西罗莫司在肾移植受者中的转换治疗

背景：传统的钙调磷酸酶抑制剂能导致慢性移植肾肾病的发生,新型免疫抑制剂西罗莫司的出现就为替换这一治疗方案提供了可能。目的：验证西罗莫司在肾移植后受者中转换治疗的临床效果及其安全性。方法：对同种异体肾移植后以口服钙调磷酸酶抑制剂为主的60例受者,进行以西罗莫司为主的转换治疗,观察转换后6个月内临床效果、安全性和不良反应。结果与结论：西罗莫司转换治疗后6个月内急性排斥反应发生率为13.3%。因慢性移植肾肾病进行药物转换的受者,转换后肾功能改善;其他转换后移植后肝损害及高血糖有所改善。结果提示西罗莫司在转换治疗时疗效优于钙调磷酸酶抑制剂。     

西罗莫司在肾移植受者中的转换治疗

背景:传统的钙调磷酸酶抑制剂能导致慢性移植肾肾病的发生,新型免疫抑制剂西罗莫司的出现就为替换这一治疗方案提供了可能。目的:验证西罗莫司在肾移植后受者中转换治疗的临床效果及其安全性。方法:对同种异体肾移植后以口服钙调磷酸酶抑制剂为主的60例受者,进行以西罗莫司为主的转换治疗,观察转换后6个月内临床效果、安全性和不良反应。结果与结论:西罗莫司转换治疗后6个月内急性排斥反应发生率为13.3%。因慢性移植肾肾病进行药物转换的受者,转换后肾功能改善;其他转换后移植后肝损害及高血糖有所改善。结果提示西罗莫司在转换治疗时疗效优于钙调磷酸酶抑制剂。     

西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾毒性和慢性移植肾肾病

背景：西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾移植后钙调磷酸酶抑制剂肾毒性和慢性移植肾肾病,转换对象的选择和时机至关重要。目的：观察不同血肌酐水平下应用西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾移植患者钙调磷酸酶抑制剂肾毒性和慢性移植肾肾病的临床效果。方法：选择肾移植后确诊钙调磷酸酶抑制剂慢性肾毒性和慢性移植肾肾病患者,根据转换前血肌酐≤220 μmol/L和血肌酐〉 220 μmol/L,各分为钙调磷酸酶抑制剂肾毒性组、慢性移植肾肾病组和钙调磷酸酶抑制剂维持组;前两组将原有免疫抑制方案中钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司,转换组共53例,钙调磷酸酶抑制剂维持患者为对照组共28例,随访3年。动态观察各组在不同随访时间点的血肌酐水平及不良事件发生率,并在随访终点共行移植肾穿刺活检9例。结果与结论：转换前血肌酐≤ 220 μmol/L钙调磷酸酶抑制剂肾毒性组、慢性移植肾肾病组血肌酐值,在随访第24、36个月血肌酐较转换前明显降低（P 〈 0.05）,钙调磷酸酶抑制剂维持组血肌酐呈缓慢爬行上升高于前两组（P 〈 0.05）。血肌酐〉 220 μmol/L钙调磷酸酶抑制剂肾毒性组血肌酐转换后显著下降（P 〈 0.05）;后两组转换后血肌酐呈爬行上升（P 〈 0.05）。转换后主要不良事件有轻度贫血（30.2%）、高脂血症（35.8%）、白细胞低下（22.6%）等。肾移植后血肌酐爬行升高转换西罗莫司方案疗效显著,转换前穿刺活检确诊钙调磷酸酶抑制剂肾中毒还是慢性移植肾肾病,并结合血肌酐水平综合判断是否行西罗莫司转换治疗,注意监测血脂水平;转换应在移植肾功能发生严重损害前进行,早期转换,患者将获益更大。     

