骨髓增生异常综合征DNA甲基化及其治疗机制的进展

骨髓增生异常综合征（myelodysp lasticsyndrome,MDS）仍为血液病学较难攻克的一大主题。近年由于DNA甲基化研究的进展及DNA去甲基化药物的开发、使用,为MDS的治疗提供了更多可能的靶点。全文就近年DNA甲基化及去甲基化治疗相关机制的研究进展作一介绍。     

骨髓增生异常综合征去甲基化治疗的研究新进展*

表观遗传学异常是骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS ）发病的重要机制之一，DNA 甲基化异常是MDS 最常见的表观遗传学改变。抑制DNA 异常甲基化可以改善部分MDS 患者的病情，延长其生存期。目前被批准用于MDS 临床治疗的去甲基化药物主要有阿扎胞苷和地西他滨，这两种药物在MDS 患者中均显示出一定的疗效。本文对该药的应用及进展研究进行综述。      

骨髓增生异常综合征去甲基化药物治疗的研究进展

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)的发病机制涉及多阶段、多因素,基因改变与表观遗传修饰可能共同参与了这一过程.DNA甲基化是表观遗传学中一种最为重要的修饰,MDS患者常表现为总体DNA高甲基化.使用DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase,DNMT)抑制剂降低总体甲基化水平,在MDS患者中取得了富有成效的临床反应及血液学改善.DNMT抑制剂可分为两类:5-氮杂胞苷(5-azacytidine,5-Aza-CdR)、地西他滨(5-Aza-2-deoxycytidine,decitabine)等核苷和核苷衍生物类抑制剂,它们可提高MDS患者的临床完全反应率、部分反应率及血液学改善,但缓解率、疗效尚不够令人满意;肼苯哒嗪等非核苷类抑制剂.非核苷类抑制剂与丙戊酸镁联合应用治疗MDS获得成功,为MDS去甲基化治疗药物的研究开启了一种新思路.     

含砷中药治疗骨髓增生异常综合征的机制

从临床和DNA甲基化两方面报告含砷中药治疗骨髓增生异常综合征(MDS)研究进展.共经治患者千余例,总有效率80％左右;已有患者停止治疗1年以上,外周血象指标仍然全部正常;MDS的异常甲基化不仅表现为明显高甲基化,也表现为一些基因的低甲基化.疗效机制研究表明含砷中药治疗MDS对异常甲基化有双向调节作用,含砷中药治疗的主要作用机制是去甲基化,也可使部分低甲基化基因高甲基化.     

骨髓增生异常综合征患者Dickkopf-3基因启动子区甲基化状态研究

目的 了解骨髓增生异常综合征(MDS)患者WNT/β-catenin信号转导通路中拮抗基因Dickkopf-3(Dkk3)的甲基化状态,初步探索其甲基化状态与MDS发生及疾病进展的关系.方法 应用甲基化特异性PCR(MSP)法对43例MDS患者的骨髓或外周血Dkk3基因启动子区甲基化状况进行检测,并以70例门诊普通患者的外周血检测结果作为对照,同时对患者进行随访.结果 43例MDS患者中检出7例(16.3％)Dkk3甲基化,其中5例(11.6％)为半甲基化状态,2例(4.7％)为完全甲基化状态,70例正常对照中1例(1.4％)为Dkk3甲基化,组间DKK3甲基化率差异有统计学意义(x2=8.93,P=0.005).7例Dkk3甲基化的样本中,2例来自骨髓,5例来自外周血,其中难治性贫血(RA)2例,难治性细胞减少伴多系异常(RCMD)1例,难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)4例.单因素分析示不同性别、染色体核型、样本来源(骨髓/外周血)、危险度(WHO分类的预后评分系统≤2分及＞2分)及老年组与非老年组间甲基化率差异均无统计学意义(均P＞0.05).在35例长期随访患者中,9例患者转化为急性髓系白血病(AML)(6例DKK3甲基化者中3例,29例DKK3非甲基化者中6例),疾病进展组与稳定组间甲基化率差异无统计学意义(P＞0.05);死亡12例中3例为Dkk3甲基化阳性,但甲基化与非甲基化组间生存率差异无统计学意义(P＞0.05).结论 MDS患者中Dkk3基因存在较高的甲基化修饰,这可能是MDS发病的分子机制之一.本组患者例数较少,尚未发现甲基化与临床预后间的相关性.     

