CHD8基因新发突变的孤独症谱系障碍1例报道并文献复习

目的提高对孤独症谱系障碍(ASD)CHD8基因突变患儿临床表型和基因型的认识。方法回顾性分析1例存在CHD8基因突变的ASD患儿的临床资料,并文献复习。结果 1男,3岁3月龄,头围55.0 cm(4 s),身高107.0 cm(2 s),体重23.5 kg(2 s)。有典型的ASD表现,运动明显落后,有慢性便秘史。2提取患儿及其父母静脉血DNA,以二代高通量测序技术对4 813个临床相关基因的外显子区进行测序,共检测到变异8 982个,经筛选流程筛选ASD相关的EHMT1、PCDH9、NLGN4X的错义突变,CHD8的无义突变(c.307CT,p.Gln103*)有致病可能。Sanger测序显示患儿EHMT1、PCDH9的突变来源于父亲,NLGN4X的突变来源于母亲,患儿父母未发现CHD8的突变。3目前国外共报道了CHD8基因与神经发育障碍有关的15个重要突变;CHD8基因突变患者的临床表型包括ASD表现(87%)、身材高大(86%)、大头畸形(80%)、慢性便秘或间歇性腹泻(80%)、运动落后(67%)和睡眠异常(67%)等,本文病例临床表型与文献报道较为一致。结论 CHD8基因是ASD重要的易感基因;ASD患儿合并大头畸形、生长过快,且有慢性便秘或间歇性腹泻时应考虑CHD8基因突变可能,可行基因检测协助诊断。     

儿童T细胞型急性淋巴细胞白血病中NOTCH1基因突变的特征及临床意义研究

目的阐明NOTCH1基因突变在儿童T细胞型急性淋巴细胞白血病(T-ALL)中的特征及临床意义。方法通过对28例T-ALL患儿NOTCH1基因的异二聚体(HD)区及脯氨酸-谷氨酸-丝氨酸-苏氨酸(PEST)区测序,研究T-ALL患儿中NOTCH1基因突变的发生率、位点、类型及其与预后的相关性。结果 28例T-ALL患儿中,15例(51.57%)患儿的NOTCH1基因发生突变,均为杂合性突变。突变患儿入院时外周幼稚淋巴细胞比例及骨髓幼稚细胞比例与无突变患儿相比均明显升高(P0.05)。28例患儿的一年缓解率为75.0%(21/28),其中突变患儿的一年缓解率为80.0%(12/15),无突变患儿为69.2%(9/13)。此外,3例复发的突变组患儿至一年随访时均已死亡(一年时病死率为20%),而4例复发的无突变患儿经再次化疗后至一年随访时均存活(一年时病死率为0%)。结论儿童T-ALL患者中NOTCH1基因突变发生率高、位点多样;NOTCH1突变者初诊时疾病更严重,短期预后较好、而复发后挽救治疗预后更差的趋势。     

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目的分析中国人群儿童尿道下裂患者5α-还原酶2型基因(SRD5A2)突变的发生率,探讨该疾病可能的分子机制。方法选择2006-01-01—2011-12-01上海交通大学医学院附属瑞金医院52例尿道下裂患儿,观察临床特征并行辅助检查,采用PCR直接测序方法对SRD5A2基因的1-5外显子进行测序分析。结果在52例患儿中共发现了包括4个突变位点的7例SRD5A2基因突变(突变率为13.5%),其中5例为复合杂合突变(p.G203S/p.R227Q,p.L20P/p.R227Q,p.L20P/p.R227Q,p.L20P/p.G203S,p.R227Q/p.R246Q),另2例为纯合突变(p.R227Q和p.L20P)。结论 SRD5A2基因突变可能为中国儿童尿道下裂的常见病因之一,对尿道下裂患儿应在性别决定和外科手术矫治前即行SRD5A2等基因的分子筛查,以期对本症更有效的防治。     

