非无菌药品中不可接受微生物的检验控制策略

目的：为药品生产企业识别从非无菌产品和原辅料分离的微生物是否是不可接受微生物以及建立对应的控制策略提供参考。方法：通过分析《中华人民共和国药典》、美国药典和欧洲药典现行版关于“不可接受微生物”描述,以及《中华人民共和国药品管理法》中关于药品质量以及安全用药等要求,总结不可接受微生物判定标准;基于人用药品注册技术国际协调会（ICH Q6A）、《中华人民共和国药典》、美国药典和欧洲药典关于微生物限度检查要求的比较,给出具体剂型以及原辅料不可接受微生物控制策略。结果与结论：非无菌产品中存在的不可接受微生物有可能降低或妨碍产品疗效,影响产品质量,对消费者健康有潜在风险,而目前药典中无清晰的定义和检验控制策略,生产企业应建立系统、清晰和可操作性的不可接受微生物风险识别和控制策略,指导操作者进行不可接受微生物评估。     

水分活度与非无菌药品微生物控制

目的：通过控制非无菌药品的水分活度来控制微生物。方法：通过水分活度的概念和各种微生物的最低生长水分活度寻找控制微生物的途径。结果与结论：通过干燥除水、剂型改造、添加组分和降低温度等方法降低水分活度来提高非无菌药品的稳定性。     

中药颗粒剂中不可接受微生物的溯源分析和风险评估

目的 溯源中药颗粒剂中检出的不可接受微生物,并进行污染微生物的风险评估。方法 对产品中检出的污染菌进行鉴定,评估其危害性,通过生产环节采样培养、微生物分离鉴定、核糖体分型和亲缘关系分析等手段,溯源污染菌。结果 产品中主要污染菌为阴沟肠杆菌,与制剂总混间环境中分离到的阴沟肠杆菌高度同源,评价该菌株为中等风险不可接受菌。结论 本文建立了中药颗粒剂中污染微生物的溯源与危害程度评价方法,为同类产品的微生物污染风险排查提供依据。     

无菌药品灭菌前微生物控制研究

目的强调无菌药品灭菌前微生物控制的重要性并提出监控措施。方法通过分析我国药品生产企业无菌保证存在的问题及GMP法规条文上的缺失,提出灭菌前微生物污染水平的监控措施。结果与结论无菌产品灭菌前微生物污染水平与最终产品的无菌保证水平相关,无菌药品生产企业必须对此进行监控。     

非无菌水性基质药品中洋葱伯克霍尔德菌群控制的一般考虑

洋葱伯克霍尔德菌群（Burkholderia cepacia complex,BCC）在营养有限的水性环境中有较强的生存能力,对一些治疗用抗菌药和常用抑菌剂具有耐药性,可引起囊性纤维化、慢性肉芽肿患者或低免疫力易感人群的严重感染。BCC已被美国食品药品监督管理局（FDA）明确归为不可接受微生物,因此,非无菌水性基质药品中BCC的预防及控制对药品安全至关重要。主要对BCC的特性、检测方法及风险评估和控制策略进行阐述,为非无菌水性基质药品中BCC的研究和控制提供参考。     

非无菌药品中泛菌属微生物污染情况及其危害性探讨

目的 对东莞市2019～2021年药品日常监督抽检任务中非无菌药品检查中发现的其他具有潜在危害的微生物进行收集统计,并对检出频率高的泛菌属进行分析。方法 按照2020年版中国药典4部通则1106控制菌检查法检测药典所规定的微生物项目,对控制菌选择性培养基上出现的非目标菌运用Vitek2 Compact鉴定系统进行鉴定,同时考查检出频率最高的泛菌属在不同水温下的存活状态。结果 在非无菌药品微生物限度检查中,共有38批样品在大肠埃希菌或沙门菌的选择性培养基中分离出可疑菌,其中19批经鉴定为泛菌属;泛菌属在50℃以内仍能存活,60℃及以上基本不存活。结论 泛菌属属于条件致病菌且检出频率较高,药品易受该菌污染,污染的药品种类范围广、使用人群广泛、存在一定的感染风险,应加以重视及控制。     