骨髓增生异常综合征非细胞毒治疗现状

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组并不少见的异质性多能造血干细胞克隆性疾病,主要特点为骨髓造血细胞分化成熟障碍、无效造血、正常造血功能减退,常伴血细胞机能异常,有向白血病转化的倾向.MDS的治疗,大致可分为二大类,即:细胞毒(cytotoxic)治疗与非细胞毒(non-cytotoxic)治疗.     

治疗骨髓增生异常综合征的药物介绍:第56届美国血液学会年会报道

介绍第56届美国血液学会(ASH)年会上治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的药物.MDS是最常诊断的髓系恶性肿瘤,预后积分系统把患者分为低危和高危MDS.治疗低危MDS的目标是减少输血次数,提高生活质量.对于高危MDS则是延长生存期和延缓向急性白血病(AL)进展.对于单系血细胞减少的低危患者,其治疗包括促红细胞生成素和促血小板生成素.对del(5q)综合征或初始治疗无效的患者可以应用来那度胺或试验药物治疗.对于伴多系病态造血的低危患者,治疗上可以应用免疫抑制剂或小剂量去甲基化药物.对于高危患者,应首选去甲基化药物作为初始治疗,并在诊断时评价进行造血干细胞移植的可能性.目前正在研制几种新药针对去甲基化药物无效的患者.     

骨髓增生异常综合征的治疗探索与展望

 【摘要】　骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干／祖细胞的获得性、克隆性、异质性疾患。中国与西方国家MDS患者具有不同的遗传学特征。以砷剂青黄散为主治疗MDS已取得肯定临床疗效。疗效机制研究表明含砷中药治疗不能改变MDS患者已有的染色体异常,但MDS患者异常增高的甲基化显著减低,含砷中药治疗的主要作用机制是去甲基化。血砷浓度测定表明有效血砷质量浓度为（19.39±10.36）μg／L,明显低于砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病所需血砷浓度。进一步研究砷剂的去甲基化机制、进行个体化血砷浓度检测和疗效关系的研究是今后研究的方向。     

骨髓增生异常综合征患者分泌型卷曲相关蛋白2基因启动子区甲基化状态研究

 目的　了解骨髓增生异常综合征（MDS）患者Wnt／β-catenin信号转导通路中拮抗基因分泌型卷曲相关蛋白2（SFRP2）的甲基化状态,研究其甲基化状态与染色体核型及生存的关系。方法　应用甲基化特异性聚合酶链反应（MSP）对43例MDS患者的骨髓或外周血SFRP2基因启动子区甲基化状况进行检测,并以70例门诊普通患者外周血检测结果为对照,同时对部分患者进行随访。结果　43例MDS患者中检出10例（23.3 %）SFRP2甲基化,均为半甲基化状态,70例正常对照中未检出SFRP2的甲基化,组间差异有统计学意义（χ2＝17.86,P＜0.0001）。10例SFRP2甲基化的样本中, 5例来自骨髓,5例来自外周血,其中难治性贫血（RA）3例,伴环形铁粒幼细胞增多性难治性贫血（RAS）1例,难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）2例,原始细胞过多难治性贫血（RAEB）3例,MDS不能分类（MDS-U）1例。单因素分析结果显示不同性别、年龄、染色体核型、样本来源（骨髓／外周血）、危险度（WPSS≤2及>2）间甲基化率差异无统计学意义,疾病进展与稳定组甲基化率差异亦无统计学意义（均P＞0.05）。20例患者有染色体核型结果,16例进行了密切随访,3例转为急性髓系白血病（AML）,死亡11例中2例为SFRP2甲基化阳性,但甲基化与非甲基化组间生存率差异无统计学意义（χ2＝0.022,P＞0.05）。结论　MDS患者中SFRP2基因存在较高的甲基化修饰,这可能是MDS发病的分子机制之一;在MDS SFRP2的甲基化检测中,外周血有较好的代表性;该组患者例数较少,尚未发现甲基化与临床预后间的相关性。     

