TGF-β及其信号转导网络与糖尿病肾病

糖尿病肾病最重要的病理改变是肾小球系膜区细胞外基质(ECM)的过度沉积。转化生长因子-β(TGF-β)通过多种途径参与了ECM过度沉积的过程，并可介导足细胞的凋亡，通过诱导上皮-间充质转分化作用使上皮细胞具有产生ECM蛋白的能力，最终导致肾小球硬化。Smad信号通路、丝裂原活化蛋白激酶通路和蛋白激酶C在上述过程中发挥了不同的作用。阻断上述通路可能成为糖尿病肾病治疗的新途径。     

肝素对糖尿病大鼠肾小球转化生长因子β1及胞外基质表达的影响

糖尿病性肾小球硬化的实质是肾小球细胞外基质(ECM)的过度聚积.转化生长因子β(TGF-β)对ECM代谢起着重要的调节作用.有研究表明,肝素能抑制ECM的生成[1].为此我们运用免疫组化方法观察了糖尿病大鼠肾小球两种ECM成分,层粘蛋白(LN)、纤连蛋白(FN)的表达与TGF-β1的关系,以及肝素对其表达的调控,以进一步了解糖尿病肾病的发生机制及肝素是否对糖尿病肾病具有一定的防治作用.     

TGF-β1与糖尿病肾病

糖尿病肾病（DN）的基本病理改变首先是肾脏的肥大,继而出现肾小管、肾小球毛细血管基底膜增厚,小球系膜细胞与小管间质细胞外基质（ECM）沉积,最后出现典型的肾小球硬化性病变。近年来,转化生长因子β1（TGF-β1）在患者肾脏肥大、肾小球ECM沉积中的作用备受关注,本文就其与DN的关系综述如下。     

MAPK信号转导途径与糖尿病肾病

糖尿病状态下,多种因素激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路。MAPK激活后,使肾脏细胞肥大,细胞外基质积聚,最终导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化。应用MAPK阻断剂可以有效对抗上述作用,为临床上有效治疗糖尿病肾病提供一条新的思路。     

肝素对糖尿病大鼠肾小球转化生长因子β1及细胞外基质表达的影响

糖尿病性肾小球硬化的实质是肾小球细胞外基质(ECM)的过度聚积。转化生长因子 β(TGF- β)对 ECM代谢起着重要的调节作用。有研究表明 ,肝素能抑制 ECM的生成 [1 ] 。为此我们运用免疫组化方法观察了糖尿病大鼠肾小球两种 ECM成分 ,层粘蛋白 (L N)、纤连蛋白 (FN )的表达与TGF- β1的关系 ,以及肝素对其表达的调控 ,以进一步了解糖尿病肾病的发生机制及肝素是否对糖尿病肾病具有一定的防治作用。一、对象和方法1.对象 :2月龄 Wistar雄性大鼠 (同济医学院实验动物中心提供 ) 30只 ,体重 15 0～ 2 0 0 g,随机分为正常对照组、糖尿病…     

转化生长因子-β/Smad和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B的信号串扰与肝纤维化

肝纤维化是慢性肝病发展过程中肝组织内细胞外基质(ECM)过度增生与异常沉积所致肝脏结构和肝功能异常改变的一种病理过程,其发生发展是一个连续的阶段性过程并涉及到多种细胞和细胞因子的功能改变.在肝纤维化形成中,转化生长因子-β(TGF-β)是公认的关键细胞因子,对细胞的增殖、凋亡、衰老、分化、迁移发挥着复杂多变的多向性功能[q.TGF-β与多种信号通路之间相互串扰,发挥协同或拮抗作用,是其功能多向性的分子信号基础.磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信号通路和TGF-β/Smad信号通路之间的相互串扰可能是慢性肝病肝纤维化进展中信号网络失衡的一个关键节点,也可能是临床治疗策略的切入点,故本文仅就肝纤维化形成过程中TGF-β/Smad信号通路、PI3K/AKT信号通路以及关于两条信号通路相互串扰的新近研究进展做一综述.     