《中国药典》水分活度在非无菌产品微生物控制中的应用指导原则标准的增订

《中国药典》2020年版“水分活度在非无菌产品微生物控制中的应用指导原则”标准的增订依托药典委员会2017标准提高课题15展开。本文从指导原则的制定背景、研究思路、主要内容、相关说明和应用展望等5个方面综合介绍标准的制订过程。新增订的“水分活度在非无菌产品微生物控制中的应用指导原则”标准将为药品的微生物过程控制提供有力工具，是对当前药品微生物检测和控制体系的重要补充，对于推动我国药品微生物过程控制，进一步实现药品质量控制的科学化、合理化、国际化具有重要意义。     

无菌药品生产企业洁净环境微生物16S rRNA数据分析与应用

为健全企业的风险评估体系和无菌保障水平,以及为更多企业的风险管理提供借鉴和指导,本研究建立了某企业环境微生物数据库和16S rRNA序列库,通过聚类分析等手段,对检测结果进行分析.通过调查生产区环境微生物的分布情况,发现生产过程中存在2个风险点,以及生产人员的无菌操作存在明显不规范的情况,为企业完善无菌保障水平和健全风...     

无菌药品生产企业微生物洁净室微生物污染的鉴定与结果分析

目的:利用DNA测序技术对天津地区5家药品生产企业微生物洁净室采集到的微生物菌株进行测序鉴定和结果分析,为药品微生物污染追踪溯源提供技术支持。方法:采用革兰氏染色技术、VITEKⅡ生化鉴定和分子测序鉴定技术,对我市5家无菌药品生产企业微生物洁净室(A/B和A/C级洁净区)采集到的90株细菌和6株霉菌共计96株菌进行鉴定和分析。结果:通过96株菌株的鉴定结果,发现葡萄球菌属细菌数最多,占全部分离株的50.0%,芽孢杆菌属占18.8%,库克氏菌属占10.4%。其中表面微生物有52株,占54.2%,沉降菌有20株,占20.8%,浮游菌有24株,占25.0%。结论:利用DNA测序技术对采集到的环境菌株进行鉴定结果更为准确可靠,菌株的采集位置及鉴定结果能有效地为无菌药品企业微生物污染情况进行整体分析和风险控制。     

中药饮片中微生物的快速检测技术研究及风险评估方法初探

目的 考察11种常用中药饮片微生物携带状况,评估安全风险,初步建立饮片微生物数据库。方法 采用基因芯片方法,检测白芍等11种常用中药饮片中所携带的细菌、真菌和病毒,统计其微生物种类组成。结果 11种饮片共检测到涵盖细菌、真菌、病毒三大类的174个微生物鉴定结果,其中细菌占75.29%。通过整理和分析174株微生物信息,初步建立了饮片污染微生物数据库。饮片中沙门菌和耶尔森菌的检出率均为45.45%（5/11）,志贺菌36.36%（4/11）。多个样本检出条件致病菌,如肺炎克雷伯菌检出率为63.63%（7/11）,大肠埃希菌和阴沟肠杆菌为45.45%（5/11）,铜绿假单胞菌9.09%（1/11）。结论 中药饮片中存在微生物污染情况,需要开展更深入的风险评估工作,完善中药饮片微生物数据库信息,保障中药饮片的用药安全。     

潮汕地区3种中草药中10种有机磷农药残留分布特征及风险评估

目的:建立潮汕地区3种中草药中10种有机磷农药的选择性多残留检测方法。方法:采用Qu ECh ERS法处理潮汕地区常用中草药白花蛇舌草、茅根和臭花,以气相色谱-串联质谱法为分析检测手段,建立10种有机磷农药的选择性多残留检测方法,分析不同中草药中有机磷农药总体残留水平、分布特征,并对其有机磷农药残留进行风险评估。结果:10种有机磷农药质量浓度在0.01~1.0μg/ml范围内,有机磷农药质量浓度与其峰面积之间呈良好线性关系,相关系数(r2)为0.9993~0.9997;检出限为1.0~3.0μg/kg,定量限为3.3~10.0μg/kg;加标回收率为90.3%~98.8%,相对标准偏差为1.2%~3.4%;潮汕地区随机采样的白花蛇舌草、茅根和臭花中,10种有机磷农药均未检出残留,不会对普通人群造成不可接受的长期膳食摄入风险。结论:该法准确度高、精密度好,适用于3种中草药中10种有机磷农药残留分布特征及风险评估。     

