, Hexastatin能抑制小鼠肺癌移植瘤生长。在癌细胞浸润过程中,α6(Ⅳ)链经常会在癌细胞巢穴周围的基底膜区域中缺失,使得Hexastatin在癌组织中含量下调,从而成为诊断肿瘤浸润的重要指标。Hexastatin作为新型的肿瘤血管生成抑制剂在肿瘤的防治中具有重要的研究和应用前景。     

大肠癌浸润转移的分子病理学研究进展

 大肠癌的浸润转移是患者致死的主要原因 ,在其转移的每一步都涉及多个分子的相互作用以及不同基因在ＤＮＡ或ＲＮＡ水平上的一过性或永久变化。因此 ,加强对其分子基础和作用机制的研究 ,必将为抗癌治疗带来广阔前景。下面就大肠癌浸润转移的分子病理学研究作一综述。1　浸润转移的分子基础　　大肠癌的浸润是其转移的前提。首先 ,癌细胞与细胞外基质 (ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ ,ＥＣＭ )粘附 ,分泌或诱导宿主细胞分泌一系列蛋白溶解酶降解ＥＣＭ ,然后定向移动以侵入循环及继发部位。因此 ,粘附、降解和移动为浸润转移奠定了基础。1.1　粘附与粘附分子　癌细胞与ＥＣＭ的粘附是通过一大类细胞粘附分子 (ｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ,ＣＡＭｓ)介导的 ,包括钙粘蛋白 (ｃａｄｈｅｒｉｎｓ)、整合素(ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ)、选择素 (ｓｅｌｅｃｔｉｎｓ)以及ＣＤ4 4等。1.1.1　钙粘蛋白家族　根据抗原性和分布的不同 ,将之分为Ｅ 、Ｎ 、Ｐ 、Ｒ 钙粘蛋白等。其中上皮型钙粘蛋白 (Ｅ ｃａｄｈｅｒｉｎ ,Ｅ ｃａｄ)与大肠癌浸润转移关系密切。它是一种跨膜糖蛋白 ,位于相邻细胞连接面 ,通过Ｃａ...     

大肠癌细胞与血管内皮细胞间缝隙连接通讯及Cx43蛋白表达的研究

目的:通过建立大肠癌细胞与血管内皮细胞间缝隙连接细胞间通讯(GJIC)模型,检测癌细胞与血管内皮细胞间GJIC以及缝隙连接蛋白Cx43表达的情况,分析其与肿瘤转移的关系.方法:采用细胞培养、免疫组化技术及激光漂白后荧光恢复技术,检测单独培养的内皮细胞间以及共培养的人大肠癌细胞系LoVo细胞、HT29细胞与内皮细胞之间GJIC的状况及Cx43的表达.结果:相邻接触的内皮细胞在激光漂白后出现荧光恢复现象,低转移能力的HT29细胞与内皮细胞共培养组荧光恢复明显减缓;高转移能力的LoVo细胞与内皮细胞共培养组荧光恢复更慢.Cx43免疫组化染色显示,单独培养的内皮细胞的细胞膜呈弥漫强阳性着色;HT29细胞与内皮细胞共培养组阳性细胞数量和着色强度明显低于单独内皮细胞培养组;LoVo细胞与内皮细胞共培养组的细胞几乎无Cx43阳性表达.结论:血管内皮细胞与大肠癌细胞粘附后,细胞间的GJIC减少,Cx43的表达降低,且高转移能力的LoVo细胞与血管内皮细胞间的GJIC减少尤其明显,Cx43的表达显著降低甚至缺失.表明肿瘤细胞与血管内皮细胞粘附后,其间的缝隙连接细胞间通讯将发生改变,从而影响恶性肿瘤的转移.     