TGF-β／smad信号通路在糖尿病肾病中的作用

转化生长因子-β(TGF—β)在糖尿病肾病发病中起重要作用。近年来研究发现丝／苏氨酸激酶受体(smad)蛋白在丝／苏氨酸型受体的信号转导中起重要作用。TGF-β与膜上特异受体结合后，经smad蛋白转导至核内，调节基因的转录。TGF-β/smad信号通路可通过介导足细胞损伤、系膜细胞增生、基底膜增厚、上皮细胞-间充质转化、肾细胞凋亡最终导致肾小球硬化及肾间质纤维化。对TGF-β／smad信号通路的研究为防治糖尿病肾病提供了一个新思路。     

TGF-β/smad信号通路在糖尿病肾病中的作用

转化生长因子-β(TGF-β)在糖尿病肾病发病中起重要作用。近年来研究发现丝/苏氨酸激酶受体(smad)蛋白在丝/苏氨酸型受体的信号转导中起重要作用。TGF-β与膜上特异受体结合后,经smad蛋白转导至核内,调节基因的转录。TGF-β/smad信号通路可通过介导足细胞损伤、系膜细胞增生、基底膜增厚、上皮细胞间充质转化、肾细胞凋亡最终导致肾小球硬化及肾间质纤维化。对TGF-β/smad信号通路的研究为防治糖尿病肾病提供了一个新思路。     

黄芪注射液对糖尿病肾病患者尿白蛋白及TGF-β1的影响

TGF-β1作为一种多功能生长因子，与细胞外基质（ECM）的沉积密切相关，是肾小球硬化、肾小管间质纤维化疾病中的重要调节因子。近年动物实验发现黄芪可下调TGF-β1，从而减轻肾小球硬化程度。本文采用黄芪注射液治疗糖尿病肾病，并观察黄芪注射液对糖尿病肾病患者尿TGF-β1的影响。     

活性氧簇与糖尿病肾病

糖尿病肾病以细胞外基质在肾脏的过度聚积为特征。在肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞,高糖能诱导细胞内活性氧簇的产生,而此作用可被蛋白激酶C、还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶和线粒体电子转移链复合物Ⅰ抑制剂所抑制,表明蛋白激酶C、NADPH氧化酶及线粒体代谢在高糖诱导活性氧簇的产生中均发挥了重要作用。高糖和活性氧簇能激活信号转导级联和转录因子,上调转化生长因子-β1及细胞外基质基因和蛋白的表达。表明在糖尿病肾病的发生发展中,活性氧簇起着非常重要的作用。     

蛋白激酶C-α、蛋白激酶C-βⅠ和蛋白激酶C-βⅡ在糖尿病肾病患者肾小球中的表达及其意义

目的探讨蛋白激酶C（PKC）-α、PKC-βⅠPKC-βⅡ在人正常肾组织以及糖尿病肾病患者（DN）肾小球中的表达及其与肾小球内转化生长因子（TGF-βⅠ和血管内皮细胞生长因子（VEGF）的关系。方法以正常肾组织为对照，取糖尿病肾病患者活检肾组织，采用PAS染色判定肾小球细胞外基质（ECM）扩张程度，半定量免疫组织化学法检测PKC-α、PKC-βⅠPKC-βⅡ、TGF-βⅠVEGF在肾小球中的表达。结果（1）PKC-α、PKC-βⅠPKC-βⅡ在正常肾小球中均有表达；（2）糖尿病肾病患者肾小球中PKC-α、PKC-βⅠTGF-β1和VEGF的表达明显增强而PKC-βⅡ的表达明显减弱，且肾小球ECM明显增加。其中PKC-α与VEGF的表达变化呈正相关（r，=0．600，P=0．039），PKC-βⅠTGF-βⅠ表达呈正相关（r=0．521,P=0．043）。结论PKC-α、PKC-βⅠPKC-βⅡ在正常人以及DN患者肾小球中的表达不同；PKC-α可能通过增强肾小球内VEGF的表达，而PKC-βⅠ能通过增强肾小球内TGF-βⅠ表达参与DN的发病过程。     

