儿童及青少年甲状腺癌的流行病学及病因特点

甲状腺癌在儿童及青少年中较为少见,其病理学类型以甲状腺乳头状癌（PTC）为主。不同年龄阶段儿童及青少年甲状腺癌的流行病学特点、病理学类型、临床表现及预后存在差异。儿童时期电离辐射暴露是甲状腺癌唯一确定的危险因素,并存在线性的剂量-效应关系。5%～10%的儿童及青少年甲状腺癌病人有甲状腺肿瘤相关疾病的家族史,具有家族性非髓样甲状腺癌家族史的儿童及青少年患癌风险更高。与成人不同,儿童甲状腺癌中RET/PTC基因重排更为常见,可能是电离辐射相关的致癌因素。家族性非髓样甲状腺癌表现出类似低外显率的常染色体疾病或多基因疾病模式,并具有较高的遗传异质性,其中关键的遗传分子改变目前仍不清楚。儿童及青少年中自身免疫性甲状腺疾病与甲状腺癌的共患率呈逐年上升趋势,我国儿童合并桥本甲状腺炎时发生PTC的风险更高。超重和肥胖可能与儿童及青少年期甲状腺癌的发生有关,并且会增加成年后甲状腺癌的患病风险。儿童时期碘缺乏可导致甲状腺功能减退、甲状腺肿、发育异常等诸多问题;当暴露于电离辐射后,碘缺乏地区的儿童成年后具有更高的甲状腺癌发病率。此外,儿童甲状腺癌还受重金属、食品添加剂、环境致癌物等其他环境与营养因素的影响。儿童及青少年时期相关危险因素的暴露甚至会影响成年后的甲状腺癌的发生与疾病预后,但其具体机制仍有待进一步研究和探索。     

儿童及青少年分化型甲状腺癌临床及分子特征研究现状

儿童及青少年分化型甲状腺癌在流行病学、临床特征及分子特征方面与成人相比存在许多差异。其发病率极低, 具有较高的淋巴结转移率、腺外侵犯率和复发率, 但病死率低于成人。低龄患儿往往表现出更高的复发率、更多的淋巴结转移和腺外侵犯。此外, 针对分子特征的研究结果提示, 基因变异的多样性造成了儿童及青少年分化型甲状腺癌不同于成人的临床表现, 基因融合的发生率明显高于成人, 点突变的发生率低于成人, 可能与肿瘤的高侵袭性等临床病理学特征及不良预后紧密相关。     

儿童及青少年甲状腺癌分子生物学研究进展

甲状腺癌在儿童及青少年中是较为罕见的恶性肿瘤，但其发病率在逐年上升。与成人相比，儿童及青少年甲状腺癌的恶性程度更高，因此，研究其基因背景具有重要意义。点突变、融合突变及基因扩增等是驱动甲状腺肿瘤发生发展的关键因素。儿童及青少年甲状腺癌病人中基因融合的发生率明显高于成人，且与单核苷酸点突变相比，融合基因的出现与肿瘤高侵袭性的临床病理特征及不良预后相关。这种分子生物学背景差异可能是导致两者临床表现和预后不同的重要原因之一。随着高通量测序及基因芯片针对儿童及青少年甲状腺癌研究的深入，不仅识别了新的基因改变，而且对分子事件与儿童及青少年甲状腺癌病人生物学行为、靶向治疗和预后之间的相关性有了更新的认识。因此，全面认识儿童及青少年甲状腺癌病人的分子生物学特征可以更好地为其提供个体化的临床诊疗。     