结直肠癌浸润和转移分子机制研究进展

结直肠癌浸润、转移常影响临床治疗效果,也是患者死亡的主要原因。浸润、转移涉及一系列多机制、多步骤的复杂过程,如原发肿瘤组织中具有转移潜能的细胞亚群的异常增生、黏附分子介导癌细胞间或癌细胞与细胞基质间的黏附与脱黏附、水解酶对细胞外基质的降解、癌细胞的迁移运动、新生血管的形成、癌细胞逃逸机体免疫系统的攻击等。针对癌细胞浸润、转移的各步骤,从分子水平进行阻断治疗,将会大大提高结直肠癌现有治疗效果,提高患者的生存率。     

基质金属蛋白酶与肺癌预后的研究进展

 浸润和转移是肺癌患者恶化和死亡的主要原因。癌细胞破坏间质，沿血管和淋巴管道扩散至不同器官或同一器官的不同区域，导致转移发生。这包括癌细胞从原发灶脱离、穿过基底膜(basement membrane，BM)和细胞外基质(extracellular matrix，ECM)、穿透血管或淋巴管、在血液或淋巴液中存留、离开循环并停留在新的部位、新生血管生长、形成转移灶等若干步骤，而癌细胞对ECM的降解和穿透BM是发生浸润转移的起始步骤。     

PTEN基因与肿瘤浸润转移

PTEN是最近克隆的肿瘤抑制基因,能多途径调控肿瘤浸润转移过程,抑制肿瘤浸润和转移.PTEN能稳定和增强肿瘤细胞间粘附,抑制肿瘤细胞迁移扩散和非锚定依赖性生长,以及诱导失巢凋亡,并可抑制细胞外基质降解和肿瘤血管生成等,从而抑制肿瘤浸润和转移.     

转移抑制基因KAI1在妇科恶性肿瘤中的研究进展

癌细胞侵袭转移是影响癌症患者疗效和导致预后差的主要原因,其机制复杂。它包括肿瘤细胞脱离原发灶,侵袭黏附于细胞外基质,同时分泌蛋白水解酶,降解基质,进入血管和淋巴管,通过黏附于内皮细胞在适宜部位驻留,诱导血管生成,逃避机体免疫系统的攻击,在远隔部位形成转移灶。整个过     

Adhesion and migration of HRT-18 colorectal carcinoma cells on extracellular matrix components typical for the desmoplastic stroma of colorectal adenocarcinomas

Colorectal carcinomas belong to the group of desmoplastic carcinomas which are characterized by an extensive connective tissue stromal component containing a variety of extracellular matrix (ECM) molecules. The biological importance of desmoplasia is still under discussion. Formerly, it has been regarded as walling off, thus being an obstacle for tumor cell invasion. In contrast, ECM may serve as a migratory substrate for tumor cells providing an advantage for invasion. Therefore, we have performed an in vitro investigation of the role of collagen types I, III, and V, fibronectin, and two variants of tenascin-C on adhesion and migration of the colorectal carcinoma cell line HRT-18. The data indicate that migration and adhesion strongly depend on both the composition and the concentration of ECM molecules. Even discrete changes in matrix composition can significantly modulate tumor cell migration, indicating that various degrees of invasiveness, e.g. at the tumor-host interface of colorectal carcinomas, can be attributed to environmental modifications.     

端粒酶、细胞周期素D1在大肠癌中的表达及意义

目的　探讨端粒酶、细胞周期素D1(CD1)与大肠癌的发生、进展及预后的关系。方法　收集 2 4例手术切除的大肠癌标本 ,同时取距癌灶 5cm以外的癌旁组织及 10cm以外的正常组织。检测癌组织、癌旁组织及正常组织中CD1mRNA及端粒酶的表达。结果　 1.2 4例大肠癌组织端粒酶阳性率 87.5 % ;癌旁组织阳性率 4 .2 %。癌旁组织和正常组织均与癌组织有显著性差异 (P <0 .0 1)。端粒酶活性在癌灶直径 >3cm的病例中明显高于癌灶直径≤ 3cm者 (P <0 .0 5 ) ;浸润深度达浆膜层者明显高于浸润至肌层者 (P <0 .0 5 ) ;有淋巴结转移者明显高于无淋巴结转移者 (P <0 .0 5 ) ;Dukes分期高 (C、D期 )的明显高于分期较低 (A、B期 )者。 2 .CD1mRNA的表达在大肠癌、癌旁及正常组织中有明显差异。CD1mRNA的表达在浸润至浆膜层组明显高于浸润至肌层组 (P <0 .0 5 ) ;有淋巴结转移组及晚期病变 (DukesB C D期 )组亦明显高于无淋巴结转移及早期病变 (DukesA期 )组 (P <0 .0 5 )。 3.端粒酶阳性病例的CD1mRNA表达明显高于阴性病例。端粒酶活性与CD1表达呈正相关。结论　 1.端粒酶活化在大肠癌发生过程中起重要作用 ,并与大肠癌的进展、侵袭及转移有关。 2 .CD1过度表达与大肠癌的发生、发展及转移有关。 3.CD1过度表达可致细胞周期     