合并危险因素肾移植受者18例应用西罗莫司的观察

评价服用环孢素A肾移植受者合并危险因素时,应用西罗莫司为主要免疫抑制剂的临床效果及安全性.纳入应用标准的18例受者,将环孢素A转换为以西罗莫司为主要免疫抑制剂的抗排斥治疗,环孢素A在1周内迅速撤除,西罗莫司的目标血药浓度为5～8 μg/L,随访观察移植肾功能、并发症和不良反应.环孢素A转换为西罗莫司时距移植后时间为5～108个月,随访4～31个月,发生急性排斥反应1例,经甲基泼尼松龙冲击治疗后逆转;环孢素A相关肾毒性4例,转换后血清肌酐均正常;慢性移植肾肾病5例,1例发生移植肾失功,另4例肌酐转换前为(327.4±105.0)μmol/L,转换后6个月下降为(215.6±A2.3)μmol/L(P＜0.05);2例急性难治性移植肾排斥逆转;环孢素A相关肝毒性5例,其中环孢素A相关肾、肝毒性2例,肝功能恢复正常4例,改善1例;2例骨质疏松症安全撤除皮质激素;2例移植后恶性肿瘤,手术治疗后转换为西罗莫司,随访11～16个月病情稳定.西罗莫司主要不良反应为高脂血症、白细胞减少及慢性腹泻.提示以环孢素A为主要免疫抑制剂的肾移植受者合并一个或多个危险因素时,转换为西罗莫司是一种较为安全有效的选择.     

肾移植后西罗莫司致不良反应的文献分析

背景:西罗莫司是一新型免疫抑制剂,肾毒性小,已在中国用于防治肾移植后排斥反应.目的:分析肾移植后应用免疫抑制剂西罗莫司所致不良反应的临床特征和相关因素.方法:计算机检索2002/2009中国知网数据库、万方数据资源的中国期刊全文数据库国内文献收载的西罗莫司不良反应报道资料,检索词"西罗莫司、‘肾移植",采用文献计量学方法进行统计、分析.纳入近年中国国内报道的西罗莫司临床应用及安全性方面的研究论文,要求其中不良反应报告的病例在性别、年龄、不良反应表现等方面详细具体.排除综述类文献及不良反应报告过于简单的病例资料.结果与结论:共选入文献15篇,患者500例,其中发生不良反应病例合计468例次.468例不良反应中高脂血症发生最多(182例,占38.9%),其次为感染和发热(62例,占13.2%),肝功能异常(54例,占11.5%)等.提示西罗莫司主要不良反应为高脂血症、感染和肝功能异常等,不良反应发生与血药浓度等因素相关,定期监测血药浓度,合理调整用量,可增加西罗莫司应用的有效性及安全性.     

西罗莫司对肾移植受者的转换治疗

背景:新一代的强效免疫抑制剂西罗莫司具有肾毒性少、抗增殖、抗肿瘤等作用,能够减少肾移植受者的肝肾毒性和严重感染等不良反应.目的:验证以神经钙蛋白抑制剂为主要免疫抑制方案出现一种或多种危险因素时,应用西罗莫司转换治疗方案的有效性及其安全性.设计、时间和地点:回顾性病例分析,于2003～06/2006-12在解放军南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所完成.对象:肾移植后转换以两罗莫司为主的免疫抑制剂治疗的患者93例,男59例,女34例,年龄(38±11)岁.神经钙蛋白抑制剂肾中毒者13例、神经钙蛋白抑制剂肝毒性者26例、移植后糖尿病11例、慢性移植肾肾病33例、移植后并发肿瘤10例.方法:所有患者治疗方案都采用快速转换法,即2周内撤除神经钙蛋白抑制剂,口服环孢素A或他克莫司后4 h,口服西罗莫司,单次首剂负荷剂量6mg,之后维持剂量1.0～2.0mg/d.在服用第1剂西罗莫司后的5～7d检测第1次西罗莫司浓度,目标质量浓度6～10 μg/L.主要观察指标:动态观察西罗莫司转换后的血肌酐水平、急性排斥反应发生率、移植肾的丢失率、肺部感染和死亡率等.结果:西罗莫司转换治疗后,神经钙蛋白抑制荆肾毒性和肝毒性患者症状明显好转,血浓度维持在(5.1±1.2)μg/L,血肌酐由(297.72+150.28)μmol/L.降至(123.76±44.2)μmol/L,转换后肝功能恢复(24例,92.3%).高糖血症患者9例恢复正常,2例改善;17例血肌酐下降大于原肌酐水平的25%,有效率为51.5%;10例肿瘤发生于肾移植后6～43个月,8例稳定无复发,2例死亡.西罗莫司转换治疗6个月内发生急性排斥反应3例.并发症主要包括高脂血症和蛋白尿.3例死亡,6例返回透析治疗,2例移植肾摘除.转换治疗3年人肾存活率分别为90.9%和75.8%.结论:使用神经钙蛋白抑制剂的肾移植受者时出现一种或多种危险因素时,切换成西罗莫司和霉酚酸酯免疫抑制方案后不良反应减少.     