携带 I2G 突变的 21 羟化酶缺乏症患儿基因突变谱与 临床表型的关系

目的探讨携带I2G基因突变的21羟化酶缺乏症(21-OHD)患儿基因突变谱,分析基因型与临床表型的关系。方法收集2009-2016年间收治的携带I2G基因突变的21-OHD患儿的临床资料,分析基因型与临床表型的关系。结果共26例患儿,男20例、女5例,失盐型(SW)22例(84.62%),单纯男性化型(SV)4例(15.38%)。I2G纯合突变16例(61.5%),除1例男童临床表现为SV外,其余15例均表现为SW。复合杂合突变10例(38.5%),其中7例为SW,分别携带有p.Q319X、p.R357W、p.R484P、p.V282L、Gll0fs、Cluster E6基因突变;1例SV女童携带p.I172N突变基因,另外2例SV男童(同胞兄弟)均携带p.Q319X突变及父源等位基因大片段重复,而母源等位基因上存在I2G杂合突变。结论携带I2G基因突变的21-OHD患儿基因型与临床表型有较好的一致性,纯合突变多表现为SW,复合杂合突变的临床表现主要取决于酶活性损害较轻的突变基因。     

IL2RG基因新突变致重症联合免疫缺陷病的临床表型和基因分析

目的探讨白细胞介素-2受体共同γ链(IL2RG)基因突变所致重症联合免疫缺陷病的临床特征和基因突变类型。方法回顾分析1例IL2RG基因突变所致重症联合免疫缺陷病患儿的临床资料。结果患儿,男,48天,生后早期多重感染,白细胞减少,抗生素治疗效果差。患儿IgG 2.93 g/L,IgA0.07 g/L,lgM 0.16 g/L,C3 0.67 g/L,C4 0.13 g/L;CD 3+CD 4+T淋巴细胞0. 03%、CD 3+CD 8+T淋巴细胞0. 1%、CD 3-/CD 16+CD 56+NK细胞2. 6%;CD 3-CD 19+B淋巴细胞96.76%。二代基因测序显示患儿IL2RG基因(HG19位置chrX:70328484)存在半合变异c.816_819delGATT(p.L273fs*20),为罕见移码突变。软件预测该突变导致蛋白质合成提前出现终止密码,为1类致病突变。患儿母亲为杂合状态,患儿父亲无此突变,患儿姨妈也有该杂合突变。结论发现1例由IL2RG基因[c.816-819delGATT (p.L273fs*20)]突变所致的重症联合免疫缺陷病患儿。基因测序分析结合性别鉴定可在先证者家系中筛查携带者及产前诊断。     

原发性肉碱缺乏症临床和基因突变特点及1例产前诊断研究

目的探讨原发性肉碱缺乏症的临床特点、基因突变及产前基因诊断。方法回顾分析8例原发性肉碱缺乏症患儿的临床资料、基因突变分析结果,以及1例患儿母亲再次妊娠羊水细胞产前基因诊断结果。结果 6例男性、2例女性患儿,发病年龄5个月～3岁,以呕吐、腹泻、抽搐、意识障碍等就诊。血浆游离肉碱均降低(0.67～4.184μmol/L),血红蛋白均偏低(67～110 g/L)。6例患儿存在不同程度肝功能和心肌酶异常,6例血氨升高,2例血糖降低。心脏彩超示心肌病4例。心电图异常2例。SLC22A5基因共检出6种突变,分别为c.760CT(p.Arg254X)、c.1400CG(p.Ser467Cys)c. 844 dupC(p.R 282 PfsX 10)、IVS 2+1 GT、c. 3 GT(p.Met 1 Ile)、c. 338 GA(p.Cys 113 Tyr)。1例患儿染色体微阵列分析显示5q23.3q31.3区域存在大片段杂合性缺失。1例患儿母亲再次妊娠18周时的羊水细胞检出c.760CT杂合突变,提示胎儿为携带者,出生后外周血SLC22A5基因存在一个c.760CT杂合突变位点,血浆游离肉碱浓度无异常。除1例患儿猝死外,其余7例经左卡尼汀治疗有效,随访中。结论原发性肉碱缺乏症患儿起病急,心肌、肝脏损伤尤为突出,左卡尼汀治疗效果肯定。SLC22A5基因分析可作为确诊和产前诊断的依据。     

