PARP抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂在卵巢癌治疗中的联合应用

卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一,也是致死率最高的女性生殖系统恶性肿瘤。目前卵巢癌的治疗方式主要为卵巢癌细胞减灭术+铂类与紫杉醇联合化疗,但其复发率和耐药率较高。近年来肿瘤免疫治疗的研究进展迅速,尤其是对程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)及其配体（programmed death-ligand 1,PD-L1）的研究已在多种肿瘤中取得了成效。但是,许多临床试验发现PD-1/PD-L1抑制剂单药用于卵巢癌治疗效果并不理想。多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂[poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor,PARPi]是一种癌症靶向治疗药物,通过合成致死作用杀伤肿瘤细胞。近期研究表明,PARPi除了其本身的细胞毒性作用之外,还具有免疫调节作用,能与PD-1/PD-L1抑制剂产生协同效应,二者联合使用可显著改善患者预后。综述PD-1/PD-L1抑制剂与PARPi在卵巢癌治疗中联合使用的作用机制和临床应用的研究进展。     

免疫与靶向治疗联用：子宫内膜癌治疗新视角

子宫内膜癌（endometrial carcinoma）作为女性生殖系统三大恶性肿瘤之一,近年来发病率在世界范围内呈上升趋势。复发或转移性子宫内膜癌的预后较差,一线治疗包括铂类药物化疗或激素治疗,目前尚无标准的后续疗法。近年来,人们对子宫内膜癌分子生物学基础的认识有了很大进展,并找到了治疗子宫内膜癌的潜在靶点。靶向治疗如多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]抑制剂和免疫治疗如程序性死亡蛋白-1（programmed death-1,PD-1）及程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1,PD-L1）抑制剂有可能有效对抗特定亚型的子宫内膜癌。临床研究表明,联合使用这些药物可能产生协同效应。现就PD-1/PD-L1抑制剂与PARP抑制剂单一或联合治疗子宫内膜癌的临床研究进展作一综述。     

PD-1/PD-L1抑制剂治疗复发或转移性宫颈癌的研究进展

宫颈癌是全球女性癌症相关死亡的第四大原因。对于复发或转移性宫颈癌,5年生存率仅有17%,这促使临床医生探索新的治疗方案。程序性死亡-1（programmed death-1,PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1,PD-L1）抑制剂作为一种免疫治疗手段,在复发或转移性宫颈癌中已表现出一定的优势,但临床数据质量有待进一步提高。研究表明抗血管生成类药物、放化疗的应用可协同PD-1/PD-L1抑制剂的抗癌活性。回顾性梳理总结PD-1/PD-L1抑制剂用于宫颈癌的理论基础及应用现状、联合其他治疗模式的临床试验,以期改善晚期宫颈癌患者的生存预后,讨论并发的免疫相关不良反应和疗效评估指标,以便更好地管理不良反应、指导临床用药。     

免疫检查点抑制剂在卵巢癌治疗中的研究进展

免疫检查点在肿瘤免疫逃逸中起着至关重要的作用。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性死亡受体-1(PD-1)及其配体PD-L1是近年研究比较透彻的免疫检查点分子。多项临床试验证实,CTLA-4和PD-1/PD-L1这些免疫检查点的抑制剂在控制恶性肿瘤生长、维持疾病稳定及延长患者生存时间上取得了令人瞩目的效果。卵巢癌是免疫原性肿瘤,将标准治疗与免疫治疗联合有望进一步改善患者预后。本文对免疫检查点分子在卵巢癌的表达、免疫检查点抑制剂在卵巢癌治疗中的进展及临床试验结果进行综述。     

免疫检查点PD-1/PD-L1在卵巢癌诊治及预后方面的应用进展

卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤。因其起病隐匿,不易早期诊断,并具有易转移、易复发,且易耐药等特性,卵巢癌患者死亡率居高不下。免疫治疗在卵巢癌中的应用是近年来的研究热点,其通过增强患者自身免疫细胞功能或解除肿瘤局部免疫抑制微环境,起到杀伤肿瘤细胞的作用。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1是重要的免疫调控信号分子,PD-1/PD-L1信号通路可影响T淋巴细胞浸润及功能,在肿瘤局部抑制性免疫微环境的形成中发挥重要作用。研究表明,阻断PD-1/PD-L1信号通路可以促进微环境中免疫细胞发挥原有抗肿瘤功能。现就PD-1/PD-L1分子在卵巢癌诊治、预后判断及该分子通路阻断在疾病临床治疗的应用方面进行综述。     

