药物性肝损伤组学生物标志物新进展

药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)是引起药物不良反应和药物停产或药物撤市的主要原因。临床前药物肝毒性评价和临床患者DILI诊断主要依赖于生物标志物的检测。随着组学技术的发展,人们发现了一些具有更高特异性和敏感性的新型DILI生物标志物。基于蛋白质组学、转录组学、基因组学和代谢组学的新型生物标志物可为临床前药物潜在肝毒性的评价和临床DILI的预测、早期诊断提供参考和依据。     

对乙酰氨基酚肝毒性生物标志物的研究进展

对乙酰氨基酚(APAP)是目前临床应用最广泛的OTC类解热镇痛药,肝毒性是其主要不良反应之一。近年来对APAP肝毒性生物标志物的研究成为了热点,使用miRNA芯片、蛋白质组学、代谢组学等技术发现的新型生物标志物如循环miRNA和血清酶等,在临床和动物研究中都得到了广泛的关注,与经典生物标志物谷丙转氨酶和谷草转氨酶联合评价有利于提高预测和诊断药物性肝损伤的敏感性和特异性。本文结合APAP肝毒性机制的研究,对近年来发现的APAP肝毒性的生物标志物进行了分类描述,为临床应用APAP时出现肝毒性的早发现早治疗提供依据;同时供其他具有潜在肝毒性类药物的研究提供借鉴。     

生物标志物在药物性肝损伤中应用的研究进展

摘 要药物性肝损伤是伴随着药物使用而出现的最常见不良反应之一,也是药物研发失败及药物撤市或限制使用的主要原因。生物标志物检测是临床前药物肝毒性评价和临床患者潜在肝损伤诊断的重要技术手段,而传统的肝损伤指标因缺乏特异性和灵敏性等因素,限制了其在早期评价中的应用。因此,寻求及验证新的生物标志物势在必行。本文主要对结合现代组学等技术探索出具有科研及临床价值的新型生物标志物研究现状予以概述。以期为科研人员、临床医师、新药研发机构等预测药物的肝毒性及可能的发展趋势,判断药物引起的肝损伤程度等提供参考。     

蛋白质组学技术在药物肝毒性研究中的应用

蛋白质组学技术的发展促进了许多学科的发展,毒理蛋白质组学(toxicoproteomics)整合了经典毒理学、病理学和蛋白质差异表达分析技术,使毒理学研究上升到了一个新的高度。药物性肝损伤是肝脏疾病的一个重要原因,也是药物开发所面临的一项重大挑战。现就蛋白质组学的主要技术,包括双向凝胶电泳-质谱(2-DE-MS)、液相色谱-串联质谱(LC-MS-MS)、保留色谱-质谱(RC-MS)和蛋白质阵列,以及其在药物肝毒性研究中的应用,包括毒性蛋白标志物的筛选、毒性机制研究、毒性预测与毒性蛋白质数据库的建立方面进行综述。     

系统生物学技术用于中药肝毒性发现与评价的研究进展

目的梳理近10年来基因组学、蛋白质组学、代谢组学等系统生物学技术在中药肝毒性标志物筛选、肝毒机制研究、毒性预测与毒性蛋白质、基因组数据库建立等方面研究进展与应用前景。方法对近10年来国内外发表的相关文献进行分析、整理和归纳。结果与传统毒理学研究方法相比,系统生物学技术可更快、更准确地发现毒性物质,用于潜在的生物标记物寻找和毒靶研究,也可作为机制研究的补充和验证;但受技术限制在应用中尚存在缺乏规范的毒性评价体系、缺乏足够的基础数据等问题。结论系统生物学技术提升了中药肝毒机制的认知水平,在中药肝毒性评价、机制研究、临床诊断领域提供了一个适宜技术,尤其为肝毒性生物标记物发掘、肝毒性预警奠定了技术可行性。     

基于双向电泳技术的体液蛋白质组学研究进展

目前 ,蛋白质组技术被大量应用于临床和生物学研究各个领域 ,其中的大部分研究都在双向电泳技术的支持下展开。体液样品 (包括血浆、脑脊液、尿液等 )蛋白质的全面分析主要依赖于蛋白质组学分析。本文综述了基于双向电泳技术的体液蛋白质组学研究中样品制备、生物标志物探索、药物效应评价和化合物毒性分析等方面的研究进展     

蛋白质组学在药物毒理中的应用

蛋白质是生命活动的主要承担者，一切生命活动无不与蛋白质有关。蛋白质组学是研究细胞内蛋白质组成及其活动规律，对不同时间和空间发挥功能的特定蛋白质群体的研究。本文重点介绍了蛋白质组学的理论基础和研究技术，在药物毒理研究中临床前、临床中发现毒性标志物以预测或早期发现药物毒性及毒性作用机制的研究，并简单阐述了蛋白质组学技术的发展。     

