7β-氨基-3-氯甲基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的合成路线图解

7β-氨基-3-氯甲基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（1）是合成拉氧头孢（1atamoxef）和氟氧头孢（flomoxef）等注射用头孢菌素的母核。从6-氨基青霉烷酸（6-APA，2）制取1的合成路线可归纳如下（图1）。     

他唑巴坦的合成新方法

目的 研究他唑巴坦的合成新方法。方法 以2α-甲基-2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯(2)为原料,经碘代、1,2,3-三氮唑取代、氧化、脱保护4步反应得到他唑巴坦。结果与结论 他唑巴坦及关键中间体的结构经1H-NMR, MS, IR确证,目标化合物的4步反应总收率为51.3 %。该合成路线具有原料易得、反应步骤少、收率高、安全性高、操作简便的特点。     

β-内酰胺酶抑制剂——他唑巴坦酸的合成

他唑巴坦是新颍的β-内酰胺酶抑制剂,以6-APA为原料,经重氮化、溴代等反应制得关键中间体青霉烷酸二苯甲酯-1α-氧化物(4),与2-巯基苯并噻唑缩合后,经氯代得2β-氯甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯(6),该中间体再经缩合、氧化等步骤得到他唑巴坦酸,总收率16.3%。该法原料易得,反应条件温和,后处理方便,适合大量制备他唑巴坦酸。     

青霉烷酸对甲氧基苄酯—1α—亚砜的合成方法改进

以6－APA为起始原料，经溴化得6，6－溴青霉烷酸，用11％－13％的过氧乙酸氧化，所得的氧化产物3以固体形式直接从溶液中析出，3以对甲氧基溴苄进行羧基保护，经还原合成了β－内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的关键中间体青霉烷酸对甲氧基苄酯－1α－亚砜1。本方法操作简便，价格低廉，实施安全，适宜于规模生产。     

6α—溴—青霉烷酸二苯甲酯亚砜两种异构体的合成

６α－溴－青霉烷酸二苯甲酯以活性二氧化锰或６％￣８％的过氧乙酸氧化,得到６α－溴－１α（或１β）－青霉烷亚砜二苯甲酯。     

乙醇,甲醇对6—氨基青霉烷酸结晶条件的影响

本文较详细地研究了乙醇、甲醇对6-氨基青霉烷酸结晶条件的影响。青霉素裂解液中加入一定量的乙醇或甲醇可防止苯乙酸的结晶。产品回收率和纯度均可提高,结晶pH调节范围较宽。     

青霉烷酸二苯甲酯亚砜合成工艺改进

6－APA经液溴二溴化得到6,6－二溴青霉烷酸; 再由35％－40％过氧乙酸氧化及二苯腙酯化得到6,6－二溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜;最后经锌粉脱二溴得到青霉烷酸二苯甲酯亚砜。     

青霉烷砜对β-内酰胺酶的抑制作用

本文报告国产青霉烷砜、进口青霉烷砜及克拉维酸对13种β-内酰胺酶的抑酶作用比较.以氨苄青霉素为底物,测定了当这种酶抑制剂存在与不存在时,β-内酰胺酶对氨苄青霉素的水解作用.结果表明: (1)各种β-内酰胺酶对氨苄青霉素均有不同程度的水解作用,水解率约在50～100%;(2)国产及进口青霉烷砜、克拉维酸对13种革蓝氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶,除个别酶外,均有明显的抑制作用,浓度为1μg/ml时,对β-内酰胺酶的抑酶率分别为0～82.18%、0～80.08%和6.00～97.5%;浓度为10μg/ml时,抑酶率则分别为5.50～100%、9.76～100%和19.57～100%;(3)国产青霉烷砜及进口青霉烷砜对β-内酰胺酶的抑酶率经统计学检验,无显著差异,提出以氨苄青霉素为底物时两者对β-内酰胺酶的抑制作用相仿.但两者除对TEM-1和P-99酶的抑酶作用大于克拉维酸外,对其余β-内酰胺酶的抑制作用均小于或接近于克拉维酸.本实验结果显示青霉烷砜具有良好的抑制作用,提示了氨苄青霉素与青霉烷砜联合对氨苄青霉素耐药菌株可产生协同抗菌作用.     