《儿童甲状腺癌诊疗规范（2021年版）》解读

随着对儿童甲状腺癌研究的不断深入，学界逐渐认识到儿童甲状腺癌并非成人甲状腺癌的缩小版，在分子、病理、分期及临床表现上儿童甲状腺癌都与成人存在较大差异。2021年国家卫生健康委发布《儿童甲状腺癌诊疗规范（2021年版）》，为儿童甲状腺癌的诊治提供了重要的参考。该规范结合我国甲状腺癌患儿的实际特点，参考国内外重要研究文献证据，对儿童甲状腺癌的诊治进行了系统阐述。是我国第一部由国家卫生主管部门官方发布的有关儿童甲状腺癌诊治的重要指导性文件，对于我国儿童甲状腺癌临床诊疗具有重要指导意义。但由于发病率低，有关儿童甲状腺癌的高质量临床和基础研究有限，很多问题仍处于探索阶段，对于成人研究结果在儿童中的拓展应用，也需要更多的循证医学证据支撑才能写入儿童甲状腺癌管理的指导性文件予以推荐。     

儿童及青少年甲状腺癌病理学特点及其临床意义

儿童及青少年甲状腺癌发生率在过去的几十年中有明显的上升趋势，儿童及青少年甲状腺癌在发病机制、病理学特点、临床表现、疾病转归等方面明显有别于成人甲状腺癌，另外由于其生存期长以及特殊的生理发展需要，在诊疗方案制定、新药临床试验等方面需要单独讨论研究。儿童及青少年甲状腺癌的病理学类型以甲状腺乳头状癌为主，其次为甲状腺滤泡状癌和甲状腺髓样癌，甲状腺低分化癌及未分化癌相对罕见。得益于基因检测技术近期的飞速发展，儿童及青少年甲状腺癌的驱动基因特点也逐渐清晰，与成人甲状腺癌相比最主要的特点是融合基因的比例相对较高，乳头状癌中RET、NTRK、ALK的融合基因最常见，滤泡状癌及低分化癌中DICER1的突变基因最常见，在分子诊断试剂盒设计时应充分考虑儿童与成人的差异性。近年来，多激酶抑制剂如索拉菲尼、仑伐替尼，以及针对RET、NTRK、ALK等融合基因的单基因靶向治疗在成人的临床试验中也有了实质性的进展，鉴于医学伦理的限制，儿童及青少年的临床试验相较成人滞后，尽管如此，对于碘难治性分化型甲状腺癌以及局部晚期病人的的探索性治疗已逐步展开。肿瘤驱动基因的全面检测以及单靶点药物的精准治疗，为晚期儿童及青少年甲状腺癌的诊治开启了新纪元。     

儿童及青少年甲状腺癌诊疗进展

儿童及青少年甲状腺癌发病率逐年升高。与成人患者相比有恶性程度较高,但生存期较长的特点。临床表现为颈部包块、声音嘶哑等。诊断方式有超声、细针穿刺细胞学检查和分子诊断等。治疗方式主要为手术治疗、内分泌治疗、131I治疗、靶向药物治疗,其中以手术治疗为主。笔者结合指南和儿童及青少年甲状腺癌研究的最新进展进行综述。     