肝纤维化的信号转导通路

肝纤维化是多种慢性肝病进展至肝硬化的中间过程,其特征为以胶原蛋白为主的细胞外基质(extracellular matrix,ECM)合成与降解失衡．现有的研究表明,肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)是肝纤维化时过量ECM的主要来源,激活的HSC大量增殖,发生表型改变并分泌过多的ECM沉积于肝脏是肝纤维化形成的关键．这一复杂的病理过程是多条细胞信号传导通路和一系列细胞信息分子网络共同控制的结果,转化生长因子β(transforming growth factor beta,TGFβ)等细胞因子分别通过TGFβ- Smad通路、ROCK通路、MAPK(丝裂原激活的蛋白激酶,mitogen activatecl protein kinase)通路、Rho-、PI-3K通路等众多细胞信号通路网络交互影响,共同介导肝纤维化复杂的病理生理变化．现综述参与肝纤维化的主要信号转导通路及其可能的致肝纤维化机制．     

糖尿病伴脂毒性肾损害的特征、识别与临床处理

1糖尿病脂毒性肾损害的机理关于糖尿病肾病的原因,长期以来认为是“糖毒”的作用：即糖基化终末代谢产物、蛋白激酶C的激活、转化生长因子-β（TGF-β）、活化的促细胞分裂原、蛋白激酶通路、反应性氧化物的堆积、细胞外基质的沉积等,增加肾小管间质纤维化等因素,导致糖尿病肾病（DN）。然而,“糖毒”实验并未复制出人的DN模型。1858年Virchow首先提出脂肪与肾病的关联,描述了Bright’s病肾脏上皮脂肪变性。     

MMPs/TIMPs、TGF-β1、细胞外基质与糖尿病肾病

转化生长因子β1可刺激系膜细胞外基质(ECM)蛋白的合成,抑制基质金属蛋白酶的酶解活性,并增加其抑制剂组织型金属蛋白酶抑制剂的活性,从而促进ECM的沉积,在糖尿病肾病的发生发展中具有重要作用.     

槲皮素对糖尿病大鼠肾脏的保护作用

目的探讨槲皮素对糖尿病大鼠肾脏保护作用.方法对链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠动物模型,给予槲皮素100mg*kg-1*d-1,治疗共8周.放免法测定尿白蛋白排泄率,测定内生肌酐清除率及肾小球蛋白激酶C活力.RT-PCR检测方法观察槲皮素对糖尿病大鼠肾脏皮质TGF-β1基因表达的影响,观察槲皮素对肾小球形态及病理改变.结果糖尿病大鼠存在肾小球高滤过,尿白蛋白排泄率、肾重/体重、肾小球细胞膜蛋白激酶C活力明显升高.肾脏皮质TGF-β1基因表达显著增加,肾小球肥大.给予槲皮素治疗2周及8周时,糖尿病大鼠肾小球滤过率、尿白蛋白排泄率、肾小球肥大均较糖尿病未治疗组显著降低,肾小球细胞膜蛋白激酶C活力及TGF-β1基因表达显著下降.肾脏病理改变不显著.结论槲皮素通过抑制糖尿病大鼠肾脏蛋白激酶C活力可以纠正糖尿病早期肾脏高滤过、高灌注,并同抑制肾脏皮质TGF-β1基因过度表达有关,抑制蛋白激酶C活性对防治糖尿病肾病尤为重要.     

CIP/KIP族细胞周期蛋白激酶抑制剂与糖尿病肾病

细胞周期素激酶抑制剂(CKIs)是细胞周期的负调控蛋白,其CIP/KIP家族表达异常在糖尿病肾病早期发病中起着重要作用.高糖、血管紧张素-Ⅱ(Ang-Ⅱ)、转化生长因子-β(TGF-β)等均可影响其表达.CKIs通过抑制细胞周期素激酶(CDK)活性使细胞停留于G1期,引起肾脏细胞肥大,与晚期肾小球及肾小管间质纤维化有密切关系.明确CKIs在糖尿病肾病早期发病中的作用将为糖尿病肾病早期防治提供有力的理论依据.     

