肿瘤相关成纤维细胞在乳腺癌内分泌治疗中作用的研究进展

内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌患者的基础治疗,可显著减少复发和病死率。然而,并非所有患者能从中获益,如何进一步提高内分泌治疗疗效具有重要临床意义。肿瘤相关成纤维细胞(CAF)是乳腺癌间质中的主要细胞成分,具有不同于正常成纤维细胞的促肿瘤特性。CAF可改变肿瘤细胞的微环境,从而影响乳腺癌细胞生物学行为和内分泌治疗疗效。近年来,一些以CAF为治疗靶点的研究逐渐开展,并证实可提高乳腺癌内分泌治疗疗效。笔者对CAF在乳腺癌内分泌治疗中作用以及如何针对CAF改善内分泌治疗疗效进行综述。     

激素受体阳性、HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗选择

人类表皮生长因子受体-2（HER-2）阳性乳腺癌包括激素受体阳性及激素受体阴性乳腺癌,激素受体阳性、HER-2阳性乳腺癌两条信号通路共同作用促进肿瘤细胞增殖,且两条信号通路之间存在交互作用,这部分病人新辅助化疗联合靶向治疗的病理完全缓解（pCR）率低于激素受体阴性病人。针对这部分病人新辅助治疗的强化及优化可以从以下三个方向进行探索：标准双靶治疗基础上联合传统内分泌治疗或强化的内分泌治疗、抗HER-2治疗的进一步强化联合或不联合内分泌治疗、内分泌联合靶向的降阶优化治疗。已有小样本研究就上述三种治疗策略进行了相应的探索,结果并不十分一致。因此,对于激素受体阳性、HER-2阳性的早期乳腺癌,化疗联合靶向治疗仍然是新辅助治疗的标准方案,同时也期待更多大样本的研究及长期随访结果提供更多的循证医学证据,使病人得到更加精准的治疗。     

癌相关成纤维细胞在乳腺癌侵袭转移及耐药中的作用研究进展

癌相关成纤维细胞(CAF)是肿瘤微环境中主要的基质细胞。CAF可在血小板源性生生长因子、成纤维细胞生长因子、白介素6及肝细胞生长因子等多种分泌因子作用下由正常成纤维细胞转化形成,也可由间充质干细胞、脂肪细胞等多种细胞可通过上皮间质转化(EMT)过程形成,还有部分由癌症干细胞转化而来。近来有研究显示,乳腺癌中的CAF可通过分泌多种细胞因子及外泌体、参与EMT及细胞外基质重塑,进而促进乳腺癌细胞侵袭转移,也可在肿瘤缺氧微环境下通过激活相关信号通路促进乳腺癌细胞生长和侵袭。此外,CAF通过增加了乳腺癌细胞的凋亡阈值、作为抗肿瘤药物的物理屏障、分泌的谷氨酰胺增加乳腺癌细胞的存活率、激活生长因子相关的信号通路或增加线粒体功能产生抗凋亡作用等多种途径介导乳腺癌化疗耐药、内分泌治疗耐药及多药耐药。笔者总结CAF的重要来源及其在乳腺癌侵袭转移与治疗耐药中的研究进展。     

中医药治疗乳腺癌内分泌耐药的研究进展

目前乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤。70%～80%的乳腺癌为激素受体（hormone receptor,HR）阳性,针对这一类型乳腺癌的主要治疗手段为内分泌治疗。其中约30%的患者在经过一段时间的内分泌治疗后发生复发转移,产生内分泌耐药,最终发展为晚期乳腺癌。针对内分泌耐药的机制已有少数有效的靶向药物获批应用于临床治疗,然而对于这些靶向药物,部分患者也会产生耐药或者因严重不良反应而停药,导致病情进展。乳腺癌内分泌耐药是多通路、多靶点共同作用的结果,仅仅抑制单个靶点,不可避免地会再次发生耐药,而多个靶向药物联合治疗内分泌耐药尚处于临床试验阶段。而中医药具有多成分、多靶点、多通路、低毒、增效、经济等独特优势,在乳腺癌不同阶段的治疗中发挥着日渐凸显的重要作用。本文将对中医药治疗乳腺癌内分泌耐药的研究现状进行综述,以期为临床克服乳腺癌内分泌治疗耐药问题提供新的思路。     