孤独症谱系障碍患儿血清25(OH)D水平的检测

目的了解孤独症谱系障碍(ASD)患儿维生素D营养状况,探讨维生素D水平与ASD的关系。方法采用高效液相色谱-串联质谱法对117例新诊断的ASD患儿和109例健康对照儿童进行血清25(OH)D检测,并根据血清25(OH)D水平,将维生素D状况分为正常(30 ng/m L)、不足(10~30 ng/m L)和缺乏(10 ng/m L),比较两组儿童维生素D营养状况。结果 ASD患儿25(OH)D水平(19±9 ng/m L)明显低于对照组(36±13 ng/m L),差异有统计学意义(P0.01)。ASD患儿中维生素D缺乏和不足率为89.7%,明显高于对照组(52.3%),差异有统计学意义(P0.01)。结论 ASD患儿存在维生素D缺乏或不足,维生素D缺乏和不足有可能是ASD发病的环境/遗传因素。     

黏多糖贮积症ⅣA型患儿GALNS基因突变研究

目的 研究中国黏多糖贮积症(MPS)ⅣA型患儿半乳糖胺-6-硫酸盐硫酸酯酶(GALNS)基因突变谱.方法 对2006-2012年诊断为MPSⅣA型的38例患儿进行GALNS基因突变分析;采用不同物种氨基酸比对、PolyPhen-2软件等验证新错义变异;羊水酶学及基因分析进行产前诊断.结果 (1)38例患儿中检出38种GALNS基因突变(错义突变占71％),p.M318R为热点突变(21％),5种突变(p.P163H、p.G168L、p.A324E、p.L366P及p.F452L)仅见于中国患儿.发现18种基因新变异:p.E315K、p.G304D、p.R251Q、p.Y240C、p.G161E、p.N32D、p.L390P、p.D60E、p.P420S、W403 C/T404S、p.L454P、p.W405X、p.M1I、c.409_c.420de112、c.1176_1178de13、c.1046delG、c.l188delG及IVS9-2A＞ C; (2) 11个新错义变异位点的氨基酸为高度或中度保守氨基酸;PolyPhen-2软件预测突变可能影响蛋白结构及功能,为致病新突变;(3)为7个患儿家庭实施了产前诊断,3例胎儿为MPSⅣA型.结论 中国MPSⅣA型患儿基因突变谱不同他国,5种突变仅见于中国患儿;发现了18种GALNS基因新突变;中国MPSⅣA型患儿基因突变热点报道不一,需累积更多基因突变资料及流行病学调查等综合分析.     

FRRS1L基因突变致发育性癫痫性脑病伴运动发育障碍1例并文献复习

对2022年6月徐州医科大学附属徐州儿童医院收治的1例FRRS1L基因突变导致的发育性癫痫性脑病(DEE)伴运动发育障碍患儿的临床特征及基因突变特点进行回顾性分析。患儿, 男, 1岁9个月, 自幼发育迟缓, 6月龄出现肌张力减低, 1岁7月龄出现癫痫发作(局灶阵挛发作), 多种抗癫痫发作药物治疗不能控制, 随着癫痫发作开始出现发育倒退和手足异常运动。家系全外显子组测序显示患儿FRRS1L基因存在2个杂合变异(错义突变和缺失突变), 其中错义突变系母源性c.754C>T(p.R252C), 位于第4号外显子;缺失突变系父源性c.438 _c.459del(p.I146fs*4), 位于第2号外显子, 构成复合杂合突变。共检索到国外文献6篇(31例患儿), 临床表现与本例患儿相似, 但基因型不同, 均为纯合突变。FRRS1L基因突变可导致DEE, 为常染色体隐性遗传, 婴幼儿期起病的难治性癫痫发作, 伴随发育倒退和明显的过度运动是其典型特征, 远期预后不良。     

