β-内酰胺环的合成方法

继青霉素、头孢菌素以后在七十年代又发现了棒酸、诺卡菌素和硫霉素等具有β-内酰胺环结构的抗生素或β-内酰胺酶抑制剂。近几年来,又发现了一些单环S-内酰胺抗生素并合成了氨噻羧单胺菌素(Azthreonam,SQ26,776)等许多抗菌作用强的单环β-内酰胺类化合物。这些发现引起人们对β-内酰胺类化合物的极大兴趣。现在有关     

β-内酰胺抗生素合成中酶的应用

用固定化酶法已能大量地将青霉素G或V转化为6-APA,但用酶法大量地将头孢菌素C转变为γ-ACA则尚未成功.由产黄青霉菌、顶头孢霉菌、小小棒状链霉菌及诺卡氏菌等产生青霉素、头孢菌素和头霉素共有八个生物合成反应步骤,每一步都有选择性的酶和特殊辅酶参与才能促进反应进行.第一步:由ACV合成酶使L-α-氨基己二酸(A),L-半胱氨酸(C)和L-缬氨酸(V)连成所有青霉素和头孢菌素中间体的前体,即三肽化合物(LLD-ACV).第二步:由异青霉素合成酶将LLD-ACV氧化,环化为异青霉素N,加入Fe~(2+)和维生素C,可促进反应.第三步:经异青霉素N异构化酶使之差向异构为青霉素N.第四步:通过脱乙酰氧头孢菌素C合成酶及Fe~(2+)、维生素C和α-酮戊二酸     

β-内酰胺的合成

近年来,单环β-内酰胺由于其结构简单,合成方便,引起了人们的极大兴趣.作为我们工作的一部分,我们试图合成3位羟基取代的β-内酰胺.一、3-羟基单环β-内酰胺的合成     

定向筛选天然的β-内酰胺类抗生素

β—内酰胺类抗生素和氨基糖苷类抗生素一样是抗生素的领先类群,从中得到许多对抗生素耐药的病原菌有作用的广抗菌谱有开发前途的好药物。β—内酰胺抗生素与氨基糖苷抗生素联合应用是协同作用最成功的实例之一,所以,获得新的β—内酰胺类抗生素好药物将扩大已知氨基糖苷类抗生素应用的可能性。β—内酰胺抗生素是细菌细胞壁合成的     

献给β-内酰胺类抗生素化学:天然β-内酰胺类抗生素的1-氧核类似物

一、前言众所周知,所谓半合成青霉素和头孢菌素指的是相应于天然β-内酰胺,如青霉素G和头孢菌素C的化学衍生物,因为它们颇为有效,副作用又少,在感染疾病的治疗上起着重要作用。最近由于发现了所谓非典型的β-内酰胺抗生素,诸如克拉维酸、Thienamycin和单环菌素,它们有着很特殊的生物学性质,β-内酰胺类抗生素的研究又掀起了一个新高潮。直至20世纪70年代初,为了得到生物学性能更好的β-内酰胺抗生素,大多数是在青霉素或头孢菌素母体化合物的侧链上进行化学修饰。当1974年我们开始研究β-内酰胺时,核的类型甚少。我们认为侧链的修饰已快要过时,应当去探索核修饰的可能性。因为关于β-内酰胺抗生素作用机理和构效关系的研究     

α-氨基酸酯水解酶酶促合成β-内酰胺类抗生素的研究进展

β-内酰胺类抗生素是临床应用最为广泛的一类抗感染药物,在我国医药工业中占有十分重要的地位.由于β-内酰胺类抗生素的酶法合成比传统化学法更节能环保、经济,国外已有企业开始大规模应用酶法合成工艺.加强酶法合成β-内酰胺类抗生素研究对于我国医药产业具有十分重要的现实意义.本文主要综述了α-氨基酸酯水解酶的研究进展,并展望它在合成β-内酰胺类抗生素中的应用.     