免疫检查点抑制剂在妇科恶性肿瘤中的应用现状及展望

近年来，随着对免疫调节分子在免疫系统和肿瘤微环境中研究的深入，肿瘤免疫治疗再次成为临床研究的热点。其中，临床研究最为广泛的是免疫检查点抑制剂，如细胞毒T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein4，CTLA-4）、程序性死亡受体-1（programmed cell death protein 1，PD-1）以及其配体（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）抑制剂已被应用到多种肿瘤的临床治疗中。美国的詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本的庶佑（Tasuku Honjo）分别因发现免疫检查点CTLA-4和PD-1而获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。随着免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域的不断深入研究，其在妇科恶性肿瘤中也取得了突破性的进展。     

免疫检查点PD-1/PD-L1在卵巢癌诊治及预后方面的应用进展

卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤。因其起病隐匿,不易早期诊断,并具有易转移、易复发,且易耐药等特性,卵巢癌患者死亡率居高不下。免疫治疗在卵巢癌中的应用是近年来的研究热点,其通过增强患者自身免疫细胞功能或解除肿瘤局部免疫抑制微环境,起到杀伤肿瘤细胞的作用。程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体PD-L1是重要的免疫调控信号分子,PD-1/PD-L1信号通路可影响T淋巴细胞浸润及功能,在肿瘤局部抑制性免疫微环境的形成中发挥重要作用。研究表明,阻断PD-1/PD-L1信号通路可以促进微环境中免疫细胞发挥原有抗肿瘤功能。现就PD-1/PD-L1分子在卵巢癌诊治、预后判断及该分子通路阻断在疾病临床治疗的应用方面进行综述。     

程序性死亡受体-1及其配体在子宫内膜癌中的研究进展

子宫内膜癌晚期患者及具有高危因素的早期患者易发生转移及复发,预后较差,对这些患者的辅助治疗包括化疗、放疗、激素治疗等,但治疗效果并不理想且毒性较大。近年来免疫疗法成为肿瘤治疗的新热点,其中以程序性死亡受体1/程序性死亡配体1(PD-1/PD-L1)为靶点的免疫治疗药物在临床实验中显示出了较好的疗效和耐受性,本文将对PD-1/PD-L1的生物学结构、在子宫内膜癌发生发展中的作用,以及PD-1/PD-L1抑制剂在子宫内膜癌中的应用前景进行综述。     

免疫检查点在宫颈癌中的研究进展

宫颈癌是我国最常见的妇科恶性肿瘤,晚期、复发及转移性宫颈癌的治疗仍面临挑战。免疫检查点抑制剂在多种肿瘤治疗中取得突破性进展。目前靶向细胞毒性T淋巴细胞4(CTLA-4)、程序性死亡蛋白1(PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂在治疗宫颈癌的临床试验中取得初步成效。本文将简要综述免疫检查点抑制剂在治疗宫颈癌中的最新临床进展,并综述B7-H3、B7-H4、TIM3等新型免疫检查点在宫颈癌中的表达及临床意义。     

免疫检查点抑制剂在子宫内膜癌治疗中的研究进展

子宫内膜癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤,严重威胁着全球女性健康。其总体治愈率较高,但复发或晚期子宫内膜癌总体预后较差,对经典治疗的反应性较差,亟待探索新的治疗方式以改善预后。近年来,随着对肿瘤细胞以及肿瘤免疫微环境研究的不断深入,免疫治疗,特别是免疫检查点抑制剂已被应用于多种恶性肿瘤的治疗。免疫检查点抑制剂通过抑制免疫检查点活性以激活免疫细胞对肿瘤的识别和杀伤功能,从而发挥抗肿瘤的作用。近年来,程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/PD1配体(PD-L1)抗体在复发或晚期子宫内膜癌的治疗中进行了较多临床研究,提示PD-1/PD-L1抗体治疗可改善晚期/复发性子宫内膜癌的预后,而联合治疗和生物标记物的探索有望使更多患者获得更大受益。本文主要总结了PD-1/PD-L1抗体目前在子宫内膜癌的研究数据,并且探讨疗效评估的生物标记物,有助于进一步探索复发或晚期子宫内膜癌的精准治疗。     

