CIP／KIP族细胞周期蛋白激酶抑制剂与糖尿病肾病

细胞周期素激酶抑制剂(CKIs)是细胞周期的负调控蛋白，其CIP／KIP家族表达异常在糖尿病肾病早期发病中起着重要作用。高糖、血管紧张素—Ⅱ(Ang—Ⅱ)、转化生长因子—β(TCF—β)等均可影响其表达。CKIs通过抑制细胞周期素激酶(CDK)活性使细胞停留于G1期，引起肾脏细胞肥大，与晚期肾小球及肾小管间质纤维化有密切关系。明确CKIs在糖尿病肾病早期发病中的作用将为糖尿病肾病早期防治提供有力的理论依据。     

血管紧张素Ⅱ在糖尿病肾病发病中的作用

血管紧张素Ⅱ在糖尿病肾病发病中的作用胡伟新龚德华综述关键词血管紧张素Ⅱ糖尿病肾病发病机制肾小球、肾小管肥大，基底膜增厚，肾小球高灌注、高压力及微量白蛋白尿是糖尿病肾病（ＤＮ）的早期特征。大量细胞外基质成分在小球系膜区进行性沉积，则导致小球血管袢减少，...     

T淋巴细胞CD_(69)抗原表达水平和S1P、TGF-β_1等细胞因子在糖尿病肾病中的研究进展

糖尿病肾病是糖尿病常见的微血管并发症之一,其发病机制较复杂,包括血流动力学改变、氧化应激反应及肾素-血管紧张素系统激活,现从T淋巴细胞CD_(69)抗原表达水平和1-磷酸鞘氨醇、转化生长因子-β_1等细胞因子对糖尿病肾病的影响及其作用机制进行综述,并为糖尿病肾病的诊治及预防提供参考。     

巨噬细胞与糖尿病肾病

糖尿病肾病是一种慢性炎性疾病,而巨噬细胞是重要的炎性细胞,在糖尿病肾病的发生、发展中起重要作用.血液中的单核细胞在选择素、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)及骨桥蛋白等细胞黏附分子或趋化因子作用下经历滚动、黏附、迁移等过程,浸润于肾组织而分化成巨噬细胞,体内持续高血糖等因素使其活化,释放转化生长因子-β(TGF-β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-18等细胞因子,促进肾小球系膜细胞分泌细胞外基质及成纤维细胞增殖,引起系膜细胞外基质沉淀、肾小球硬化及间质纤维化等肾损伤,从而促进糖尿病肾病的发展.调控巨噬细胞的浸润与活化可能是防治糖尿病肾病的新途径.     

雌激素与糖尿病肾病

雌激素可通过调节血管紧张素(ANG)-Ⅱ受体亚型间的比例、促进ANG-Ⅱ向舒血管的ANG-(1-7)的转化等,抑制肾内高表达的ANG-Ⅱ对糖尿病肾病(DN)发生、发展的促成作用;维持肾脏正常功能必需的一氧化氮(NO)的合成和功能,抑制过量NO的生成,调节NO系统在DN不同阶段病理生理过程中的作用;并通过对基质金属蛋白酶、转化生长因子-β作用的调节,影响细胞外基质代谢等机制而发挥肾保护作用。     

转化生长因子β1在早期糖尿病肾病大鼠血清中的含量及其意义

糖尿病肾病(DN)早期的病理特点是肾脏肥大,肾小球基底膜增厚和以肾小球系膜区为主的细胞外基质(ECM)进行性积聚.分子生物学研究表明多种细胞因子参与其发病机制,其中转化生长因子β1(TGFβ1)在DN发生、发展中起着关键性作用.近年来实验和临床研究表明糖尿病(DM)状态下肾脏TGFβ1基因和蛋白表达增多[1],但DN早期TGFβ1在血清中的改变报道不多,为此本实验采用多次腹腔注射链脲佐菌素(STZ)诱发大鼠早期DN的动物模型来观察其在血清中的含量,旨在阐明其对早期DN的影响,为尽早防治DN寻求治疗措施.     