3-(1-甲基-5-甲硫基-1-H-四氮唑)-氨基头孢烷酸二苯基亚甲酯的合成研究

以氨基头孢烷酸为原料合成3-(1-甲基-5-甲硫基-1-H-四氮唑)-氨基头孢烷酸二苯基亚甲酯的研究,目的是通过优化反应条件,简化操作,提高产率,降低合成成本。通过对溶剂、催化剂用量、投料比、反应温度和反应液浓度等条件的优化,以两步80%左右合成收率制备3-(1-甲基-5-甲硫基-1-H-四氮唑)-氨基头孢烷酸二苯基亚甲酯。     

2β-(4′-甲基- 1′-哌嗪基)- 3α-羟基-16,17-取代-5α-雄甾烷的合成

为了寻找心血管系统药物,以表雄酮为原料,合成了7个16,17位取代的目标化合物:2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-16α-溴-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-氧-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-肟-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17β-氨基-5α-雄甾烷和2β—(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-16β-氨基-5α-雄甾烷。初步药理试验结果表明它们都有不同程度的抗心律失常活性。     

6α-甲基强的松龙乙酸酯的合成

6α-甲基强的松龙乙酸酯(6α-methyl prednisolone acetate)(Ⅸ,R=OCOCH_3)是几种主要的甾体皮质激素药物之一,其丁二酸酯钠盐(Ⅸ,R=OCOCH_2CH_2COONa)又可作为器官移植的抗排斥药物。该化合物在6位碳原子上有一个α-甲基。引进C_6-甲基的     

国产醋酸甲地孕酮的质量研究:6-羟基-6-甲基-17α-乙酰氧基黄体酮差向异构体的分离与鉴定

用柱层析及薄层层析对国产醋酸甲地孕酮的杂质进行了分析,共分离出7个杂质点:Ⅰ_1,Ⅰ_2,Ⅰ_3,Ⅰ_4,Ⅰ_5,Ⅰ_6,Ⅰ_7,并对其中Ⅰ_3和Ⅰ_4进行分离纯制及光谱分析,确定其结构为6β-羟基-6α-甲基-17α-乙酰氧基黄体酮及其差向异构体6α-羟基-6β-甲基-17α-乙酰氧基黄体酮。本文报道了薄层层析条件(硅胶GF_(254),展开剂:醋酸乙酯-甲苯=7:3)以及光谱鉴别的依据。     

HPLC法测定α-硫辛酸注射剂中杂质6,8-上硫辛烷酸的含量

目的 建立α-硫辛酸注射液中有关物质:6,8-上硫辛烷酸的含量测定方法.方法 采用HPLC色谱法进行测定,色谱柱为Sepax C18(150mm×4.6mm,5μm)柱;流动相为5mmol/L的磷酸二氢钾溶液(pH调至3.1)-甲醇-乙腈(50∶42∶8);流速为1.5mL/min;检测波长为215nm.结果 6,8-上硫辛烷酸在0.3～4.5μg/mL范围,呈良好的线性关系,线性方程为y=9588x-2899,R2=0.999;检测限达到2ng(S/N≥3),定量限为12ng(S/N≥10),3批小试和进口市售中α-硫辛酸注射液中6,8-上硫辛烷酸的平均百分含量分别为0.03％,0.03％,0.04％和0.167％,均未超过α-硫辛酸含量的0.2％.结论 所建立的已知杂质6,8-上硫辛烷酸的HPLC法能够快速、灵敏、准确测定6,8-上硫辛烷酸的含量,可适用于α-硫辛酸注射剂内该杂质的检测.     