儿童及青少年甲状腺癌的临床特征与预后分析

背景与目的 尽管儿童及青少年甲状腺癌的发病率远低于成人,但仍呈现逐年升高的趋势,甲状腺癌已成为儿童及青少年中较为常见的恶性肿瘤之一。与成人相比,儿童及青少年甲状腺癌具有一些不同的临床特征,进一步了解这些特征,将更有助于加精准诊疗。因此,本研究通过回顾性分析探讨儿童及青少年甲状腺癌的临床病理特点与预后情况,以期为临床治疗决策提供参考。方法 收集湖南师范大学附属第一医院/湖南省人民医院2014年9月—2021年6月间68例因甲状腺疾病行手术治疗的儿童及青少年患者（年龄≤20岁）资料,将其中获随访的甲状腺癌患者纳入研究。另随机抽取22例成人甲状腺癌患者作为对照,比较两组甲状腺癌人群临床病理特征的异同。结果 68例儿童及青少年患者中病理确诊为甲状腺癌的24例（35.29%）,其中22例获随访3~72个月。22例患者中,女19例,男3例（6.33∶1）;年龄3~20岁,平均（16.73±4.52）岁;病程10 d至5年,平均为9.5个月;主要因触及颈部无痛性肿块就诊;术前甲状腺超声TI-RADS 4类及以上结节占比高（19/22,86.36%）;3例行患侧甲状腺腺叶切除术,1例行患侧甲状腺腺叶切除+对侧腺叶次全切除术,2例行患侧甲状腺腺叶切除+对侧腺叶近全切除术,余均行甲状腺全切术;21例行中央区淋巴结清扫,其中13例患者还行侧颈区淋巴结清扫,1例未行淋巴结清扫。术后病理示,甲状腺乳头状癌（PTC）18例（81.82%）,甲状腺微小乳头状癌（PTMC）3例（13.64%）,甲状腺髓样癌（MTC）1例（4.54%）。术后出现单侧喉返神经损伤者3例,喉头水肿者1例,甲状旁腺功能低下者2例,1例患者行左侧侧颈区淋巴结清扫术后出现乳糜漏。1例MTC患者术后3年余复发,再次双侧颈部淋巴结扩大清扫术,并行靶向药物治疗;余在访患者均未发现复发或转移征象。儿童及青少年甲状腺癌的性别分布与成人基本一致;儿童及青少年甲状腺癌与成人甲状腺癌病理类型均以PTC居多（95.45% vs. 100.00%）,但前者PTMC的比例明显低于后者（13.36% vs. 50.00%,P<0.05）;此外,儿童及青少年患者颈部淋巴结转移占77.27%（17/22）,且其双侧淋巴结转移比例明显高于成人患者（50.00% vs. 9.09%,P<0.05）。结论 儿童及青少年的甲状腺疾病中,甲状腺癌占比较高,发病性别与病理类型与成人相似,但确诊时肿瘤体积往往较成人更大,且更易出现双侧颈部淋巴结转移,但经手术等规范化治疗后,整体预后较好。     

重视儿童及青少年甲状腺癌的规范化诊治

儿童及青少年甲状腺癌的发病率近年来不断上升，与成人甲状腺癌相比，其病情相对较重，初次发现时多已出现局部侵犯、淋巴结及远处转移，但生存期较长。越来越多的专家学者已关注到儿童及青少年甲状腺癌规范化诊治的重要性和特殊性。从《中国儿童甲状腺结节及分化型甲状腺癌专家共识》到《儿童甲状腺癌诊疗规范（2021版）》，未来会有更多的研究、指南及专家共识规范儿童及青少年甲状腺癌的诊治，建立超声评估、分子诊断、治疗策略、病理分级以及随访一体化的新体系，指引儿童及青少年甲状腺癌诊治从陌生到规范，再向精准化防治迈进。     

乳头状甲状腺癌与BRAF基因相关性的研究进展

鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（BRAF）基因突变是甲状腺癌中最常见的遗传学事件,在乳头状甲状腺癌（PTC）中发生率最高。目前研究证明BRAF V600E基因突变与PTC的发生、发展密切相关。并且作为PTC高效的风险预测分子标记物,能够帮助外科医生制定更为个体化的治疗方案。笔者就PTC与BRAF基因相关性的最新研究进展进行综述。     

甲状腺髓样癌并发乳头状癌的诊治进展

甲状腺癌为目前最常见的内分泌系统恶性肿瘤, 其发病呈逐年上升且呈年轻化的趋势。甲状腺癌病理类型分为乳头状癌、滤泡型癌、髓样癌和未分化癌。甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)和甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)是两种常见的甲状腺癌病理类型。MTC起源于滤泡旁细胞(C细胞), PTC起源于滤泡上皮细胞, 两者起源不同, 故MTC与PTC两种病理类型同时发生十分罕见, 国内外鲜有报道。由于MTC和PTC具有不同的生物学来源、侵袭性和预后, 治疗具有挑战性。本文主要围绕该病的发病机制、辅助检查、诊断和治疗等方面进行综述, 以期为MTC并发PTC患者的临床诊疗提供参考。     