肾移植1例的西罗莫司全血浓度监测

目的为了避免西罗莫司的不良反应，对使用西罗莫司的肾移植患者实施治疗药物监测。方法用微粒子酶免疫法测定肾移植患者口服西罗莫司后的全血浓度，并观察排斥反应的发生及药物的不良反应。结果西罗莫司的血药浓度在术后1个月后应维持在4—8．g／ml。当肾移植患者被给予西罗莫司、泼尼松和麦考酚酸酯，其浓度与剂量存在正相关。结论对于肾移植患者，西罗莫司的全血药物浓度监测是很必要的。     

小剂量环孢素A减轻西罗莫司导致的移植肾蛋白尿

背景:西罗莫司作为一种低肾毒性的免疫抑制剂越来越多地取代钙调神经抑制剂用于肾脏移植后,但蛋白尿是其最常见的不良反应之一,迄今为止尚无有效的治疗措施,这很大程度上制约了它的广泛使用。目的:观察小剂量环孢素A减轻西罗莫司导致的移植肾蛋白尿的效果和安全性。方法:24例采用以西罗莫司为基础的三联免疫抑制方案(西罗莫司+吗替麦考酚酯+皮质激素)出现蛋白尿的肾移植患者,10例加用小剂量环孢素A(25mg/d)的四联免疫方案患者(四联组)与14例维持原三联方案的患者(三联组),随访6个月。结果与结论:①四联组6个月后蛋白尿有显著下降(P<0.01),同时与三联组比较,差异也有显著性意义(P<0.05)。②两组肾小球滤过率比较,差异无显著性意义(P=0.10)。③三联组3例次泌尿生殖系感染,四联组发生3人6例次感染,其中1例次肺部感染,5例次泌尿生殖系感染。表明小剂量环孢素在不明显增加肾毒性和感染风险的情况下可以显著减少西罗莫司导致的肾移植后蛋白尿。     

钙调神经蛋白抑制剂引起的肾毒性:肾移植术后的早期预防和治疗

目的:就近年来国内外预防和治疗钙调神经蛋白抑制剂肾毒性的方法进行综述.方法:应用PubMed检索及CNKI中国期刊全文数据库检索系统,以"环孢素A,他克莫司,钙调神经蛋白抑制剂肾毒性"和"Ciclosporine A,Tacrolimus,CNIS drug-induced chronic nephrotoxicity"为关键词检索相关文献.时间范围为1980-01/2010-01.选择文章主要内容与钙调神经蛋白抑制剂肾毒性苴接相关、针对性强、代表性好、相关领域权威杂志的文章共44篇进行综述.结果:环孢素A与他克莫司做为常用的免疫抑制剂,明显改善了器官移植者的生活质量和生存率,如果要取得移植肾的长期存活,必须考虑到导致移植物丧失功能的病因学问题.目前,已经证明慢性移植物肾病和钙调神经蛋白抑制剂的肾毒性是导致移植肾丧失功能的主要原因,而同时钙调神经蛋白抑制剂肾毒性在慢性移植物肾病的自然病程中又起到了重要的作用.结论:目前没有有效预防和治疗钙调神经蛋白抑制剂肾毒性的手段.移植术后早期减少钙调神经蛋白抑制剂用量或撤除,或许是预防钙谢神经蛋白抑制剂肾毒性更好的选择.     

