达沙替尼的合成

2-氯-6-甲基苯胺与(E)-3-乙氧基丙烯酰氯反应得(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺,与N-溴代丁二酰亚胺和水、硫脲"一锅法"连续反应制得关键中间体2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基).5.噻唑甲酰胺(5).最后4,6-二氯-2-甲基嘧啶先与5进行亲核取代反应,再与N-羟乙基哌嗪发生亲核取代反应制得抗肿瘤药达沙替尼一水合物,总收率约52%.     

瑞舒伐他汀钙有关物质的合成

为控制瑞舒伐他汀钙的质量,制备了瑞舒伐他汀钙的5个有关物质：[(3R,5S,E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-[[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基(甲基磺酰胺基)]嘧啶-5-基]-2-羟基乙基]-N-甲基磺酰胺基]-6-异丙基嘧啶-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯]钙盐(有关物质A)、[(3R,5S,E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-[[(E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基(甲基磺酰胺基)]嘧啶-5-基]乙烯基]-N-甲基磺酰胺基]-6-异丙基嘧啶-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯]钙盐(有关物质B)、N-[4-(4-氟苯基)-5-[(E)-2-[(2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基]乙烯基]-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(有关物质C)、N-[(R)-8-氟-6-[(2S,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基]-4-异丙基-5,6-二氢苯并[h]-喹唑啉-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(有关物质D)、N-[(S)-8-氟-6-[(2S,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2...     

1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-羟基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的合成

1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(2)经40%氢溴酸水解得到1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-羟基-4-氧代喹啉-3-羧酸(4),再在三甲基氯硅烷存在下经乙醇酯化得1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-羟基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1),总收率为52.1%。也可用2在无水三氯化铝作用下水解直接得到1,收率66.9%。     

培美曲塞二钠的合成

对碘苯甲酸甲酯与烯丙醇缩合,与硝基甲烷反应得1-硝基-4-(甲氧基羰基苯基)-1-丁烯,继而与2,6-二氨基-4(3H)-嘧啶酮加成,再经Nef反应脱硝基、闭环、水解得4-[2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸,最后与L-谷氨酸二乙酯缩合、水解、中和得培美曲塞二钠,总收率1.8%.     

达沙替尼的合成

2-氨基-5-噻唑甲酸乙酯经N-Boc保护、水解,经酰氯成酰胺、脱保护和与2-甲基-4,6-二氯嘧啶进行亲核取代等反应制得N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺,然后再与N-(2-羟乙基)哌嗪缩合制得抗肿瘤药达沙替尼,总收率约46%.     

7-溴-2-氧代庚酸的合成

二氯乙酸乙酯和1,3-丙二硫醇在溴化四丁基铵和无水碳酸钾作用下室温反应得到1,3-二噻烷-2-羧酸乙酯,在氢化钠作用下与1,5-二溴戊烷进行烷基化反应得到2-(5-溴戊基)-1,3-二噻烷-2-羧酸乙酯,再经硫酰氯氧化水解、酸水解得到7-溴-2-氧代庚酸,总收率58%.     

咪唑斯汀的合成工艺改进

由4-甲胺基-1-哌啶羧酸乙酯和甲硫尿嘧啶反应后水解脱羧得到的2-[(4-哌啶基)甲胺基]-4(1H-嘧啶酮，与2-氯-1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑缩合制得咪唑斯汀，总收率49.5％。     

普卢利沙星的合成

用3,4-二氟苯胺制得6,7-二氟-4-羟基-2-甲氧甲硫基喹啉-3-羧酸乙酯,在乙醇中与盐酸反应得到巯基化合物后,经与1,1-二碘乙烷环合、与哌嗪缩合、酸性水解得到6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H,4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸,最后与由3-羟基-2-丁酮和三光气反应后溴代得到的4-溴甲基-5-甲基-1,3-二噁环戊烯-2-酮缩合,得到氟喹诺酮类抗菌药普卢利沙星,总收率26%(以3,4-二氟苯胺计).     

苯甲酸阿格列汀有关物质的合成

以苯甲酸阿格列汀(1)的工业化生产路线为基础,制备了苯甲酸阿格列汀的7个有关物质：2,2’-[[6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1,5(2H)-基]-二(亚甲基)]二苯甲腈(7)、2-[[5-溴-6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基]-苯甲腈(8)、2,2’-[[6-乙氧基-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1,5(2H)-基]-二(亚甲基)]二苯甲腈(9)、(R)-2-[[3-甲基-2,4-二氧代-6-[(哌啶-3-基)氨基]-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基]苯甲腈(10)、(R)-2-[[6-[3-[[3-(2-氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基]苯甲腈(11)、(R)-2-[[3-甲基-6-[3-[(1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基]苯甲腈(12)、(R)-N-[1-[3-(2-氰基苄...     

Macitentan （Opsumit）

<正>2013年10月18日美国食品和药品监督管理局(FDA)批准马西替坦(macitentan)上市,用于肺动脉高压(PAH)的治疗,以减缓疾病进展。该药由美国爱可泰隆(Actelion)制药公司研制,商品名为Opsumit[1]。马西替坦的中文化学名称:N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺;英文化学名称:N-[5-(4-bromophenyl)-6-[2-(5-bromopyrimidin-2-