药物肝损伤的潜在生物标志物循环miR-122的研究进展

药物诱导的肝损伤是药物研发失败或退市的主要原因之一,而传统的肝损伤评价指标因为种种缺陷如缺乏特异性或灵敏性而不能为药物的肝毒性评价提供早期、及时和可靠的信号。循环微RNA-122(miR-122)因其在肝脏特异性表达、以及其高度的稳定性和灵敏性成为目前肝毒性评价指标的研究热点。本综述主要从特异性、稳定性和灵敏性3方面系统地阐述循环miR-122成为肝毒性生物标志物的应用潜力,并对下一步的研究工作进行探讨。     

药物性肝损伤的生物标志物及其评价的研究进展

药物性肝损伤是伴随药物使用而出现的主要不良反应,是肝疾病的主要组成部分,目前血清天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素等传统标志物在药物性肝损伤的预测和诊断中的地位尚无可取代,但近年发现的血清药物-蛋白加合物、嗜酸性粒细胞、乳酸脱氢酶、谷氨酰胺脱氢酶及基因组学生物标志物等多种新的生物标志物对弥补传统生物标志物检测敏感性和特异性的作用也不可忽视。本文结合药物性肝损伤评价现状对传统生物标志物和近年发现的新的肝损伤生物标志物进行概述,为更好地预测和诊断肝损伤、减轻药物性危害提供可能的帮助。     

中药肝损伤的流行特点、风险因素及评价

近年来,中药及天然药物肝损伤的报道不断增多,中药致肝损伤的风险日益引起国内外的关注。本文对中药肝损伤流行特点、风险因素和临床特点等方面进行了讨论,对目前在中药肝损伤研究及认识方面的误区进行了剖析,并结合中药及临床使用特点,提出了中药肝毒性预测、基础及临床安全性评价方面建议关注和研究的内容,以期为中药肝毒性的科学评价提供参考。     

肝毒性生物标志物研究进展

药物肝毒性是医药界关注的重要问题。及时准确地评价药物的肝毒性,寻找特异性强、灵敏度高的肝毒性生物标志物对新药研发及保证临床用药安全具有重要意义。针对传统的肝毒性生物标志物（包括谷氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、谷氨酸脱氢酶等）,以及新发现的生物标志物（血清F蛋白、嘌呤核苷磷酸酶、激肽原对氧磷酶）进行综述,为药物肝毒性的研究及防治提供参考。     

药物安全性评价中生物标志物验证的研究进展

随着现代分子生物学技术的快速发展,生物标志物的研究成为临床前药物安全性评价中发展最快的领域。同时,生物标志物的定义、可使用的验证以及广泛使用的有关问题也逐渐受到关注。就临床前药物安全性评价中相关的生物标志物验证的概念、药品监督管理部门对生物标志物验证的要求、药物临床前安全性评价中已验证的生物标志物、生物标志物验证的过程以及未来面临的问题等进行简要的论述。     

生物标志物在药品生命周期中的应用与展望

生物标志物(biomarker)是一种能客观测量并评价正常生物过程、病理过程或对药物干预反应的指示物,可有效提高新药研究开发决策,指导候选药物早期临床试验,降低新药研发失败的风险,其在药品生命周期中的重要作用已引起业内普遍关注。欧美等国家和地区相继出台关于生物标志物研究开发和资格鉴定程序的指南,鼓励医药企业将生物标志物作为创新药物发现的工具,在药品上市后通过生物标志物监控其安全性和有效性。本文针对我国药品生命周期特点,对生物标志物在药物基础研究、先导化合物/创新药物的设计与发现、临床前药物开发、临床研究、新药研究及上市后再评价等药品生命周期各个环节中作用情况进行综述,并对其应用前景进行展望。     

异烟肼/利福平致肝损伤的生物标志物研究进展

异烟肼(INH)和利福平(RFP)是临床抗结核一线药物,也是我国急性药物性肝损伤(DILI)的重要病因。INH和RFP单独使用均会引起DILI,二者联用会使肝损伤的发生率及严重程度显著增加。目前临床上对INH、RFP致肝损伤的检测指标主要有血清转氨酶、总胆红素等,存在灵敏度和特异性不高、早期预测性差等缺点。近年来多项研究试图通过多种方法发现更为理想的生物标志物,提高对INH、RFP致DILI检测与诊断的特异性与灵敏性。本文从代谢组学、蛋白质组学、转录组学、基因组学等方面就INH、RFP致DILI的新型潜在生物标志物予以综述。     