Immunology and Immune Checkpoint Inhibition in Ovarian Cancer – Current Aspects

In the last decade immunotherapies such as immune checkpoint blockade (ICB) against the PD-1/PD-L1 system have revolutionised the treatment of numerous entities. To date, ovarian cancer has benefited very little from this success story. Possible causes include a rather low mutational burden compared to other tumour types, inadequate presentation of (neo-)antigens, and increased infiltration with immunosuppressive immune cells such as regulatory T cells and tumour-associated macrophages. In the clinical trials completed to date, the response rates to PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors have therefore been disappointingly low as well, although isolated long-term remissions have also been observed in ovarian cancer. The task now is to find suitable predictive biomarkers as well as to identify combination partners for ICB therapy that can increase the immunogenicity of ovarian cancer or overcome immunosuppressive resistance mechanisms. This paper provides an overview of the immune milieu in ovarian cancer, its impact on the effect of ICB, and summarises the clinical trial data available to date on ICB in ovarian cancer.Key words: ovarian cancer, immune checkpoint blockade, PD-L1, tumour-infiltrating lymphocytes     

PD-L1、B7-H3及B7-H4在宫颈癌免疫治疗中的研究进展

宫颈癌是我国常见的妇科恶性肿瘤,其发生和发展常与免疫逃逸有关,免疫治疗已经成为目前宫颈癌治疗的研究热点.随着免疫检查点程序性死亡配体1(PD-L1)及程序性死亡受体1(PD-1)的抑制剂在多种恶性肿瘤中的成功应用,以PD-L1为代表的共刺激因子与宫颈癌的研究愈发受到关注,其中负性共刺激因子与宫颈癌免疫抑制密切相关.PD...     

Tumor-associated macrophage expression of PD-L1 in implants of high grade serous ovarian carcinoma: A comparison of matched primary and metastatic tumors

Objective

Data on PD-L1 expression in high grade serous ovarian carcinoma (HGSOC) is mixed. Some studies report robust tumor staining and others identify expression limited to tumor-associated macrophages (TAM). TAM PD-L1 expression is induced in HGSOC metastatic implants from patients who have undergone chemotherapy. However, it is unclear whether TAM acquisition of PD-L1 plays a role in treatment naïve tumors. We investigated PD-L1 expression in primary ovarian tumors and matched metastatic implants from predominantly treatment-naïve HGSOC.

血管紧张素Ⅱ及其1型受体拮抗剂在卵巢癌中的作用机制

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一,由于其发病隐匿,大多数患者出现症状就诊时已属晚期,且易发生转移和复发,死亡率居妇科恶性肿瘤的首位。因此进一步探究卵巢癌发生发展机制、寻找肿瘤潜在治疗靶点至关重要。血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ,AngⅡ）是肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system,RAS）中最具生物活性的因子,主要参与机体血压和水盐代谢的调节,目前研究发现其与血管紧张素1型受体（angiotensin type 1 receptor,AT1R）结合激活相关通路与卵巢癌的发生、发展及转移过程密切相关,而AT1R拮抗剂（angiotensin receptor blocker,ARB）可以与AT1R选择性结合阻断AngⅡ-AT1R通路,从而阻断或抑制AngⅡ在卵巢癌中的作用。深入研究血管紧张素Ⅱ及其1型受体拮抗剂在卵巢癌中的作用机制或许能为寻找卵巢癌新的治疗靶点提供依据。     

Expression of programmed death-1 (PD-1) and its ligand PD-L1 is upregulated in endometriosis and promoted by 17beta-estradiol