血管紧张素Ⅱ、血管紧张素(1-7)对NIT-1细胞胰岛素信号通路的影响

目的 研究血管紧张素Ⅱ、血管紧张素(1-7)对胰岛β细胞胰岛素信号通路的影响.方法 小鼠胰岛β细胞株NIT-1予(1)0、10-7、10-6、10-5和10-4 mol/L浓度血管紧张素Ⅱ处理24h;(2)0、10-7、10-6、10-5和10-4mol/L浓度血管紧张素(1-7)处理24h;(3)血管紧张素Ⅱ、血管紧张素(1-7)联合处理24h,分为对照、10-5 mol/L血管紧张素Ⅱ、10-6 mol/L血管紧张素(1-7)、10-5 mol/L血管紧张素Ⅱ+10-6 mol/L血管紧张素(1-7)组.Western印迹检测胰岛素受体β亚基酪氨酸磷酸化(IR-β-Tyr)及蛋白激酶β丝氨酸磷酸化(Akt-Ser)水平.结果 血管紧张素Ⅱ浓度10-5和10-4mol/L时,胰岛素刺激的IR-β-Tyr、Akt-Ser表达显著降低;不同浓度血管紧张素(1-7)作用下,胰岛素刺激的IR-β-Tyr、Akt-Ser表达与对照组相比无差异;加入血管紧张素(1-7)共同孵育可逆转血管紧张素Ⅱ对Akt-Ser表达的抑制,而血管紧张素Ⅱ对IR-β-Tyr表达的抑制无效应.结论 在β细胞中,血管紧张素Ⅱ抑制胰岛素信号传导,血管紧张素(1-7)可拮抗血管紧张素Ⅱ对胰岛素刺激的Akt-Ser的抑制.     

Valsartan延缓血管内皮细胞衰老及p16INK4a表达变化的研究

目的 探讨Valsartan对血管内皮细胞衰老与p16INK4a表达变化的影响,为寻求廷缓内皮细胞衰老途径提供理论和实验依据.方法 体外培养人脐静脉内皮细胞,子血管紧张素Ⅱ及Valsartan干预,实验分为空白对照组、血管紧张素Ⅱ诱导组及Valsartan组,采用β-半乳糖苷酶(β-gal)染色鉴定细胞衰老;流式细胞术分析细胞周期变化;免疫细胞化学染色法、Western blot分析各组细胞p16INK4a蛋白的表达.结果 与对照组比较,血管紧张素Ⅱ诱导组β-半乳糖苷酶阳性染色率显著增多81.24％±6.46％,细胞周期停滞于G0-G1(88.36％±6.45％),p16INK4a 蛋白表达水平上调(P＜0.05);予以Valsartan干预后,β-半乳糖苷酶阳性细胞染色率减少,G0-G1细胞减少,p16INK4a蛋白表达水平下调(P＜0.05).结论 血管内皮细胞衰老分子机制可能通过下调p16INK4a的表达,使细胞周期停滞于G1期有关,Valsartan对血管内皮细胞衰老有一定保护作用,可能通过调控p16INK4a的表达发挥其延缓3血管内皮细胞衰老的作用.     

雌激素与糖尿病肾病

雌激素可通过调节血管紧张素(ANG)-Ⅱ受体亚型间的比例、促进ANG-Ⅱ向舒血管的ANG-(1-7)的转化等，抑制肾内高表达的ANG-Ⅱ对糖尿病肾病(DN)发生、发展的促成作用；维持肾脏正常功能必需的一氧化氮(NO)的合成和功能，抑制过量NO的生成，调节NO系统在DN不同阶段病理生理过程中的作用；并通过对基质金属蛋白酶、转化生长因子-β作用的调节，影响细胞外基质代谢等机制而发挥肾保护作用。     

转化生长因子β在糖尿病肾病发生中的作用

糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)患者常见和特异的微血管并发症,其发病机制尚未完全明确,转化生长因子(TGF)-β特别是TGF-β1在DN的发病中发挥了重要作用,阻断TGF-β1的过度表达、抑制或降低其生物活性,有可能成为一种新的预防和治疗DN的有效措施.本文就TGF-β的生物学特性、在DN发生中的作用及目前所作的相关研究做一简单综述.     