儿童特发性肺动脉高压 ALK1 基因突变分析

目的探讨活化素受体样激酶1(ALK1)基因、骨形成蛋白Ⅱ型受体(BMPR2)基因突变与儿童特发性肺动脉高压(IPAH)之间的关系。方法收集14例临床诊断为IPAH患儿及其部分家族成员的DNA样本,对ALK1、BMPR2基因启动子及外显子区域进行二代测序,测序结果与GenBank人ALK1、BMPR2基因序列进行分析比对,对存在突变的基因进行一代测序验证。另收集106例健康儿童作为对照组。结果 1例女性IPAH患儿ALK1基因外显子3发生错义突变(c.77 CT:p.P 26 L);经数据库HMGD查对为一新突变位点。在1例女性患儿BMPR2基因外显子11发现错义突变(c.1447TC:p.C483R),1例男性患儿母亲BMPR2基因外显子5 splicing区域发现错义突变(c.621+8TC),1例女性患儿母亲BMPR2基因外显子10发现错义突变(c.1322GA:p.G441E),以上突变在既往文献中均已有报道。结论在我国汉族IPAH患儿中首次发现ALK1基因外显子3错义突变,该新错义突变可能和IPAH形成有关。     

KBG 综合征1 例报告及文献回顾

目的探讨KBG综合征的临床及基因突变特点。方法回顾分析1例KBG综合征患儿的临床资料及分子遗传学检测结果,并复习相关文献。结果患儿,男,1岁11个月。因智力运动发育落后、耳聋及抽搐就诊。特殊外貌:身材矮小,眼睑下垂,眼距宽,内眦赘皮,耳廓及鼻梁突出,球状鼻,长人中,中切牙宽大畸形,手指短,小指弯曲。超声心动图示动脉导管未闭。脑电监测示双侧顶、枕导痫性放电。基因组测序及生物信息学分析示患儿ANKRD11基因6号外显子存在一处杂合突变c.316CT,导致蛋白编码提前终止(p.R106X)。此突变未见报道,相关软件预测为致病变异,确诊为KBG综合征。文献复习共检索到28篇,共200例KBG综合征患者,男∶女比1.5∶1,其中71%为ANKRD11基因突变,29%为16q24.3微缺失。KBGS患者临床主要表现为:颅面部畸形(99%),巨齿畸形(84%),智力迟缓(90%),行为问题(60%),骨骼异常(75%),身材矮小(50%),听力异常(32%)等。结论扩充了KBG综合征患者ANKRD11基因突变谱,基因检测有助于该病早期诊断。     

SSBP1基因突变致常染色体显性视神经萎缩症伴慢性肾功能不全1例并文献复习

对2021年7月郑州大学附属儿童医院收治的1例SSBP1基因突变致常染色体显性视神经萎缩症(ADOA)伴慢性肾功能不全患儿的临床资料进行回顾性分析, 并复习相关文献。患儿, 女, 10岁, 因"发现生长迟缓3年, 血肌酐升高2年"就诊。身高130 cm(低于健康同龄同性别第10百分位), 体重22 kg(低于健康同龄同性别第3百分位)。尿素16.3 mmol/L, 肌酐115.4 μmol/L, 估算肾小球滤过率41 mL/(min·1.73 m2), 伴代谢性酸中毒、轻度贫血;影像学示双肾体积小, 实质回声增强, 内可见散在点状高回声, 皮髓质分界不清。患儿有视神经萎缩病史。患儿父亲、母亲无相关表型, 患儿基因检测示c.320G>A(p.R107Q)杂合子错义突变, 为自发突变。共检索到文献5篇, 均为英文。SSBP1的基因突变共8种, 含杂合子错义突变7种:c.320G>A(p.Arg107Gln)、c.119G>T (p.Gly40Val)、c.331G>C(p.Glu111Gln)、c.184A>G(p.Asn62Asp)、c.113G>A(...     