The programmed death-1 (PD-1)/PD-L1 pathway plays important roles in immune responses and peripheral tolerance. Under pathological conditions, this pathway can suppress protective T cell responses and induce immune system disorders. Endometriosis (EM) is an estrogen-dependent, immune-associated disease. The expression of PD-1 and PD-L1 has been studied in a variety of cancers and autoimmune diseases. Few studies, however, have attempted to explore their expression and the possibility that they are regulated by estrogen in EM. Eutopic and ectopic endometria and blood samples were collected from 15 women with EM and 15 women without EM. PD-1/PD-L1 expression in endometrial tissues was detected using immunohistochemistry and western blot analysis. Their expression in blood was detected using flow cytometry. In addition, their expression was evaluated in endometrial cells after estrogen and cytokine treatment. We observed PD-1/PD-L1 expression in both eutopic and ectopic endometria, with elevated expression in EM. Their expression was also higher in CD4⁺/CD8⁺ T cells in blood from EM patients. In addition, treatment with 17β-estradiol upregulated PD-L1 expression in eutopic epithelial cells in EM. These data suggest that the PD-1/PD-L1 pathway may be involved in EM immune dysfunction and be regulated by estrogen.     

卵巢上皮性癌组织中KiSS-1基因及其受体GPR54 mRNA的表达及其意义

目的探讨肿瘤转移抑制基因KiSS-1及其受体GPR54mRNA在卵巢上皮性癌组织中的表达及其意义。方法采用RT-PCR技术检测37例卵巢上皮性癌、15例卵巢交界性上皮性肿瘤、15例卵巢良性上皮性肿瘤及11例正常卵巢组织中KiSS-1基因及其受体GPR54mRNA的表达,并分析其与各临床病理指标的相关性。结果KiSS-1mRNA在卵巢上皮性癌及卵巢交界性上皮性肿瘤组织中的阳性表达率(分别为68%、60%)及表达水平(分别为0·82±0·09、0·80±0·10)均显著高于卵巢良性上皮性肿瘤及正常卵巢组织(分别为20%、18%和0·65±0·10、0·66±0·06;P均<0·05);且KiSS-1mRNA在卵巢上皮性癌组织中的阳性表达率和表达水平均与手术病理分期和淋巴结转移有明显相关性(P<0·05)。GPR54mRNA在卵巢上皮性癌、卵巢交界性上皮性肿瘤、卵巢良性上皮性肿瘤及正常卵巢组织中的阳性表达率(分别为70%、67%、60%和45%)及表达水平(分别为0·79±0·07、0·76±0·10、0·73±0·07和0·78±0·08)分别比较,差异均无统计学意义(P>0·05);GPR54mRNA在卵巢上皮性癌组织中的阳性表达率和表达水平与手术病理分期、病理分级、病理类型、淋巴结转移及腹水生成均无相关性(P>0·05)。结论KiSS-1基因及其受体GPR54可能在抑制卵巢上皮性癌浸润和转移的过程中起重要作用。     

卵巢恶性肿瘤年轻患者保留生育功能手术的效果评价

目的总结评价卵巢恶性肿瘤年轻患者保留生育功能手术和术后辅助化疗的效果及对生育功能及卵巢功能的影响.方法回顾性分析四川大学华西第二医院1989-2004年收治的64例接受保留生育功能手术治疗的卵巢恶性肿瘤年轻患者的临床资料.结果初诊时患者中位年龄为20（7～30）岁.64例患者中,卵巢上皮性癌患者22例,恶性生殖细胞肿瘤38例,性索间质肿瘤4例.首次手术方式如下：单侧附件切除术23例;单侧附件切除＋大网膜切除＋阑尾切除术10例,单侧附件切除＋大网膜切除＋阑尾切除＋盆腔淋巴结切除或取样术10例;单侧附件切除＋肿瘤细胞减灭术4例;单侧附件切除＋对侧卵巢楔形切除活检术11例;6例仅行患侧肿瘤剥除术.64例患者平均随访76（5～192）个月,5例（8%）死亡,59例（92%）存活至今,其中卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者存活率为89%（34/38）,上皮性癌患者为95%（21/22）,性索间质肿瘤患者全部健在（4/4）.15例患者行二次手术,其中发现癌灶者6例.生存病例中53例患者有月经,除2例周期缩短外,其余患者月经均正常.20例有生育计划的患者中,13例（65%）患者有15次妊娠,9次足月分娩.结论对卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者,无论期别如何,行保留生育功能手术是可行的;对于卵巢上皮性癌患者行保留生育功能手术需慎重,仅限于年轻、有强烈生育要求、肿瘤为Ⅰ期、高分化且术后有条件密切随访的患者;坚持规范化疗对卵巢恶性肿瘤的治疗十分必要;化疗对卵巢及生育功能无明显影响.