亲属活体供肾移植后低剂量钙调蛋白酶抑制剂的应用

背景：亲属活体肾移植供、受者移植前准备充分,供肾热、冷缺血时间较短,HLA配型的组织相容性好,移植后排斥反应发生率低,为亲属活体供肾肾移植后采用低剂量免疫抑制剂方案提供了可能性。目的：探讨亲属活体供肾移植后低剂量钙调蛋白酶抑制剂的安全性和有效性。方法：选取2006-01/2008-06在南京医科大学第一附属医院肾移植中心行亲属活体供肾移植的受者38例,移植后常规使用环孢素A/他克莫司＋吗替麦考酚酯＋泼尼松的三联免疫抑制方案。将38例患者随机分为两组：CNI常规剂量组（n=18）,移植后初始药物剂量为环孢素A6mg/（kg·d）或他克莫司0.12mg/（k·d）;CNI低剂量组（n=20）,术后初始药物剂量为环孢素A4mg/（kg·d）或他克莫司0.08mg/（kg·d）;两组吗替麦考酚酯和泼尼松使用剂量相同。移植后密切随访,比较两组患者移植后不同时期的肾功能以及急性排斥反应、肺部感染、肝功能损害、肾毒性等并发症的发生情况。结果与结论：随访12个月,CNI常规剂量组重度肺部感染死亡1例,CNI低剂量组无死亡病例。两组移植肾功能及急性排斥反应发生率比较差异均无显著性意义（P〉0.05）;CNI低剂量组肝功能损害、钙调蛋白酶抑制剂肾毒性发生率显著低于CNI常规剂量组（P〈0.05）。此外,采用低剂量钙调蛋白酶抑制剂免疫抑制方案明显减轻了亲属肾移植患者的经济负担。说明亲属活体供肾移植后采用低剂量钙调蛋白酶抑制剂的免疫抑制剂方案安全、有效。     

神经钙蛋白阻滞剂减量联合西罗莫司治疗慢性移植肾肾病

背景:西罗莫司具有明确的抗增殖特性而无肾毒性,可能在慢性移植肾肾病的防治方面发挥作用,但以其为基础的免疫抑制方案治疗慢性移植肾肾病尚无统一标准。目的:探讨神经钙蛋白阻滞剂减量联合西罗莫司治疗慢性移植肾肾病的效果。设计、时间及地点:回顾性病例分析,于2005-05/2007-05在解放军第三军医大学大坪医院野战外科研究所完成。对象:选取同期收治的经病理学检测证实的慢性移植肾肾病患者69例,免疫抑制剂方案为他克莫司 霉酚酸脂 强地松19例,环孢素 霉酚酸脂 强地松43例,环孢素 硫唑嘌呤 强地松7例,其中他克莫司用量1.0～4.0mg/d,环孢素用量100～325mg/d,霉酚酸脂用量500～1500mg/d,强地松用量2.5～15mg/d。西罗莫司为美国惠氏制药公司产品,批号H20050066。神经钙蛋白阻滞剂他克莫司为日本藤泽药品工业株式会社产品,批号X980596;环孢素为杭州中美华东制药有限公司产品,批号H10960122。方法:将他克莫司或环孢素剂量减少2/3,加用西罗莫司2mg/d,根据血药浓度监测调整西罗莫司用量达到常规目标谷浓度的1/2,其余免疫抑制剂霉酚酸脂、硫唑嘌呤及醋酸泼尼松用量维持不变,随...     

肾移植术后使用雷帕霉素引起蛋白尿问题的探讨

肾移植是解决终末期肾病的有效治疗手段.自从上世纪80年代环孢素A(CsA)广泛使用以来,肾移植患者1年人、肾存活率均有很大的提高,分别达到90%以上.但是其远期效果并未像近期效果那样显著.由于CsA和他克莫司(FK506)等钙调磷酸酶抑制剂(CNI)的肾毒性,长期服用会引起慢性移植肾失功能,对于移植肾长期的存活有不利影响[1,2].     