β-内酰胺抗生素的合成和生物合成

1929年Fleming观察到污染在葡萄球菌平板上的点青霉(Penicillium notatum)菌株所产生的抗菌作用。十多年后,H.W.Florey及E.Chain等指出青霉素的粗制品具有化疗性质。由此开始的研究,导致β-内酰胺抗生素在医疗上的广泛使用。 青霉素的早期发展 最初用点青霉菌株,得到的青霉素量很少,严重的限制了最初的临床试验规模。因此在它能够普遍地使用之前,需要有更有效的方法生产这种抗生素。于是Florey与N.G.Heatley于1941年去美国,促进美国人的兴趣。     

青霉素酰化酶促合成β-内酰胺抗生素的过程优化研究进展

β-内酰胺抗生素是临床引用中最为广泛的一类抗生素,其生产正经历由化学合成到生物催化的转变.青霉素酰化酶是半合抗工业中最重要的一类酶,近年来广泛应用于β-内酰胺抗生素合成的研究中.相对热力学控制而言,动力学控制合成是更受青睐.酶促合成过程中的反应条件的优化控制尤为重要,包括pH、温度、底物浓度和底物比等影响因素的选择对于不同来源的酶和不同目的抗生素不尽相同.反应条件优化以及反应器的合理设计可以提高产物的收率并有效降低成本,是合成β-内酰胺抗生素新的研究热点.本文针对各反应因素以及反应器设计进行综述,并指出未来的可能研究方向.     

β-内酰胺抗生素的酶法合成研究进展

β-内酰胺抗生素的酶法合成是21世纪β-内酰胺抗生素发展的必然趋势之一,本文对近年来β-内酰胺抗生素合成研究、产品的分离纯化、酶反应器研究进行概述。     

β-内酰胺酶抑制剂抑酶效应的研究

我们利用 3种由革兰阴性菌产生的标准ＴＥＭ型β 内酰胺酶 (ＴＥＭ 1、ＴＥＭ 2、ＴＥＭ 5 )研究 3种 β 内酰胺酶抑制剂(头孢噻肟、舒巴坦和克拉维酸 )的抑酶方式 ,目的是对临床合理使用抗菌素、寻找新的耐酶抗生素和新的酶抑制剂提供实验依据。1　材料与方法1.1　药品与试剂　头孢噻啶 (ｃｅｐｈａｌｏｒｉｄｉｎｅ,ＣＥＲ ,Ｓｉｇｍａ) ;头孢噻肟 (ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ ,ＣＴＸ ,北京第三制药厂生产 ) ;舒巴坦(ｓｕｌｂａｃｔａｍ ,Ｓｕｌ,Ｐｆｉｚｅｒ) ;克拉维酸 (ｃｌａｖｕｌａｎｉｃａｃｉｄ ,ＣＬＡ ,中国药品生物制品检定所 )。…     

药物中β-内酰胺抗生素的酶检测法

美国FDA 规定药品中青霉素污染限量为每一单次注射剂中不得超过0.05IU;口服制剂每一单剂不得超过0.5IU。作者根据牛奶中β-内酰胺抗生素的快速酶测定法的方法,以市售成套酶试剂Penzym~(?) 研究药品中苄青霉素交叉污染的监测方法。Penzym~(?)试剂(Imp Biotechnol Ltd 产)是由分装在玻质小瓶的4种试剂组成。试剂1:D-丙氨酸-D-丙氨酸羧肽酶;试剂2:(乙酰基)_2 L-赖氨酸D-丙氨酸-D-丙氨酸和显色剂;试剂3:显色剂(以上均为干品,     

新型β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂

本文综述了新型β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的发展趋向。文章分(1)具有新型母核的β-内酰胺抗生素,(2)新的头孢菌素衍生物,(3)β-内酰胺酶抑制剂三个方面,通过对青霉素与头孢菌素两大类抗生素的结构与生物活性之间的关系研究,从而发展了青霉烯类衍生物、碳杂青霉烯衍生物(如硫霉素)、氧杂青霉烯衍生物、碳杂和氧杂头孢菌素以及单环β-内酰胺抗生素(如诺卡霉素)等过程进行了阐述。同时择要介绍了一些主要的已经应用于临床或将应用于临床的新β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂。本文引用主要参考文献64篇。     

单环β-内酰胺抗生素衍生物的合成研究

八十年代初氨噻羧单胺菌素(Azthreonam)的问世,使单环β-内酰胺抗生素受到人们普遍的重视。目前业已成为β-内酰胺抗生素的重点研究对象之一。 根据这类化合物的结构特点,若在C_3、C_4位改变各种取代基,特别是电负性大的官能团,可能找到具一定特点的新抗生素。我们以青霉素G(V)、6-APA为原料,经化学转化合成了C_3β-位具酰胺基和不具酰胺基的、C_4-位有不同取代基,不同构型的单环     