软骨发育不全与软骨发育低下家系的FGFR3基因突变分析

目的了解临床诊断为软骨发育异常类疾病患儿及其家系成员的成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)基因突变情况。方法应用聚合酶链式反应(PCR)和DNA测序技术分析7例患儿及其家系成员的FGFR3基因突变热点分布区域第10外显子以及第13外显子的序列。结果 4例患儿存在FGFR3基因第10外显子c.1138GA(p.Gly380Arg)杂合突变,确诊为软骨发育不全(ACH),其父母未见突变。1例症状较轻微的患儿及其有同样表型的母亲存在FGFR3基因第13外显子c.1620CA(p.Asn540Lys)杂合突变,确诊为软骨发育低下(HCH)。2例患儿未发现以上两个位点的突变。结论检测FGFR3基因第10、第13外显子可诊断大部分ACH或HCH病例,但少数患儿尚有必要检测FGFR3基因其他区域及其他相关基因以明确诊断。     

父母超重/肥胖与子代孤独症谱系障碍的关系

目的 探讨母孕前父母超重/肥胖与子代孤独症谱系障碍（ASD）发生的关系。方法 选取ASD儿童36名（ASD组）及性别、年龄与之相匹配的72名正常儿童（对照组）纳入研究。采用问卷调查的方式收集母亲孕前两组儿童父母身高、体重以及母亲孕期增重等信息,采用单因素和多因素logistic回归法分析母孕前父母超重/肥胖与子代ASD的关系。结果 ASD组母孕前父亲超重/肥胖的检出率高于对照组（56% vs 32%,P=0.018）。单因素和多因素logistic回归分析均显示母孕前父亲超重/肥胖是子代发生ASD的危险因素（分别OR=2.66、2.58,P < 0.05）。结论 母孕前父亲超重/肥胖是子代罹患ASD的独立危险因素,因此在母亲妊娠前,父亲的体重指数应控制在正常范围内,以减少子代ASD的发生。     

氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症一例并文献复习

目的分析1例氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症(CPS1D)患儿临床资料及基因检测结果, 总结国内外报道儿童病例的相关特点。方法回顾性分析四川省妇幼保健院收治的1例CPS1D患儿的临床资料、实验室检查、基因检测结果。以"氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症"和"carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency"为检索词, 分别检索中国知识资源总库、万方数据库和PubMed数据库, 检索建库以来至2022年6月发表的文献, 并进行文献资料总结。结果先证者表现为吐奶、呼吸窘迫、抽搐、意识障碍, 血氨升高。基因检测:CPS1基因c.2424delT(p.F809Sfs*12)(未报道)和c.1145C>T(p.P382L)(已报道)复合杂合突变, 确诊CPS1D。数据库检索获得符合纳入标准的文献14篇, 共报道31例CPS1D患者, 临床表现多样, 缺乏特异性。共统计57个CPS1基因突变, 错义突变最常见(69.8%)。新生儿发病23例, 病死率73.9%, 基因型、血氨水平对病死率的影响不显著(P>0.05)。结论本研究扩大了CPS1基因突变谱;CPS1D发病...     

结节性硬化症TSC1和TSC2基因型与临床表型相关性研究

目的探讨结节性硬化症TSC1和TSC2基因型与临床表型相关性。方法对2016年8月至2017年8月就诊的30例临床诊断为结节性硬化症的患儿行TSC1、TSC2基因分析,并进行基因型-表型关系分析。结果 30例患儿中,男22例、女8例,中位年龄6.45岁。5例发现TSC1基因突变、22例发现TSC2基因突变,突变率90%。TSC1和TSC2基因突变类型有5种,错义突变、无义突变、大片段缺失、移码突变和剪切突变,以无义突变、剪切突变和移码突变的发生率最高。其中TSC1基因仅发现剪切突变和移码突变;TSC2基因上述5种突变均有发现。共发现12种结节性硬化症的临床表型,其中以面部血管纤维瘤、癫痫和智力低下的发生率最高。癫痫发生在TSC2和TSC1基因型之间的差异有统计学意义(P0.05)。结论结节性硬化症临床表型和突变类型较多,TSC2基因突变频率大于TSC1基因,TSC2基因突变更易引发严重的结节性硬化症的临床表现。     