APC、β-catenin 和c-myc 在大肠癌中的表达及其意义

 目的 探讨APC、β-catenin和c-myc在大肠癌发生、发展中的作用。方法 采用免疫组化方法检测30例正常大肠黏膜、30例大肠腺瘤、10例大肠腺瘤恶变及50例大肠癌组织中APC、pcatenin和c-myc蛋白的表达情况。结果 大肠癌和大肠腺瘤恶变APC阳性率分别为44．0％、40．0％，显著低于大肠腺瘤（86．7％）和正常大肠黏膜（100％）（P〈0.01）。大肠癌、大肠腺瘤恶变和大肠腺瘤β-catenin胞浆和（或）胞核异位表达率分别为62．0％、50．0％、30．0％，显著高于正常大肠黏膜（0）（P〈0.01），大肠癌8Icatenin异位表达率显著高于大肠腺瘤（P〈0.01）。大肠癌、大肠腺瘤恶变、大肠腺瘤c-myc阳性率分别为56．0％、60．0％、46．7％，显著高于正常大肠黏膜（0）（P〈0.01）。大肠癌中8-catenin膜表达缺失率为：46．0％，显著高于大肠腺瘤（10．0％）和正常大肠黏膜（0）（P〈0.01），且与大肠癌组织分化程度、浸润深度、淋巴结转移、Dukes分期有关。APC蛋白表达与大肠癌组织分化程度有关。大肠癌中8Icatenin异位表达与c-myc阳性表达呈正相关关系（r=0．63，P〈0.01），而与APC阳性表达呈负相关关系（r=一0．39，P％0．05）。结论 APC失表达和（或）pcatenin异位表达，激活癌基因c-myc过表达与大肠癌的发生、发展密切相关，可能是大肠癌发生的早期事件；pcatenin膜表达缺失与大肠癌的侵袭、转移有关。     

大肠癌中CD44V6、p53、PCNA的表达及意义

目的　探讨 CD44 V6、p5 3、PCNA在大肠癌中的表达与病理及生理学行为之间的关系。方法　采用免疫组化S- P法检测 CD44 V6、p5 3、PCNA在 5 1例大肠癌中的表达。结果　 5 1例大肠癌 CD44 V6阳性表达率 41.18% (2 1/ 5 1)。CD44 V6在低分化大肠癌的检出率为 5 3.85 % (7/ 13)明显高于高分化大肠癌 36 .84% (7/ 19) (P<0 .0 5 ) ,在浆膜外的阳性表达率 5 3.38% (8/ 15 )明显高于肌层 33.33% (2 / 6 ) (P<0 .0 5 ) ,有淋巴结转移者阳性表达率为 6 3.16 % (12 / 19)明显高于无淋巴结转移者 31.2 5 % (10 / 32 ) (P<0 .0 5 )。p5 3在 5 1例大肠癌中阳性检出率为 5 0 .5 9% (2 6 / 5 1) ,其表达与大肠癌的组织类型、分化程度和淋巴结转移未见明显相关。而与浸润深度呈正相关 ,p5 3在浆膜外层的阳性表达率为5 3.33% (8/ 15 )明显高于肌层 33.33% (2 / 6 ) (P<0 .0 5 )。 PC-NA的表达与病理分级、浸润深度和淋巴结转移未见显著相关性 (P>0 .0 5 )。结论　 CD44 V6的表达与大肠癌的临床病理生理学行为密切相关 ,而 p5 3与大肠癌浸润深度关系密切。因此 CD44 V6和 p5 3蛋白可为一个准确预测大肠癌预后的生物学指标。而 PCNA作为大肠癌预后的标记物不够理想     