磷酸化蛋白质组学在药物研究中的应用进展

目的:了解磷酸化蛋白质组学在药物研究中的应用现状,为促进其更好地服务于药物研究提供参考。方法:查阅近年来国内外相关文献,对磷酸化蛋白质组学在药物研究中的应用进展进行归纳和总结。结果与结论:磷酸化蛋白质组学虽然是蛋白质组学的一个新分支,但却明显有别于蛋白质组学,主要体现在其调节生命活动方面。药物研究过程中的几个重要方面包括目标识别、作用机制阐明、信号网络构建、药物重新定位和复合分层、药物毒性预测、药效学和目标接触生物标志物识别以及患者的分层等,而在计算机软件分析的帮助下,利用磷酸化蛋白质组学技术有助于以上各个方面研究的顺利开展。磷酸化蛋白质组学技术在药物研究过程中正在发挥越来越重要的作用。     

药物毒理学的研究进展

近年来,国内药物毒理学发展迅速,在研究思路和观念、技术和手段、策略和方法上发生了巨大转变,其主要表现为;研究过程和实验操作逐步走向规范化、标准化;逐步采用体外筛选评价模型代替整体动物实验;在药物开发、申报、临床监测的各个环节药物毒理学发挥着主动指导作用;随着现代生物医药技术的发展,特别是基因组学、蛋白质组学和代谢组学等的出现为药物毒理学的发展赋予了新的契机,使之经历了研究思路、方法、技术和理念的巨大转变。药物毒理学是根据药物的理化特性,运用毒理学的原理和方法,对其进行全面系统的安全性评价并阐明其毒性作用机制,以便降低药物对人类健康的危害。毒理学是一门研究外源因素(化学、物理、生物因素)对生物系统的有害作用的应用学科。是一门研究化学物质对生物体的毒性反应、严重程度、发生频率和毒性作用机制的科学,也是对毒性作用进行定性和定量评价的科学。是预测对人体和生态环境的危害,为确定安全限值和采取防治措施提供科学依据的一门学科。然而药物毒理学是研究药物毒性的作用机制,并对药物进行全面系统的安全性评价的一门学科,在指导临床合理用药,降低药物不良反应及减少因药物毒性而导致的新药开发失败等方面起到了至关重要的作用。因此药物毒理成为现阶段我国研发人员所要攻克的重要问题。     

毒理基因组学在生物标志物研究中的应用

近年来,毒理基因组学的快速发展为生物标志物的研究提供了一个更广阔的空间。生物标志物作为一种可以客观衡量和评价正常生理、病理过程及治疗药物药理学效应的指标,如今已被广泛应用于临床诊断和新药开发等多个领域。就毒理基因组学在发现和筛选生物标志物方面的研究现状和进展进行综述。     

尿液NGAL作为药物诱导急性肾毒性生物标志物的研究进展

寻找能早期、灵敏、特异地诊断肾毒性的新型生物标志物已成为目前药物临床前研究的热点。大量研究发现尿液中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）对肾损伤的诊断效能优于传统生物标志物血清肌酐和尿素氮。2018年尿液NGAL获得了美国食品药品监督管理局的批准，可用于I期临床试验中药物对肾小管损伤作用的监测，但其在临床前试验中的应用和推广仍有待进一步研究。就NGAL特性、作为药物诱导急性肾损伤生物标志物研究进展及其应用面临的挑战进行综述，以期为NGAL在我国新药研发中对急性肾毒性评价的应用奠定基础。     

药源性神经毒性及其生物标志物的研究进展

药源性神经毒性是药物安全性的重要方面。本文从药源性神经毒性的表现及常见致病药物、药物导致神经毒性的可能机制、药源性神经毒性生物标志物的研究现状三方面分别展开介绍,最后对目前药源性神经毒性研究存在的问题及面临的挑战进行了阐述。药源性神经毒性生物标志物的探索和研究对药物安全性具有重要意义,与新技术结合及多学科合作将大大有助于发现新的有价值的生物标志物。     

生物标志物在药品生命周期中的应用与相关法规

生物标志物（biomarker）是一种能客观测量并评价正常生物过程、病理过程或对药物干预反应的指示物，可有效提高新药研究开发决策，指导候选药物早期临床试验，降低新药研发失败的风险。其在新药开发与临床治疗中的关键作用受到世界各国（地区）的关注，纷纷出台相应的支持政策。本文通过对生物标志物的定义与分类、各国对生物标志物在药品研究开发中应用的政策法规以及生物标志物分析检测技术规范等进行分析和综述，提出和制订《药物生物标志物分析检测验证技术指导原则》（草案），提交国家药典委员会，以期为生物标志物的发现、检测、验证及其在医药行业的应用提供技术指导。