肾移植术后患者西罗莫司血药浓度的测定

目的建立肾移植术后患者西罗莫司血药浓度的液相色谱-质谱联用(HPLC-MS)测定方法。方法选取服用FK506/Cs A+西罗莫司+糖皮质激素三联免疫治疗的肾移植术后患者20例,采集西罗莫司谷浓度全血样本,以达那唑为内标,经沉淀蛋白及液液萃取处理后,经液相色谱分离,采用ESI离子源,以SIR正离子方式进行检测,检测离子为m/z 936.76(西罗莫司),m/z 338.26(内标)。同时将所建立的HPLC-MS法和微粒子酶免疫法(MEIA)分别测定肾移植患者全血西罗莫司浓度,评价两种分析方法测定结果的一致性。结果西罗莫司在0.2~100μg/L范围内线性关系良好(r=0.9992),最低定量限为0.2μg/L。日内、日间精密度均小于6%,方法学回收率为92.93%~102.98%。两种方法测得的数据相关系数为0.979(P0.05),两组数据间存在相关性(n=20)。当西罗莫司浓度在1.9~11.1μg/L时,两种方法测定的平均偏差为1.4μg/L。结论本文建立的HPLC-MS测定方法快速、准确、灵敏、选择性高,适用于临床对西罗莫司的血药浓度监测;HPLC-MS法和MEIA法测定西罗莫司全血浓度存在相关性,同一份样本用MEIA测定的浓度均值比HPLC-MS法测定的值高。     

西罗莫司抑制急性髓系白血病细胞株Kasumi-1增殖的研究

目的探讨不同浓度西罗莫司对急性髓系白血病细胞株Kasumi-1增殖、凋亡和细胞周期的影响。方法 MTT法检测西罗莫司对Kasumi-1细胞增殖的影响,流式细胞术检测西罗莫司对Kasumi-1细胞凋亡和细胞周期的变化,免疫荧光法观察西罗莫司处理前后Kasumi-1细胞核形态变化。结果不同浓度的西罗莫司均能抑制Kasumi-1细胞的增殖,促进其凋亡,并使细胞阻滞在G0/G1期。Kasumi-1细胞对西罗莫司表现为剂量依赖性,并在100 ng/mL左右达到最大效应。结论西罗莫司能够显著抑制Kasumi-1细胞增殖,并对凋亡起促进作用。     

2011-2013年国家自然科学基金资助肝脏移植研究项目

免疫炎症因子SNPs与他克莫司代谢相关蛋白调控基因在肝移植受者移植物慢性失功和肾毒性损伤的作用机制研究王兰兰四川大学2011-01至2013-12钙调磷酸酶抑制剂对肝移植受者外周血BTLA/CD160/HVEM/LIGHT的调节作用白杨娟四川大学2011-01至2013-12     

亲属活体供肾移植后低剂量钙调蛋白酶抑制剂的应用

背景:亲属活体肾移植供、受者移植前准备充分,供肾热、冷缺血时间较短,HLA 配型的组织相容性好,移植后排斥反应发生率低,为亲属活体供肾肾移植后采用低剂量免疫抑制剂方案提供了可能性.目的:探讨亲属活体供肾移植后低剂量钙调蛋白酶抑制剂的安全性和有效性.方法:选取2006-01/2008-06 在南京医科大学第一附属医院肾移植中心行亲属活体供肾移植的受者38 例,移植后常规使用环孢素A/他克莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松的三联免疫抑制方案.将38 例患者随机分为两组:CNI 常规剂量组(n=18),移植后初始药物剂量为环孢素A 6 mg/(kg·d)或他克莫司0.12 mg/(kg·d);CNI 低剂量组(n=20),术后初始药物剂量为环孢素A 4 mg/(kg·d)或他克莫司0.08 mg/(kg·d);两组吗替麦考酚酯和泼尼松使用剂量相同.移植后密切随访,比较两组患者移植后不同时期的肾功能以及急性排斥反应、肺部感染、肝功能损害、肾毒性等并发症的发生情况.结果与结论:随访12 个月,CNI 常规剂量组重度肺部感染死亡1 例,CNI 低剂量组无死亡病例.两组移植肾功能及急性排斥反应发生率比较差异均无显著性意义(P ＞ 0.05);CNI 低剂量组肝功能损害、钙调蛋白酶抑制剂肾毒性发生率显著低于CNI 常规剂量组(P ＜ 0.05).此外,采用低剂量钙调蛋白酶抑制剂免疫抑制方案明显减轻了亲属肾移植患者的经济负担.说明亲属活体供肾移植后采用低剂量钙调蛋白酶抑制剂的免疫抑制剂方案安全、有效.     