癌相关成纤维细胞在乳腺癌转移及耐药作用的研究进展

目的 总结癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts,CAFs）在乳腺癌侵袭转移及耐药方面的最新研究进展及相关机制,以寻求乳腺癌转移及耐药患者的最佳治疗策略。方法 检索近年来有关乳腺癌中CAFs研究的文献并进行综述。结果 CAF是肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）中的主要基质细胞,通过改变TME从而改变CAFs的生物学特性,诱导乳腺癌细胞的生长和侵袭;乳腺癌中的CAFs通过与炎性因子的相互作用,以及促进转移前生态位的形成来促进乳腺癌细胞的侵袭及转移,并且CAFs通过分泌各种细胞因子介导乳腺癌的化疗耐药、靶向耐药、内分泌耐药以及放射抗性。结论 目前,在乳腺癌中CAFs的相关研究已取得一些进展,但离临床应用还有一定差距。CAFs具有多种功能表型,因此在研究新的抗CAFs治疗策略时,需确定和表征特定的CAFs亚型。且已有研究证明将CAFs作为乳腺癌治疗的特异性靶标具有巨大潜力,但CAFs仍缺乏特异性的生物学标志物。因此深入了解CAFs的生物学特性及其异质性,可为开发靶向CAFs的药物提供可靠的理论依据。     

HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗耐药机理的研究进展

目的总结人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌曲妥珠单抗耐药机理的研究进展。方法在Pubmed及CNKI中检索与HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗治疗耐药的机理有关的最新研究,并对其结果进行综述。结果目前研究发现,HER2基因扩增及蛋白高表达、HER2结合位点受损、HER2与雌激素受体之间的交互作用、HER2下游信号转导通路的激活、其他酪氨酸酶受体(RTKs)及膜蛋白表达增加、细胞周期及凋亡机理的改变和乳腺癌细胞多基因突变均与曲妥珠单抗耐药相关。结论 HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗耐药的机理较为复杂,通过对现有的可能耐药机理的综合分析发现,适当的多靶点联合治疗有望减少曲妥珠单抗耐药的发生,提高HER2阳性乳腺癌的疗效。     

肝细胞癌免疫微环境研究进展及未来方向

肝细胞癌（HCC）是我国一种常见的恶性肿瘤,肿瘤微环境在疾病的发生、发展中起着至关重要的作用。除肿瘤细胞外,HCC的免疫微环境由基质细胞（包括淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、成纤维细胞等）、结构成分（如细胞外基质等）和细胞间通讯相关分子（趋化因子、细胞因子、生长因子、外泌体等）组成,这些细胞影响着肿瘤免疫逃逸、对免疫治疗的反应和病人的预后。近年来,针对HCC的免疫治疗方法展现了一定的潜力。但是治疗反应率仍不令人满意。更好地了解HCC免疫微环境中各成分之间的串扰,并从中挑选潜在的治疗靶点,有助于预测免疫治疗反应、判断免疫治疗疗效、发现预后标记物及选择个体化治疗方案。     

内分泌治疗对乳腺癌患者骨密度影响的研究进展

雌、孕激素受体（ER、PR）阳性的浸润性乳腺癌患者,均应接受内分泌治疗。内分泌治疗疗效好,但有其相应的不良反应,骨密度（bone mineral density,BMD）降低是内分泌治疗的主要不良反应之一。本文主要介绍乳腺癌内分泌治疗对患者骨密度的影响方面研究进展。     

免疫细胞与结直肠癌微环境的关系

肠道作为人体重要的消化器官,其微环境非常复杂,在调节新陈代谢、机体免疫以及保护肠道上皮屏障等发挥重要的作用。肠道肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)高度复杂,由基质细胞、肿瘤细胞、免疫细胞和成纤维细胞以及微生物组成,影响肿瘤的发生、发展和转移。本文归纳了TME中的免疫细胞（T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞）与肿瘤细胞的关系,通过分析TME中的免疫细胞在肿瘤中的作用（抗肿瘤、促进肿瘤生长等）,旨在充分了解TME中免疫细胞与肿瘤之间的关系,为临床上治疗结直肠癌患者提供新的策略。     

不同肿瘤浸润淋巴细胞亚型在三阴性乳腺癌中的研究进展

目的:三阴性乳腺癌被认为是侵袭性最强的乳腺癌亚型,因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2的表达,目前仍缺少比较明确的评判预后及指导治疗的生物标志物。随着肿瘤免疫学的进展,肿瘤免疫微环境与肿瘤发生发展之间的关系逐渐得到重视。越来越多的证据证明三阴性乳腺癌病灶中肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltr...     