Duchenne肌营养不良患儿的智力及与孤独症谱系障碍的关系研究

目的 探讨Duchenne肌营养不良(DMD)患儿的智力水平和智力结构特点,以及与孤独症谱系障碍(ASD)关系及其所占比例.方法 收集2006年1月-2010年5月诊断的DMD患儿118例(其中78例已经dystrophin基因确诊),应用修订的韦氏儿童智力量表-中国版(C-WISC)和美国精神疾病诊断统计手册(DSM-Ⅳ)结合儿童孤独症评定量表(CARS)对其进行智力及智力结构分析和孤独症谱系障碍评估.结果 118例DMD患儿中有39例进行了智力测定,其中有12例总智商(FIQ)低于70,占30.8%(12/39),轻度智力低下7例(50≤IQ<70),中、重度智力低下5例(IQ<50);DMD患儿总智商、言语智商(VIQ)、操作智商(PIQ)及其11项分测验得分中,除图形拼凑与对照组差异无统计学意义(P=0.237),其余均低于对照组(P<0.05);且言语智商低于操作智商(P<0.05).在118例DMD患儿中有3例(2.5%)同时合并孤独症谱系障碍,CARS评分均≥30分.结论 DMD合并孤独症谱系障碍可能并不是偶然事件,DMD与孤独症谱系障碍可能存在一定联系.     

BSCL2 基因突变致先天性全身脂肪营养不良症1 例报告并文献复习

目的探讨先天性全身脂肪营养不良症(CGL)的临床及基因特点。方法回顾分析1例BSCL2基因突变致CGL患儿的临床资料,并进行文献复习。结果女性患儿,2岁9个月,临床表现为全身脂肪组织消失,黑棘皮征,肝脾大,轻度智力低下;实验室检查示高三酰甘油血症、高胰岛素血症和心肌病变。提取患儿及父母外周血,对AGPAT2、BSCL2、CAV1和PTRF 4个基因行Sanger测序显示,患儿存在BSCL2基因杂合突变,分别为母源移码突变(c.567-568del GA,p.E 189 Efs X 12)及父源无义突变(c.565 GT,p.E 189 X),均为致病突变。回顾文献,BSCL2基因突变是亚洲CGL最常见的病因,BSCL2突变的CGL患儿常见临床表现为全身脂肪组织消失、黑棘皮征和肝脾大,心肌病变和智力低下发生率分别为40%和30%。结论 BSCL2基因突变引起的CGL主要临床表现为自幼全身脂肪组织消失及代谢紊乱,常伴有心肌病变和智力低下,对疑似患儿应尽早行基因分析确诊。     

内脏异位综合征患儿中DNAI1和DNAH5基因编码区突变分析

目的筛查中国汉族内脏异位综合征患儿DNAI1和DNAH5基因编码区突变情况。方法临床招募确诊内脏异位综合征患儿及健康体检儿童,提取外周血DNA行全外显子组测序,检测DNAI1及DNAH5基因编码区核苷酸变异;Sanger测序验证外显子测序发现的突变位点;以生物信息学软件Mutationtaster、SIFT、PolyPhen-2分析位点变异对蛋白功能的影响。结果 81例内脏异位综合征患儿及89例健康儿童的外显子测序结果可用于后续分析。在81例内脏异位综合征患儿中发现存在3个DNAI1及3个DNAH5基因的编码区突变位点,4例(4.94%)患儿携带DNAI1基因突变,2例(2.50%)患儿携带DNAH5基因突变;突变位点在89例健康儿童中均未发现。生物信息学分析提示上述突变位点可能破坏蛋白质功能。结论中国汉族内脏异位综合征患儿DNAI1和DNAH5基因突变发生率分别为4.94%和2.50%,DNAI1和DNAH5基因突变可能与中国汉族儿童内脏异位发生相关。     

氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症1例临床及基因分析

目的分析CPS1基因突变致氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症的临床特征、诊断及治疗。方法回顾分析1例CPS1基因突变致氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症患儿的临床资料及基因检测结果,并结合文献进行分析。结果患儿男性,36周早产,出生体质量2 500 g,出生后反应差、拒乳,四肢肌张力低下;血氨显著升高,血串联质谱示瓜氨酸水平减低,存在尿素循环障碍。全外显子基因测序显示CPS1基因复杂杂合突变,分别来自母亲的C.2876AG(p.Y959C)及父亲的C.2429AC(p.Q810P)的错义突变。父母非近亲结婚,表型无异常。结论早期行基因检测可协助氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症诊断。