累积风险评估方法在5种植物类中药材中铅和镉联合暴露评估中的应用

目的:利用中药材中铅(Pb)和镉(Cd)的残留量数据,探索不同累积风险评估方法在评估中药外源性有害残留物联合暴露风险中的应用。方法:以5种植物类中药材中Pb和Cd的残留量专项监测数据为基础,计算暴露量。并通过文献检索,获得Pb和Cd的相关毒理学参数。根据分级评估的原则,分别采用危害指数(HI)法、靶器官毒性剂量(TTD)法和证据权重(WOE)法等3种累积风险评估方法,评估5种植物类中药材中Pb和Cd联合暴露的健康风险。结果:HI法的评估结果表明,艾叶、车前草和黄连的HI值大于1。TTD法的评估结果表明,Pb和Cd的联合暴露对于神经系统和肾脏来说,艾叶、车前草、黄连、金银花的HI值>1;对于心血管和血液来说,艾叶、车前草、黄连的HI值>1。而WOE法的评估结果则表明,Pb和Cd的联合暴露对于心血管、神经系统和睾丸来说,艾叶、车前草、黄连、金银花的HI值大于1;对于血液来说,艾叶的HI值大于1;对于肾脏来说,艾叶、车前草、黄连的HI值大于1。结论:本研究首次建立了中药中铅和镉元素的分级别的累积评估模型。该评估模型的建立,为中药中重金属及有害元素的风险评估打开新的思路,为制定更加...     

风险评估并非没有风险

在上一期的"自力讲坛"中,来自默沙东公司的亚太地区临床研究总监李自力博士介绍了上市后再评价的理念和意义,分享了美国FDA审评及监管机制和经验,受到了业内的强烈关注。在强调上市后再评价是对药品效益与风险比(也就是对有效性及安全性)不断认识的一个动态过程的同时,我们也注意到政府、公众、媒体对药品安全重视程度日益提高。正是由于药品安全话题的特殊性和敏感性,加强对药品风险评估科学性的认知显得尤为重要。本期,我们继续邀请李自力博士与广大读者深入探讨药品风险评估及其所涉及到的理念。     

基于水分活度的非无菌中药制剂微生物控制策略研究

目的 建立基于水分活度(a_w)的非无菌中药制剂微生物控制策略。方法 测定11种中药剂型的水分活度分布,采用水分活度为0.328,0.529,0.753,0.902,0.973的条件下放置的方法分析胶囊剂、丸剂等中药制剂水分活度和需氧菌总数、霉菌及酵母菌总数的变化规律,建立中药制剂的微生物控制策略。结果 在GMP条件下生产的中药制剂,可根据a_w将非无菌中药制剂分为4类,评估微生物生长繁殖风险,采取科学的微生物控制策略。一类产品a_w≥0.90,进行TAMC,TYMC以及该剂型规定的控制菌和其他具有潜在危害的微生物测试;二类产品0.90 > a_w≥0.85,进行TAMC,TYMC和金黄色葡萄球菌测试;三类产品0.85 > a_w≥0.60,进行TAMC、TYMC测试;四类产品a_w < 0.60,可结合风险评估,逐步研究减少测试的控制方案。结论 基于水分活度的中药制剂分类控制策略为微生物控制提供了新思路,在降低中药制剂生物负载的前提下,可通过控制水分活度降低中药制剂生产、运输、储存等过程的微生物生长繁殖风险,进而提高非无菌中药制剂的微生控制水平。     

非处方药的风险与管理探讨

药品分为处方药与非处方药是实施药品分类管理的重要前提。非处方药的应用对满足消费者自我药疗需求和实现有限卫生资源的合理配置具有重要意义。非处方药尽管经过较长时期使用且具有较好的安全性，但也并非绝对安全，其潜在风险存在于与其相关的多个环节，与多种因素相关。通过风险管理的角度，探讨非处方药品的潜在风险，并提出相关的管理及控制措施。     

非无菌原料药中可见异物的鉴别和来源分析

目的：判定非无菌原料药中可见异物的来源,采取针对性的纠正预防措施,将其控制到合理的限度以下。方法：以生产过程中与物料直接接触的器具和部件为参照物,借助电镜扫描、元素分析和IR分析等手段进行比对分析,确认可见异物的来源。结果与结论：可见异物是工艺中产生和不可避免的,但能够通过理论计算确定100 g样品中粒径在1 mm以下的可见异物应小于9个。     

医院手术室的用药风险来源及控制对策探讨

通过实施加强药品质量管理、严格用药核实制度、对相关工作人员进行药物知识培训等控制措施,有利于防止手术室用药风险的发生。