骨桥蛋白与糖尿病肾病

骨桥蛋白(OPN)是一种含精氨酸．甘氨酸一天冬氨酸的分泌型磷酸化糖蛋白，它可表达于肾小管、间质及球旁器，介导单核巨噬细胞的趋化，参与一氧化氮信号途径的调节。肾素-血管紧张素系统、转化生长因子-β、蛋白尿及高血糖可诱导OPN生成，促进细胞外基质合成并抑制其降解，参与肾小管间质损伤及糖尿病肾病的进展。早期阻断OPN在肾脏的表达可能对糖尿病肾病具有潜在的治疗价值。     

糖尿病肾病的肾小管损伤研究进展

肾小管损伤是糖尿病肾脏病变的一个重要方面,包括肾小管上皮细胞肥大、凋亡,肾小管基底膜增厚,细胞外基质堆积,肾小管间质纤维化等,其中高血糖、氧化应激、蛋白质非酶糖化的影响以及血管紧张素Ⅱ、转化生长因子(TGF)-β、结缔组织生长因子(CTGF)、胶原酶及一些炎性趋化因子在基因转录、翻译、介导生物学作用等各个过程的相互作用共同促进了糖尿病肾小管病变的发生、发展.肾小管病变及肾小管问质纤维化在糖尿病肾病中的重要性逐渐被认识,对其机制的研究可以为临床治疗糖尿病.肾病提供指导.     

螺内酯对糖尿病肾病的保护作用

糖尿病肾病是糖尿病的主要慢性并发症之一,因其成因复杂且危害大被广泛关注.研究发现,螺内酯无论是单独使用还是与肾素-血管紧张素转换酶抑制剂和(或)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂联合使用都有降低糖尿病肾病患者尿白蛋白的作用,其机制可能与降低肾小球滤过率有关.基础研究发现螺内酯有抗炎、抗纤维化、抗氧化和抑制肾脏局部醛固酮合成酶(CYP11B2)基因的过度表达等作用.     

整合素αvβ3在血管紧张素Ⅱ诱导人脐静脉内皮细胞衰老中的变化

目的观察整合素αvβ3在血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)衰老中的变化。方法体外培养HUVECs,采用CCK-8法检测细胞存活率,用AngⅡ(终浓度10-6mol/L)干预,分为实验对照组、AngⅡ诱导组。以衰老相关β-半乳糖苷酶活性和细胞增殖能力两种衰老标志物为主要观察指标。其中衰老相关β-半乳糖苷酶活性采用免疫化学染色方法,流式细胞术检测细胞周期来反应细胞的增殖能力;利用Western印迹法分析AngⅡ诱导HUVECs 0、12、24、36、48 h的整合素αvβ3表达的时间效应关系。结果与对照组相比,10-6 mol/L AngⅡ诱导组存活的细胞数为对照组的(77.15±6.83)%;(81.80±0.92)%的细胞呈现β-半乳糖苷酶阳性染色,流式细胞仪检测细胞周期停滞于G0～G1,证实细胞衰老;AngⅡ呈时间依赖性上调整合素αvβ3表达。结论 AngⅡ可以诱导HUVECs衰老,其机制可能与上调衰老细胞整合素αvβ3表达有关。     

肾素-血管紧张素系统对胰岛β细胞功能的影响及AT1R在其中的作用机制

目的 研究血管紧张素Ⅱ对胰岛β细胞的分泌、增殖、凋亡、氧化应激和纤维化的作用.方法 应用βTC3细胞株、Western印迹检测、实时定量PCR检测、共聚焦显微镜监测Furo3标记的细胞内游离钙离子荧光强度的变化和流式细胞仪检测细胞凋亡及活性氧簇(ROS)产生等方法,研究血管紧张素Ⅱ对β细胞功能的影响,并进一步通过RNA干扰技术减少β细胞中AT1R的表达,研究AT1R在其中的作用机制.结果 βTC3细胞在高浓度葡萄糖刺激下胰岛素分泌增加4倍.高糖作用可引起细胞内Ca2+荧光强度急剧增加.血管紧张素Ⅱ急性刺激并不直接引起胰岛素分泌的改变,其对β细胞促分泌作用可能与其促增殖功能相关.血管紧张素Ⅱ部分是通过AT1R和蛋白激酶C介导的NAD(P)H途径在β细胞中引起氧化应激.RNAi减少AT1R的表达可以改善血管紧张素Ⅱ引起的细胞凋亡和纤维化.结论 血管紧张素Ⅱ通过其1型受体在β细胞的激素分泌、增殖、氧化应激、凋亡和纤维化等过程中发挥着重要作用.     