骨髓增生异常综合征的基因和遗传学特征

骨髓增生异常综合征(MDS)是一种以造血功能受损和骨髓形态学异常为特征的临床异质性疾病.基因组学研究表明,MDS通常是由一系列影响核心基因组的多步骤的体细胞遗传过程驱动的.通过定义,重现性的MDS驱动突变引发克隆优势.此外,暴露因素如经过细胞毒性化疗或有生殖系遗传倾向可以影响疾病的发生和临床结果.文章结合第59届美国血液学会(ASH)年会报道,对有关MDS基因和遗传学特征进行介绍,以期提高MDS的诊断水平及对治疗相关性MDS发病机制和生殖系遗传倾向的认识.     

骨髓增生异常综合征患者p15INK4B基因甲基化与疾病进展的Meta分析

目的 分析骨髓增生异常综合征(MDS)患者p15INK4B基因甲基化与疾病进展的关系.方法 搜索Cochrane Library、Medline、PubMed、Embase、OVID、Springlink、CBMdisc、VIP、万方和CNKI数据库(1979 to 2012),查找报道MDS患者及sAML(MDS转化的白血病)患者p15INK4B基因甲基化发生率的文献,使用RevMan 5.0对数据进行统计分析.结果 共有20篇文献检测了MDS患者p15INK4B基因甲基化状态,并报道了患者骨髓原始细胞数;其中9篇文献包括sAML患者(共690名患者).p15INK4B基因甲基化状态在骨髓原始细胞5％～19％组中高于原始细胞＜5％组(RR=0.41,95％CI:0.33～0.50),sAML组高于MDS原始细胞5％～19％组(RR=0.51,95％CI:0.41～0.64).4篇文献报道了MDS患者疾病的进展(包括179名患者).p15INK4B基因甲基化阳性组疾病进展率高于甲基化阴性组(RR=3.09,95％CI:2.04～4.68).结论 p15INK4B基因甲基化与MDS患者疾病进展及白血病转化密切相关.     

骨髓增生异常综合征患者低甲基化治疗失败后的治疗选择

骨髓增生异常综合征(MDS)的主要治疗包括支持治疗(如输血、集落刺激因子、螯合铁等)和靶向药物(5-氮杂胞苷、地西他滨、来那度胺).如果患者对以上药物无效,则缺乏有效的治疗方法.治疗失败后,目前努力的方向是继续调整并优化去甲基化药物(HMT)方案,改善药物制剂[口服制剂和(或)新制剂],根据突变筛选患者,提高HMT治疗MDS的针对性和有效性.此外,正在进行的研究重点是确定用来作为HMT治疗失败后挽救MDS患者的独特药物.如rigosertib最有可能使特定人群[原发性难治性和国际预后评分系统(IPSS)评分为高危的患者]受益.鉴于实体肿瘤免疫逃逸的重要进展,程序性死亡受体1(PD-1)和PD-1抑制剂单剂可在早期治疗和复发时联合HMT治疗MDS.对于那些有特定靶向突变基因的少数民族患者,有替代药物(IDH1/2)是非常有希望的.骨髓移植是治愈MDS的唯一方法,但因MDS进展时大多患者都年老体弱,所以移植的可行性不大.     