转化生长因子β1在肝纤维化研究及应用中的意义

肝纤维化是肝脏受损伤之后细胞外基质(ECM)尤其是Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原过度增生沉积、降解减少造成的病理性结果。既往对ECM的生成与沉积研究较多,近年对ECM降解的研究也日益深入,在ECM降解过程中,基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制因子(TIMPs)的平衡及转化生长因子-β1(TGF-β1)起着至关重要的作用。TGF-β1是组织生长、修复炎症的重要细胞转化生长因子。分子生物学研究显示,TGF-β1与肝纤维化的发生     

巨噬细胞与糖尿病肾病

糖尿病肾病是一种慢性炎性疾病,而巨噬细胞是重要的炎性细胞,在糖尿病肾病的发生、发展中起重要作用.血液中的单核细胞在选择素、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)及骨桥蛋白等细胞黏附分子或趋化因子作用下经历滚动、黏附、迁移等过程,浸润于肾组织而分化成巨噬细胞,体内持续高血糖等因素使其活化,释放转化生长因子-β(TGF-β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-18等细胞因子,促进肾小球系膜细胞分泌细胞外基质及成纤维细胞增殖,引起系膜细胞外基质沉淀、肾小球硬化及间质纤维化等肾损伤,从而促进糖尿病肾病的发展.调控巨噬细胞的浸润与活化可能是防治糖尿病肾病的新途径.     

艾塞那肽对糖尿病肾病小鼠足细胞的保护作用

目的探讨艾塞那肽对糖尿病肾病小鼠足细胞的作用。方法通过给予C57BL/6J小鼠高脂饮食并注射链脲佐菌素建立糖尿病肾病模型,按随机数字表法将其分为糖尿病肾病对照组(DN组,n=8)、艾塞那肽干预组(DN+Ex组,n=8)。同时将普通饲料喂养的C57BL/6J小鼠作为正常对照组(NC组,n=8)。干预结束后,测定血糖、肾功能和尿微量白蛋白/肌酐比值,采用过碘酸希夫染色(PAS)观察小鼠肾小球病理学改变,实时定量PCR分析肾小球组织中促纤维化分子Ⅳ型胶原蛋白(Collagen Ⅳ)、转化生长因子-β(TGF-β)和纤维连接蛋白(Fibronectin)基因转录水平,免疫荧光染色及电镜观察足细胞损伤及凋亡情况,Western印迹法检测肾小球组织中裂孔膜肾病蛋白(Nephrin)、活化型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Cleaved caspase-3)、蛋白激酶B(Akt)和磷酸化Akt(p-Akt)表达水平。结果与DN组相比,DN+Ex组小鼠尿微量白蛋白/肌酐比值显著降低(P<0.01)。PAS染色及分析发现,艾塞那肽干预治疗改善了糖尿病肾病小鼠的肾小球系膜基质增生和肾小球肥大(P<0.05)。实时定量PCR显示,与DN组小鼠相比,DN+Ex组小鼠的肾小球组织中Collagen Ⅳ、TGF-β和Fibronectin基因表达下调(P<0.01)。免疫荧光染色和电镜显示,艾塞那肽干预治疗改善了糖尿病肾病小鼠的足细胞损伤及凋亡。Western印迹法发现,艾塞那肽干预后糖尿病小鼠肾小球组织中的Nephrin水平升高(P<0.01)、Cleaved caspase-3水平下降(P<0.01)、p-Akt水平升高(P<0.01)。结论艾塞那肽能够改善糖尿病肾病小鼠的足细胞损伤及凋亡,减少蛋白尿,从而延缓糖尿病肾病的进展。这种保护作用可能与激活肾小球中磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信号通路有关。     

MMPs／TIMPs、TGF—β1细胞外基质与糖尿病肾病

转化生长因子β1可刺激系膜细胞外基质(ECM)蛋白的合成，抑制基质金属蛋白酶的酶解活性，并增加其抑制剂组织型金属蛋白酶抑制剂的活性，从而促进ECM的沉积，在糖尿病肾病的发生发展中具有重要作用。