大肠腺癌组织中nm23和c—abl的表达

目的研究肿瘤转移抑制基因ｎｍ２３和细胞癌基因ｃ－ａｂｌ在１２４例人类大肠癌中的表达,分析其变化的意义。方法免疫组化ＡＢＣ法。结果ｎｍ２３低表达与大肠癌组织分型、侵袭程度显著相关（Ｐ＜０．０５）,ｎｍ２３低表达者淋巴结转移率（８７％）比正常表达者（１０％）高（Ｐ＜０．０５）。ｃ－ａｂｌ在不同分化程度大肠癌中的表达无显著差异（Ｐ＞０．０５）。ｃ－ａｂｌ表达变化与肿瘤的浸润程度、淋巴结转移呈正相关（Ｐ＜０．０５）。结论ｎｍ２３低表达、ｃ－ａｂｌ高表达在大肠癌的发生、发展和淋巴结转移过程中起重要作用     

层粘连蛋白受体及微血管密度与甲状腺癌转移的关系

目的　探讨微血管密度 (MVD)层粘连蛋白受体(L N- R)表达水平及其与甲状腺癌转移的关系。方法　采用免疫组织化学 SP法检测 33例原发性甲状腺癌中 L N - R的表达及 MVD计数。结果　 33例原发性甲状腺癌中 L N- R表达阳性者 19例 ,表达率为 5 7.6 %。在有转移的 14例甲状腺癌中 12例 L N - R表达阳性 ,表达率为 85 .7%。在无转移的19例中 ,L N- R表达阳性者 7例 ,表达率为 36 .8%。在有转移的甲状腺癌中 L N- R阳性表达率明显高于无转移的甲状腺癌 (P<0 .0 0 1)。MVD计数在有淋巴结转移的甲状腺癌中为 88.6 9± 18.2 6 ,在无转移的甲状腺癌中为 31.18± 14.42 ,后者 MVD计数明显低于前者 (P<0 .0 0 1)。在无淋巴结转移的甲状腺癌中 L N- R表达阳性者的 MVD计数为 43.16±10 .71,明显高于 L N- R表达阴性者 (P<0 .0 5 )。结论　 L N- R表达及 MVD计数与甲状腺癌的侵袭转移有关 ,可作为甲状腺癌患者的预后指标     

KLK10与TFF3在结直肠癌中的表达及与临床病理的关系

  目的  研究人组织激肽释放酶10(kallikrein 10, KLK10)和肠三叶因子(trefoil factorfamily-3, ITF/TFF3)蛋白在结直肠腺癌、腺瘤和正常结直肠黏膜组织中的表达情况及相互作用关系, 探讨其在结直肠癌发生发展中的作用及与临床、病理的关系。  方法  采用SP免疫组织化学染色法检测57例结直肠腺癌、21例结直肠腺瘤及11例正常结直肠黏膜组织KLK10和TFF3的表达情况, 并分析KLK10和TFF3的表达与结直肠癌临床病理指标的关系。  结果  KLK10和TFF3在结直肠腺癌的阳性率分别为66.7%(38/57)和70.2%(40/57), 在结直肠腺瘤的阳性率分别为38.1%(8/21)和47.6%(10/21), 在正常结直肠黏膜组织中的阳性率为27.3%(3/11)和90.9%(10/11)。KLK10和TFF3在结直肠腺癌、结直肠腺瘤及正常结直肠黏膜组织中的表达均具有显著性差异(P均 < 0.0.05)。KLK10和TFF3的表达均与患者的TNM分期及淋巴结转移情况相关(P均 < 0.0.05)。KLK10和TFF3在结直肠癌中的表达呈正相关(r=0.597, P < 0.001)。TFF3在KLK10阳性组中的表达明显高于在KLK10阴性组中的表达。  结论  KLK10和TFF3参与结直肠癌的发生发展并与结直肠癌的TNM分期及淋巴结转移相关, 可作为较为理想的肿瘤标志物辅助判断患者预后并指导临床治疗。      