c-Src 介导的ERα 与EGFR 互作关系在乳腺癌三苯氧胺耐药中的作用

目的：探讨雌激素受体（ER）与表皮生长因子受体（EGFR）的关系及其在乳腺癌三苯氧胺（TAM）治疗耐药中的作用与机制。 方法：选用TAM治疗敏感（TAM-S）与耐药（TAM-R）的两种人乳腺癌MCF-7细胞,用免疫沉淀（IP）法检测ERα和EGFR在两种细胞中的结合情况,以及c-Src与前两者的结合情况,并用Western blot法检测两种细胞中c-Src的磷酸化水平;c-Src阻滞剂PP2处理两种细胞后,IP法再次检测ERα和EGFR结合情况。 结果：ERα和EGFR在两种细胞中均以复合物的形式结合,但在TAM-R细胞中的结合量明显高于TAM-S细胞（P<0.05）;c-Src与ERα、EGFR在两种细胞中均以复合物的形式结合,其磷酸化水平在TAM-R细胞中明显高于TAM-S细胞（P<0.05）;PP2阻断c-Src的活性后,两种细胞中ERα和EGFR结合量均降低,且在TAM-R细胞中的降低程度明显大于TAM-S细胞（P<0.05）。 结论：ERα和EGFR之间存在结合的现象,且两者的互作关系可能在乳腺癌TAM治疗耐药中起了重要作用,而c-Src的活化（磷酸化）是可能是介导了两者结合的关键机制。     

表皮生长因子受体在乳腺癌中的研究进展

近几十年,在分子肿瘤的研究中发现一些能够促进肿瘤生长、存活的分子,为肿瘤的治疗带来了新的希望.表皮生长因子受体是最早发现的对抑制肿瘤具有重要意义的分子之一,大约50％的三阴性乳腺癌和炎性乳腺癌都过度表达表皮生长因子受体.表皮生长因子受体及其下游通路可以促进上皮问质转化、肿瘤细胞迁移以及肿瘤浸润.此外,由于凋亡信号转导的发生针对表皮生长因子受体治疗可以提高三阴性乳腺癌细胞化疗的敏感性.研究表明,表皮生长因子受体靶向治疗可能对三阴性乳腺癌和炎性乳腺癌的治疗具有重要作用.     

乳腺癌表皮生长因子受体-2分子靶向治疗临床应用策略

乳腺癌分子靶向治疗显著改善了人表皮生长因子受体-2（HER-2）阳性患者的疗效,本文总结了HER-2靶向治疗中若干临床应用策略,包括复发转移乳腺癌患者转移病灶需要重活检进行HER-2重检测;曲妥珠单抗治疗进展后继续应用或者换用拉帕替尼均可获益;乳腺癌临床实践指南（NCCN）推荐HER-2阳性大于1cm肿瘤辅助化疗同时联合曲妥珠单抗治疗,目前曲妥珠单抗标准治疗时间为1年;目前NCCN不推荐新辅助采取双重靶向药物治疗;在HER-2阳性乳腺癌新辅助、辅助、复发转移治疗阶段,均可能产生靶向治疗耐药,区分为原发耐药与继发耐药;在临床实践中建议根据患者耐药类型选择后续靶向治疗,同时需要继续寻找耐药相关生物学指标,预测耐药的发生,从而使患者从分子靶向治疗中最大程度获益。     

乳腺

35例早期乳腺癌保乳手术治疗,孕激素受体对老年乳腺癌患者辅助内分泌治疗的预测价值,乳腺癌骨髓播散肿瘤细胞和免疫微环境的检测,原发性双侧乳腺癌41例临床分析,保留乳头乳晕复合体的皮下乳腺癌改良根治术后Ⅰ期假体乳房再造术的探讨[编者按]     

癌相关成纤维细胞及其在胃肠道肿瘤演进中的作用

目的了解癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts,CAFs）及其在胃肠道肿瘤演进中的作用。方法查阅国内外近年来有关CAFs及其在胃肠道肿瘤演进中作用的文献并做综述。结果CAFs是肿瘤微环境中最多且最重要的基质细胞,在胃肠道肿瘤中,CAFs通过分泌各种细胞因子使细胞微环境稳态失衡,促进肿瘤代谢的重构和细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的重塑,进而促进肿瘤细胞生成、增殖、侵袭和转移。结论CAFs在胃肠道肿瘤生成演进中的重要作用使得其自身及其分泌的众多具有相对特异性的分子物质成为预后判断及靶向治疗的新目标,这为胃肠道肿瘤及其他肿瘤的综合诊疗提供了新思路。     