具新骨架的合成β-内酰胺抗生素

自1929年Fleming发现青霉素至今已有五十年了。众所周知,用发酵法首先得到青霉素类(1),其次是头孢菌素类(2)和甲氧头孢菌素类(3)。由R,X取代基的改造,已制得很多良好的抗生素。此外,还有一类由合成得到的具全新骨架的β-内酰胺抗菌药物,最近已发现了一些有价值的化合物,即类似于1的青霉烷衍生物(4),类似于2的头孢烯衍生物(5),还有具4与5混合形式的青霉烯衍生物(6)。其中A、B是表示改变环内原子和原子团所进行的改造,如图1。     

β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的合成

目的：合成他唑巴坦。方法：以6－氨基青霉烷酸（6－APA）为原料，经溴化，酯化，氧化并脱溴成亚砜后，与三唑反应，再氧化，脱保护基得他唑巴坦。结果：使用30％双氧水氧化生成亚砜，与2－三甲基硅－1，2，3－三唑反应生成2α－甲基－2β－（1，2，3－三唑－1－基）甲基青霉烷－3α－羧酸二苯甲酯，结论：该方法缩短了反应路线，操作简便，总收率24％。     

酶法合成β-内酰胺类抗生素的现状及展望

β-内酰胺类(β-Lactams)抗生素基本上都含有一个如下的四员环: 在R_2和R_3的位置接上一个含硫的五员环即青霉素(Penicillins),含硫的六员环即头孢菌素(Cephalosporins),R_1通常是一个含有酰胺键的侧链,核心环是由半胱氨酸及缬氨酸并合而成的。     

β-内酰胺酶抑制剂——他唑巴坦酸的合成

他唑巴坦是新颍的β-内酰胺酶抑制剂,以6-APA为原料,经重氮化、溴代等反应制得关键中间体青霉烷酸二苯甲酯-1α-氧化物(4),与2-巯基苯并噻唑缩合后,经氯代得2β-氯甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯(6),该中间体再经缩合、氧化等步骤得到他唑巴坦酸,总收率16.3%。该法原料易得,反应条件温和,后处理方便,适合大量制备他唑巴坦酸。     

β-内酰胺酶抑制剂

引论1940年由 Abraham 和 Chain 首先叙述了破坏青霉素的细菌酶,他们称它为青霉素酶。从那时起,所叙述的能水解β-内酰胺类化合物的酶,其数目和复杂性都已增加。随着连续对这种水解有拮抗作用或者是对β-内酰胺酶稳定的新化合物的研究,又出现了新的破坏药物的酶。因此,已经在平行进行着的研究,是从对β-内酰胺酶的底物β-内酰胺类抗生素所起的作用来考查抑制β-内酰胺酶的方法。虽然,企图用抗β-内酰胺酶的血清和某些化学药品抑制这些酶,但主要的进展则是用β-内酰胺类化合物自身作为酶抑制剂。     

β-内酰胺酶抑制剂

新的β 内酰胺类抗生素的广谱性和安全性 ,已被广泛地应用于临床各科感染的治疗。然而 ,自上世纪 40年代使用第一个 β 内酰胺类抗生素———青霉素以来 ,众多抗生素的广泛应用 ,细菌对其耐药性已成为临床治疗的一大威胁。目前公认的细菌耐药机制主要有 4种 :①产生β 内酰胺酶 ,灭活 β 内酰胺类抗生素 ;②改变细菌外膜通透性 ,使抗生素无法进入菌体而发挥抗菌作用 ;③改变靶位蛋白 ,使抗生素无法与之结合或降低抗生素对靶位蛋白的亲合力 ,从而降低抗菌作用 ;④外排泵机制 (effluxpumpmechanism) ,由于细菌内膜降低对抗生素的通透性或将其…     

β-内酰胺酶抑制剂

众所周知,细菌对青霉素类和头孢菌素类耐药的最重要的机制之一是产生β-内酰胺酶。这种酶广泛地存在于革蓝氏阳性和阴性细菌中。近年来,许多重要的病原菌中产β-内酰胺酶菌株明显增加。表1列出伦敦一家医院从门诊病人分离出的耐药金葡菌出现的频率。从中看出,分离菌株中已有80％以上