国内外关于儿童及青少年甲状腺癌相关指南重点内容介绍

儿童及青少年甲状腺癌的临床生物学行为相比成人具有更强的侵袭性，更易发生腺外侵犯、颈部淋巴结转移和远处转移，儿童及青少年甲状腺癌的特异性疾病病死率明显低于成人，儿童及青少年甲状腺癌的诊疗并非成人的“缩小版”。之前多数儿童及青少年甲状腺癌的评估、治疗及随访以成人指南作为参考，使得一部分儿童接受了非必要的激进疗法——全甲状腺切除术、颈淋巴结清扫或放射性碘治疗。国内外相关指南的制定，使儿童及青少年甲状腺癌的诊疗管理优化为依据术前、术后分期及风险分层的个体化治疗，旨在维持低特异性疾病病死率的基础上尽可能减少治疗的潜在并发症，使患儿获得最大收益。     

儿童及青少年分化型甲状腺癌外科治疗策略

儿童及青少年分化型甲状腺癌少见，与成人相比常具有更高的淋巴结转移发生率、更多的腺外侵犯率以及更高的远处转移发生率和复发率，但总体病死率低于成人。现有儿童及青少年分化型甲状腺癌的指南及共识对于外科治疗的方式提出了推荐意见，但对于这部分病人的个体化治疗仍存在争议。临床应综合考虑这一部分病人的特点，将更加精准的术前评估与个体化外科治疗相结合，在制定外科治疗策略时兼顾肿瘤的彻底根治与功能保护，以期减少并发症，提高生活质量。     

基于SEER数据库儿童及青少年甲状腺癌诊治研究进展

儿童及青少年甲状腺癌少见,与成人相比具有淋巴结转移发生率高、远处转移发生率高、复发率高、病死率低的特点。美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库作为北美最具代表性的大型数据库之一,详细记录了儿童及青少年甲状腺癌病人的临床病理学特征,并且由于具有充足的病例数量使研究更具可信度。未来应继续研究针对儿童青少年甲状腺癌的精准预后评估方法,继续利用好SEER数据库这一样本量大的优点,在现有的研究基础上进一步细化和深入,以使这一特殊人群能够获得精准的个体化治疗方案以及预后的评估。     

甲状腺癌分子诊断的现状与展望

甲状腺癌的精准诊疗近年来取得了很大的进展,涉及到良恶性判断、恶性风险分层、遗传性基因变异诊断及靶向治疗等方面。分子诊断的临床应用在国内也已广泛开展,为甲状腺癌的个性化管理提供了指导。本文介绍分子诊断在甲状腺癌临床精准诊治应用中的现状与发展趋势。     

甲状腺乳头状癌潜在关键基因的生物信息学分析

背景与目的 甲状腺癌是近年来发病率增长最快的疾病,甲状腺乳头状癌（PTC）是甲状腺癌最多见的一种亚型。目前,亟需寻找与PTC相关的生物标志物分子,以提高预后诊断和提供高效的治疗靶标。方法 检索并分析GEO数据库PTC相关的的微阵列数据集（GSE60542,GSE33630和GSE3467）,通过GEO数据库的GEO2R工具筛选PTC和正常甲状腺组织的差异表达基因。对差异基因行全基因组的富集分析,这些差异基因蛋白质之间的相互作用通过线上数据库工具分析,通过Cytoscape软件进行可视化处理。通过Cbioportal分析工具评估关键基因对PTC的预后价值并进一步行实验验证。结果 共鉴定62个上调和40个下调差异基因,挑选出10个具有高度连通性的关键基因,其中,KIT降低与PTC的预后不良相关（P<0.01）。通过qRT-PCR检测52例PTC组织和癌旁正常组织中KIT的表达,结果显示,KIT在癌组织中表达较癌旁正常组织显著降低（P<0.001）,KIT的表达与临床分期（P=0.008）和淋巴结转移明显相关（P=0.023）。结论 KIT在PTC组织中表达较正常甲状腺组织降低,其可能是PTC患者预后不良的关键基因,并有望成为PTC的治疗靶标和分子生物学标志物。     