CYP3A5基因多态性与肾移植后钙调神经蛋白抑制剂慢性肾毒性的相关性

背景：钙调神经蛋白抑制剂是实体器官移植后抗排斥治疗中最重要的一线药物之一,主要通过包括CYP3A5在内的CYP3A亚家族进行代谢。但关于CYP3A5基因多态性与钙调神经蛋白抑制剂慢性肾毒性的相关研究国内外鲜有报道。目的：观察CYP3A5基因多态性与中国人群中钙调磷酸酶抑制剂慢性肾毒性发生的关系。方法：分别收集200例肾移植后出现慢性肾毒性的中国人种患者设为肾毒组;200例肾移植至少12个月后没有出现慢性肾毒性的中国人种患者设为对照组,取两组血样和临床数据。采用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性技术分别检测两组的CYP3A5突变位点基因型。通过统计学分析CYP3A5的基因多态性与钙调神经蛋白抑制剂慢性肾毒性之间的关系。结果与结论：慢性肾毒组中CYP3A5基因型＊1/＊1＋＊1/＊3（显示CYP3A5活性）和＊3/＊3（不显示CYP3A5活性）分别占39.5%（79/200）和60.5%（121/200）;对照组中CYP3A5基因型＊1/＊1＋＊1/＊3（显示CYP3A5活性）和＊3/＊3（不显示CYP3A5活性）分别占28.5%（57/200）和71.5%（143/200）。两组间差异有显著性意义（χ2=9.000,P〈0.05,OR=1.638,95%CI=1.078-2.488）。通过Logistic回归分析CYP3A5＊1/＊1和CYP3A5＊1/＊3是显著的引起CNI慢性肾毒性的危险因素（P〈0.05,OR=1.638,95%CI=1.078～2.488）。提示,CYP3A5的基因多态性可能增加肾移植患者慢性肾毒性的遗传易感性;参与钙调神经蛋白抑制剂慢性肾毒性疾病的发生。     

慢性移植肾肾病病人服用西罗莫司的护理干预

慢性移植肾肾病是指同种异体肾移植术后数月，特别是1年或数年后移植肾功能逐渐减退，临床出现高血压、蛋白尿，穿刺活检可见病理性改变，间质淋巴细胞炎症反应，肾小管萎缩，肾小球硬化，血管内膜增生以及肾血管萎缩等，最终移植肾衰竭恢复透析：我科2005年1月开始应用口服西罗莫司（雷帕霉素）替代普乐可复或环孢霉素作为免疫抑制剂治疗慢性移植肾肾病。西罗莫司是一种无肾毒性的基础免疫抑制剂，有利于移植物长期存活，可延缓慢性移植肾肾病发展。然而病人在服用过程中有许多值得关注的问题，护理人员应指导病人正确服用该药，使其最大限度发挥药效。现将护理体会汇报如下。     

药物基因组学影响肾移植术后他克莫司疗效的研究进展

他克莫司(tacrolimus,FK506)是从链霉菌属中分离出来的钙调磷酸酶抑制剂,是用于预防器官移植排斥反应的一线免疫抑制剂。他克莫司作为免疫抑制剂,具有良好的治疗效果。然而,其治疗窗狭窄和药动学个体差异巨大,容易导致免疫抑制不足或过度抑制而诱导肾毒性、糖尿病等不良反应,目前是困扰临床实践的关键问题。     

慢性移植肾肾病病人服用西罗莫司的护理干预

慢性移植肾肾病是指同种异体肾移植术后数月,特别是1年或数年后移植肾功能逐渐减退,临床出现高血压、蛋白尿,穿刺活检可见病理性改变,间质淋巴细胞炎症反应,肾小管萎缩,肾小球硬化,血管内膜增生以及肾血管萎缩等,最终移植肾衰竭恢复透析。我科2005年1月开始应用口服西罗莫司(雷帕霉素)替代普乐可复或环孢霉素作为免疫抑制剂治疗慢性移植肾肾病。西罗莫司是一种无肾毒性的基础免疫抑制剂,有利于移植物长期存活,可延缓慢性移植肾肾病发展。然而病人在服用过程中有许多值得关注的问题,护理人员应指导病人正确服用该药,使其最大限度发挥药效。现…