(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[420]辛-2-烯-2-甲酸的合成研究

目的　制备(6R,7R) - 7-[2 -呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基] - 3-羟甲基- 8-氧代- 5 -硫杂- 1-氮杂二环[4 2 0]辛- 2 -烯- 2 -甲酸。方法　通过7-氨基头孢烷酸的水解,生成去乙酰基7-氨基头孢烷酸,再与2 - (2 -呋喃基)- 2 -甲氧亚胺基乙酸氯反应进行7位氨基的酰化制备上述医药中间体。结果及结论　适宜的反应条件为:7-氨基头孢烷酸在- 2 5℃水解,与2 - (2 -呋喃基) - 2 -甲氧亚胺基乙酰氯在- 10℃反应,二者的摩尔比为1 0∶1. 15,收率可达80 %。     

氧甲氢龙合成中伴生副产物2-(2-羟基乙氧基)-17β-羟基-2,17α-二甲基-A-失碳-5α-雄甾烷的鉴定与合成

目的为改进氧甲氢龙的合成工艺及提高产率提供实验依据。方法通过柱色谱、重结晶等方法分离纯化合成氧甲氢龙过程中发现的副产物,经IR、1H-NMR、13C-NMR、MS、元素分析、X-单晶衍射实验等分析手段确证副产物的化学结构;推测副产物的形成机制并按此机制合成该副产物。结果与结论鉴定副产物为2-（2-羟基乙氧基）-17β-羟基-2,17α-二甲基-A-失碳-5α-雄甾烷,其形成机制可能是格氏试剂形成的甲基负离子在进攻中间体（7）17位的羰基碳的同时,一部分的甲基负离子从甾体平面结构的下方进攻了2位的乙缩酮的碳原子进而生成该副产物。准确分析出副产物的化学结构及形成机制。     

(E)-4-溴-3-甲基-2-丁烯酸的合成工艺改进

以3-甲基-2-丁烯酸为起始原料,经硅酯化和溴代后,再将(Z)-4-溴-3-甲基-2-丁烯酸硅酯转化成相应内酯,从而经蒸馏分离出其反式异构体(E)-4-溴-3-甲基-2-丁烯酸硅酯,水解后即生成(E)-4-溴-3-甲基-2-丁烯酸,总收率为29%.     

(R)-2-甲基吡咯烷的合成

（R）-N-三苯甲基丙氨醛经wittig-Homer反应和催化加氢反应制得（R）-5-甲基-2-氧代吡咯烷，再用硼烷．二甲硫醚还原得到（R）-2-甲基吡咯烷，总收率63％。     

青霉素裂解液的高效液相色谱分析

为能及时准确地测定生产过程中青霉素裂解液的主要成分6一氨基青霉烷酸(6一APA)、青霉素G钾和苯乙酸，为生产工艺控制提供依据，我们建立了高效液相色谱分析法^[1,2]，并对副产物青霉噻唑酸进行了液相色谱的定性检测。结果表明，该实验方法简便、快速，结果准确，可以用于6一APA生产的质量控制。     

青霉烷酸和6α-溴(氯)代青霉烷酸S-亚砜的的简便合成法

青霉烷酸S-亚砜(1)和6α-溴(氯)代青霉烷酸S-亚砜(2)是合成某些β-内酰胺酶抑制剂,例如BL-P 2013(3)、YTR-830(4)的重要中间体。本文介绍不采用任何溶剂或酸,用30%的过氧化氢氧化对应的酸制备青霉烷酸和6α-溴(氯)代青霉烷酸(S)-亚砜的简便方法。方法是在搅拌和冷却下,向油状青霉烷酸或6α-溴(氯)代青霉烷酸加入30%的过     

青霉烷酸二苯甲酯1β—氧化物的合成

６－ＡＰＡ经重氮化、溴化及在二苯腙存在下用过乙酸氧化得６，６－二溴青霉烷酸二苯甲酯１β－氧化物，后者经还原脱溴制得三唑巴坦中间体——青霉烷酸二苯甲酯１β－氧化物。