自身免疫性甲状腺疾病并发分化型甲状腺癌的研究进展

目的总结自身免疫性甲状腺疾病（ATD）并发分化型甲状腺癌（DTC）的研究进展。方法收集国内外有关ATD并发DTC的文献并作综述。结果桥本病（HD）并发DTC在国内外报道得越来越多。合并HD或其他ATD是否影响甲状腺乳头状癌（PTC）的预后仍是一个具有争议性的话题。HD与DTC（以PTC为主）具有一些相同的流行病学和分子学特点。结论更好的了解并发ATD的DTC的临床病理和分子学特点可以为DTC的免疫疗法提供一些新见解。     

淋巴细胞相关炎症指数预测甲状腺癌预后研究进展

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，近年来发病率不断升高。随着肿瘤炎症相关研究的不断深入，学者们开始关注淋巴细胞相关的炎症指数在肿瘤中的重要作用。淋巴细胞相关的炎症指数包括中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、淋巴细胞/单核细胞比值（LMR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）。其中，NLR可以较好地反映碘难治分化型甲状腺癌（RAIR DTC）病人治疗期间肿瘤活性的变化，LMR则在乳头状甲状腺癌（PTC）病人预后判断及临床决策中起到较好的辅助作用， PLR与甲状腺癌预后的研究亦提示该指标具有较大的应用潜力，上述炎症指数各有千秋，有望成为预测甲状腺癌预后新颖可靠的肿瘤标记物。     

放射性碘治疗在儿童分化型甲状腺癌中应用

儿童分化型甲状腺癌（cDTC）的临床病理特征及远期预后与成人分化型甲状腺癌（aDTC）存在较大差异，针对成人的诊疗策略并不能完全适用于儿童。目前cDTC的131I治疗推荐主要基于复发风险分层，相对于aDTC，现有指南中cDTC的复发风险分层体系证据有限且更多侧重淋巴结转移。新近的研究证据揭示了基因特征与cDTC的侵袭性及分化程度的关系，这将为cDTC的复发风险分层体系增加新的证据，并将有助于指导131I治疗前评估、治疗决策及预测疗效；针对融合基因的靶向治疗诱导分化联合131I治疗为儿童碘难治性（RAIR）晚期DTC的治疗提供了新的思路；动态风险度评估（DRS）体系及刺激性甲状腺球蛋白（sTg）水平或可用于cDTC的疗效评价及实时预测最终疾病状态。上述进展将有望为cDTC 131I个体化精准诊疗决策提供依据。     

甲状腺癌分子诊断及治疗进展

目的总结甲状腺癌相关基因分子在甲状腺癌的诊断及治疗中的研究进展。方法采用文献复习的方法,对甲状腺癌相关基因分子在新兴诊疗策略研究中的相关文献加以综述。结果联合检测B-RAF癌基因(BRAF)、ras癌基因(RAS)、ret/ptc重排基因(RET/PTC)、特异性结合域转录因子/过氧物酶体增殖物激活受体融合基因(PAX8-PPARγ)及其相关基因分子,能够有效地提高甲状腺结节性质的预测准确率,并且已经成为靶向药物治疗研究的分子基础。结论甲状腺癌相关基因联合检测能在术前为甲状腺癌患者提供基因层面的分子依据,指导手术及药物治疗。     

儿童股骨近端骨折治疗的研究进展

儿童股骨近端骨折发生率较低，通常是由高能量暴力所致。儿童股骨近端解剖及血供特点与成人有所不同，其并发症发生率亦较成人明显增高。常见的并发症包括股骨头缺血性坏死、髋内翻、骺板早闭和骨不连。当前儿童股骨近端骨折的治疗仍没有统一的标准，这也在一定程度上影响了该病的诊疗过程及预后。本文依据当前最新的文献报道，综述了儿童股骨近端骨折治疗方法的研究进展，从儿童股骨近端的解剖特点、骨折分型、治疗方法及术后并发症等方面进行概括分析。