骨髓增生异常综合征的免疫异常及治疗进展

骨髓增生异常综合征（MDS）是一类干细胞恶性克隆性造血的异质性疾病,以病态造血为特征,进展为急性髓性白血病(AML)的风险增加。MDS的发病机制是复杂多样的,多认为主要涉及遗传学改变、分子生物学及免疫功能障碍。已知免疫异常在MDS发展过程中是动态变化的,因此明确不同预后风险MDS患者的免疫机制可对治疗方式的选择提供依据,并能创造出新的有利于患者生存的免疫治疗方法。本文就不同预后风险MDS中的免疫异常及治疗的进展进行综述。     

干扰素α对JAK2V617阳性的骨髓增殖性疾病的影响

目的 探讨干扰素α(IFN-α)在治疗JAK2V617F突变阳性的骨髓增殖性疾病中的作用机制.方法 应用荧光定量PCR检测IFN-α治疗前后不同时间骨髓液JAK2V617F和PRV-1 mRNA表达水平;体外半固体集落培养检测自发性红系集落形成(EEC),流式细胞术检测体外IFN-α促凋亡作用.结果 10例JAK2V617F阳性真性红细胞增多症(PV),5例特发性血小板增多症(ET),2例特发性骨髓纤维化(MF)患者在应用干扰素α治疗前骨髓液JAK2V617F mRNA平均拷贝数量为(4.35±0.98)×107,治疗1年后降低为(1.56±0.67)×103,并与PRV-1 mRNA降低呈时间依赖性负相关.同时可见IFN-α也有抑制EEC形成和促进骨髓单个粒细胞凋亡作用.结论 IFN-α可以降低JAK2V617F阳性克隆比例、PRV-1的表达以及EEC的形成.JAK2V617F mRNA可作为患者骨髓液中治疗效果的分子生物学标记.     

WHO骨髓增生异常/骨髓增生性疾病的诊断

骨髓增生异常/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)是一组临床、实验室和形态学具有骨髓增生异常综合征(MDS)和慢性骨髓增生性疾病(CMPD)重叠表现的髓系克隆性疾病.     

骨髓增生异常综合征异常克隆起源、分布与疾病进展

 骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性克隆性疾病,主要特征为骨髓衰竭和发展为急性白血病（AL）。MDS异常克隆起源于多向祖细胞或其以上的干细胞。新近研究发现某些类型的MDS干细胞来源于正常的干细胞。对于不同染色体异常的患者,异常克隆在各细胞系列的分布不同。随着异常克隆比例的增加疾病恶化。MDS异常克隆的研究,对于了解MDS发病机制,进行临床诊断、治疗和判断预后有很大的帮助。     

地西他滨治疗骨髓增生异常综合征的临床观察

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是一组异质性造血干细胞疾病,尤其是中高危类型MDS有转化为白血病的高度风险,临床预后差[1-2]。本研究应用地西他滨治疗中高危类型MDS 5例,取得了一定疗效,结果总结报道如下。1临床资料     

骨髓增生异常综合征相关疾病特征及预后评估研究进展

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于造血干/祖细胞的获得性克隆性疾病,以无效造血和易转化为急性白血病为特点.第59届美国血液学会(ASH)年会就MDS的发病机制、治疗靶点、新型药物及临床研究进行了一系列详尽的报道,文章结合会议报道对MDS相关疾病特征及预后评估研究进展进行介绍.     

骨髓增生异常综合征转化为急性髓系白血病机制的研究进展

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组源于造血干/祖细胞的克隆性疾病,有向急性髓系白血病(AML)转化的高风险.由于转化为AML后缺乏有效治疗手段,且预后差,目前唯一治愈的方法是通过骨髓移植,但是仅有少部分患者适合移植.因此对MDS转化为AML机制的研究对临床开发有效药物尤为重要.现就MDS转化为AML发生机制的研究进展进行综述.     

伴8号染色体三体的骨髓增生异常综合征分子生物学研究进展

骨髓增生异常综合征(MDS)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病,以骨髓异常克隆和衰竭为主要特征.8号染色体三体在MDS中是最常见的染色体异常,近年研究发现一些基因扩增、 基因突变、miRNA异常表达、WT1蛋白高表达、Survivin及miR-661等与8号染色体相关,并在MDS的克隆异常和凋亡异常的发生发展中起一定作用.文章将对近年来关于伴8号染色体三体的MDS分子生物学改变及临床治疗研究进展作一综述.