结缔组织生长因子与糖尿病肾病

本文从细胞培养、动物模型、活检标本等方面介绍了结缔组织生长因子(CTGF)在糖尿病中以转化生长因子-β(TGF-β)依赖和独立的方式,通过引起成纤维细胞增殖和细胞外基质蛋白的合成,介导了糖尿病肾病的发生、发展,并对其可能的发病机制进行了初步探讨.揭示CTGF是引起糖尿病患者血糖升高等一些生化因素和TGF-β等细胞因子共同作用下,导致肾脏纤维化的重要中介,从而为糖尿病肾病的诊治提供新的思路.     

高糖及血管紧张素Ⅱ对大鼠肾小球系膜细胞结缔组织

糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见而且严重的慢性并发症,高血糖和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是导致DN肾纤维化最主要的两种物质,它们通过共同的信号传导途径参与了肾纤维化的发生发展[1,2].近年来,国外研究发现结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)对肾细胞增殖、表型改变及细胞外基质(ECM)具有较强调控作用,其异常表达在DN肾纤维化进程中起了重要作用.本研究拟用高糖和AngⅡ刺激体外培养的系膜细胞,测定其CTGF mRNA的表达情况,以探讨高糖和AngⅡ对系膜细胞CTGF水平变化的影响.     

氯沙坦对转化生长因子β受体在糖尿病鼠血管平滑肌细胞表达的影响

转化生长因子β(TGF-β)不仅促进细胞增殖、肥大,更重要的是促进细胞外基质(ECM)的积聚和成分改变,这些是糖尿病血管病变的主要病理特征。TGF-β的作用由特异性受体(TβR)介导。有研究证实,血管紧张素Ⅱ(Aug Ⅱ)受体AT_1拮抗剂氯沙坦可使糖尿病鼠微血管基膜增厚减轻、间质胶原减少,对其确切的作用机制报道很少。为此,我们用糖尿病鼠模型观察了氯沙坦对TβR和纤连蛋白(FN)mRNA表达的影响,以探讨其防治糖尿病血管病变的作用机理。     

血小板衍化生长因子-BB与糖尿病肾病

血小板衍化生长因子-BB(PDGF-BB)是PDGF经典的存在形式之一,其在肾脏中的作用主要包括诱导肾脏系膜细胞增生,促进细胞外基质积聚及单核-巨噬细胞在肾组织浸润。PDGF-BB在糖尿病肾病肾脏中表达增高,高水平的PDGF-BB可引起肾小球系膜细胞增生和细胞外基质积聚,亦参与肾小管及其间质改变,从而在糖尿病肾病的发生发展中起着重要作用。PDGF-BB还能通过诱导转化生长因子-β表达协同促进糖尿病肾病肾纤维化的发展。阻止PDGF-BB表达及其信号转导将有可能是糖尿病肾病的一种治疗手段。     

细胞周期调节蛋白与糖尿病肾病

肾细胞的异常肥大、增殖、凋亡是糖尿病肾病发生及发展过程中的重要环节,细胞生长的调控最终发生在细胞周期水平上,细胞周期凋节蛋白正是细胞水平调节细胞周期的重要因素,包括细胞周期素(cyclin)、细胞周期素依赖激酶(CDK)、CIP/KIP家族及CDK4抑制剂(INK4)家族.这些细胞周期调节蛋白在肾小球的异常肥大、增殖及硬化中均起了极大的作用.多种药物具有通过调节细胞周期蛋白治疗糖尿病肾病的作用.因此有效调节细胞周期蛋白不仅可以预防糖尿病肾病的发生、发展,还将给糖尿病肾病的治疗带来新的启示.

Abstract：

The hypertrophy, proliferation, apoptosis of renal cell are the important segments to the process of diabetic nephropathy. Meanwhile,the regulation will take place during the cellular level. The cell cycle regulatory proteins are the important factor that adjusts cell cycle in the cellular level ,including cyclin,cyclin-dependent kinase(CDK) ,CIP/KIP and INK4. All these cell cycle regulatory proteins play vital roles in the hypertrophy, proliferation, sclerosis of renal cell. Many drugs can treat diabetic nephropathy by the way of adjusting the cell cycle regulatory proteins. So effective regulation of the cell cycle regulatory protein not only can prevent the incidence of diabetic nephropathy, but also can bring some new enlightenments to the treatment of diabetic nephropathy.