原发性乳癌雌激素受体水平低下和其他预后因素的关系

在乳腺癌病人中激素受体水平的测定是评估内分泌治疗效果的方法,但放射配基法测定肿瘤的雌激素受体状况并不能反映出肿瘤内细胞及每个细胞内受体浓度的变异性。作者采用免疫细胞化学方法(ICA)检测肿瘤细胞悬液中含有雌激素受体的细胞百分比,将其结果与放射配基法结果相比较,并检测了其与     

生长因子受体信号通路在乳腺癌内分泌治疗耐药中的研究进展

目的总结生长因子受体信号通路在乳腺癌内分泌治疗耐药中的研究进展。方法利用Pub Med搜索相关文献,总结生长因子受体信号通路在乳腺癌内分泌治疗耐药中的作用机制。结果生长因子受体信号通路与雌激素受体信号通路的串话作用参与乳腺癌内分泌治疗耐药过程,阻断生长因子受体信号通路有助于克服内分泌治疗耐药。许多临床试验结果表明靶向阻断生长因子受体信号通路的药物联合内分泌治疗药物可显著提高患者的生存率。结论靶向生长因子受体信号通路的药物在乳腺癌治疗中具有良好前景。     

人乳腺癌细胞中葡萄糖神经酰胺合成酶基因的表达和意义

目的：探讨葡萄糖神经酰胺合成酶（glucosylceramide synthase，GCS）基因在人乳腺癌细胞的表达及意义。方法：体外培养人耐阿霉素乳腺癌细胞MCF-7／ADR和人敏感乳腺癌细胞MCF-7，MTT法检测MCF-7／ADR细胞耐药倍数，RT-PCR法检测两种细胞GCSmRNA的表达，免疫细胞化学法检测GCS蛋白表达水平。结果：MCF-7／ADR细胞耐药倍数为53倍，RT—PCR检测结果显示两种细胞均有GCSmRNA表达，且MCF-7／ADR细胞GCSmRNA表达水平较MCF-7细胞有显著升高（P〈0．05），免疫细胞化学结果显示二者GCS蛋白均有表达且表达水平有显著差异（P〈0．05）。结论：GCS基因在乳腺癌细胞中表达，GCS对于乳腺癌的发生发展具有重要作用，GCS在耐药乳腺癌细胞的高表达证明GCS与肿瘤耐药密切相关，为肿瘤耐药的逆转治疗提供了新的方向。     

丙泊酚减少乳腺癌患者术后复发率的网络药理学和分子对接分析

目的 乳腺癌患者术后血液里的肿瘤细胞数是复发率升高和生存率降低的独立影响因素。丙泊酚虽然已经被证实能减少乳腺癌患者术后血液循环里的肿瘤数,但是丙泊酚是否能直接与乳腺癌细胞相互作用、通过什么受体与乳腺癌细胞相互作用仍然处于未知状态,因此本研究通过网络药理学技术、癌症基因组图谱（TCGA）数据挖掘、分子对接技术试图探索出丙泊酚与乳腺癌细胞直接作用的靶点及相关的通路。
方法 在PubChem数据库中检索出丙泊酚的3D结构和Canonical smiles序列并在Swiss Target prediction、Chembl、Drugbank三个数据库中整合出丙泊酚的作用位点,在Uniprot数据库中转换成基因名称。在DisGeNet、Gene cards数据库中检索出与乳腺癌相关的基因。将上述两组基因数据集取交集得到19个共有基因。将得到的基因进行京都基因与基因组百科全书（KEGG）、基因本体论（GO）富集分析。筛选出与乳腺癌相关的KEGG通路和基因,并在TCGA乳腺癌的基因表达数据集中对筛选出的基因进行验证。最后使用分子对接技术将丙泊酚分子和雌激素受体α（ESRα）进行对接验证。
结果 丙泊酚作用靶点数据集与乳腺癌相关基因数据集有19个共有基因,KEGG分析中雌激素信号通路是与乳腺癌最相关的通路,富集在这条通路上的基因有γ氨基丁酸B型受体基因（GABBR1,GABBR2）、雌激素受体基因（ESR1）。在TCGA乳腺癌基因表达数据集中分析上述3个基因在肿瘤组织和非肿瘤组织中的差异性表达情况,发现上述3个基因在肿瘤组织和非肿瘤组织中存在明显的差异性表达,分子对接结果显示丙泊酚与ESRα结合良好。
结论 丙泊酚可能通过与乳腺癌细胞膜上的GABAB受体和雌激素受体结合,影响乳腺癌细胞的“膜启动类固醇信号传导”,从而减少乳腺癌细胞术中的微转移,减少乳腺癌患者术后血液循环内的肿瘤细胞数量,最终减少乳腺癌患者术后复发率。