肝癌衍生生长因子和细胞外基质蛋白-1对原发性肝内胆管细胞癌的鉴别诊断和预后意义

目的:研究肝癌衍生生长因子（HDGF）和细胞外基质蛋白-1（ECM1）对原发性肝内胆管细胞癌（PICC）和结直肠癌（CRC）的鉴别诊断价值。方法:对55例PICC、60例肝脏转移性CRC以及60例原发性CRC标本行免疫组织化学（IHC）染色和统计学处理。结果:32例(58.2%)PICC归为肿块型,13例(23.6%)为导管内乳头状型,10例(18.2%)为周围导管浸润型。PICC中ECM1表达与男性(P=0.033)、肝门区(P=0.027)、导管内乳头黏液腺瘤(P=0.000)和肠型上皮细胞(P<0.001)显著相关。HDGF+/ECM1-免疫表型诊断PICC有100%的阳性预测值（PPV）。HDGF-/ECM1+免疫表型诊断转移性CRC有84.2%的PPV值。HDGF+/ECM1+免疫表型诊断PICC和转移性CRC分别有86.7%和13.3%的PPV值。单变量Cox生存分析55例PICC标本,确认浸润深度(P=0.005)、淋巴结转移(P=0.012)、肿瘤阶段(P=0.004)以及血管浸润(P=0.023)与病人不良预后显著相关。多变量Cox生存分析认为:肿瘤阶段(P=0.002)与病人生存期差有关。结论:PICC中的ECM1表达与性别、肿瘤位置、导管内乳头状生长型及肠表型呈统计学相关。HDGF和ECM1联合可作为鉴别PICC和转移性CRC的有用指标。     

黄芩素对人肝癌细胞株SMMC-7721体外迁移及侵袭的影响

  目的  通过观察黄芩素对人肝癌细胞株SMMC-7721体外迁移侵袭能力及Ezrin、MMP-9、VEGF表达的影响, 探讨黄芩素对人肝癌细胞株SMMC- 7721体外迁移侵袭的作用及其可能机制。  方法  体外培养SMMC-7721, 经黄芩素干预后用划痕愈合实验和侵袭小室实验分别检测黄芩素对SMMC-7721细胞迁移运动能力和侵袭能力的影响; RT-PCR和免疫细胞化学法检测黄芩素作用于SMMC-7721细胞48h后对Ezrin、MMP-9、VEGF mRNA和蛋白表达的影响。  结果  划痕愈合实验显示各浓度实验组划痕愈合宽度占原宽度的比例比对照组明显下降（P < 0.05）; 体外侵袭实验显示实验组穿过人工基底膜胶的细胞数明显减少（P < 0.05）; 实验组Ezrin、MMP-9、VEGF mRNA和蛋白表达均明显下调（P < 0.05）。  结论  黄芩素可能通过直接或间接下调Ezrin、MMP-9、VEGF mRNA和蛋白的表达而抑制人肝癌细胞株SMMC- 7721体外迁移侵袭, 传统中药黄芩可望为肝癌临床治疗提供新的安全、有效、价廉的治疗方法。      

前列腺素E2对结肠癌SW480细胞生物学行为的影响

目的 研究前列腺素E2(PGE2)对结肠癌SW480细胞黏附、迁移、侵袭能力的影响及其可能的分子机制.方法 分别使用外源性PGE2及其受体EP1的拮抗剂SC19220作用于SW480细胞后,MTr法测定肿瘤细胞黏附能力,transwell小室检测细胞迁移及侵袭能力,RT-PCR及Western blotting检测血管内皮生长因子(VEGF)mRNA和蛋白水平的改变.结果 外源性PGE2可以显著增加SW480细胞黏附、迁移及侵袭能力,PGE2作用于细胞后,黏附细胞A值由0.207±0.009增加至0.417±0.088,迁移细胞由6.33±0.33增加至43.33±0.88,侵袭细胞由3.67±0.34增加至26.33±0.89,差异均有统计学意义(P＜0.05).SC19220可抑制PGE2所诱导的SW480细胞黏附、迁移及侵袭,PGE2+SC19220组与PGE2组相比,黏附细胞A值由0.417±0.088下降至0.140±0.006,迁移细胞由43.33±0.88下降至28.00±0.58,侵袭细胞由26.33±0.89下降至5.67±0.33,差异均有统计学差异(P＜0.05).RT-PCR及Western blotting检测结果显示,PGE2作用后SW480细胞VEGFmRNA及蛋白水平表达增强,且表达量与PGE2浓度呈正相关.结论 PGE2可显著增加SW480细胞黏附、迁移及侵袭能力,其作用过程可能与VEGF表达上调相关.