L-异谷氨酰胺类氨肽酶N抑制剂的合成及初步活性

目的 设计并合成一系列新型L-异谷氨酰胺类衍生物,并测定其对氨肽酶N (APN)的抑制活性。方法 以L-谷氨酸为基本骨架,与3,4-二氯苯甲酸形成酰氯发生酰化、环合反应得到关键中间体环状酸酐,再经氨解反应合成目标化合物。采用体外抑酶试验测定化合物抑制氨肽酶N的活性。 结果与结论 合成了15个未见报道的L-异谷氨酰胺衍生物,其结构经过¹H-NMR、MS、和IR的确证。其中化合物I₄、I₆显示出较好的抑制氨肽酶N活性(IC₅₀=20~40 μmol.L^-1),有进一步研究的价值。     

dl-麻黄碱的化学拆分研究

目的 研究dl-麻黄碱的化学拆分策略。方法 根据非对映异构体在溶剂中溶解度的不同进行拆分。结果与结论 利用拆分试剂L-(-)-二苯甲酰基酒石酸可将dl-麻黄碱同时拆分为D-(-)-麻黄碱和L-(+)-麻黄碱，拆分收率可达80 %以上，ee%值可达99 %以上，拆分试剂L-(-)-二苯甲酰基酒石酸的回收率达96.3 %。该法是一种有望用于工业化大规模生产光学纯的D-(-)-麻黄碱和L-(+)-麻黄碱。     

(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的合成

目的 合成头孢唑兰中间体(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸。方法 以氰乙酰胺为起始原料,依次经甲氧亚氨化、加成、酯化、与硫氰化钾反应、构型转换和水解共6步反应制得目标化合物。结果和结论 目标化合物的结构经¹H-NMR和MS谱确证。该工艺路线原料易得,操作简便,总收率为29.8%,具有一定的工业化价值。     

N-（氨基吡啶）苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及其抗肿瘤活性研究

目的 寻找新型组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂,探讨其初步构效关系。方法 在前期研究发现活性结构 Ａ和Ｂ的基础上,参考恩替司他（MS-275）的结构特点,设计合成系列N-（氨基吡啶）苯甲酰胺类新化合物。采用苯并三氮唑-N,N,N',N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)为缩合剂,以取代羧酸与2,3-二氨基吡啶或3, 4-二氨基吡啶反应生成系列含N-（氨基吡啶）结构的目标化合物;采用CCK-8 法并进行体外组蛋白去乙酰化酶抑制活性及抗肿瘤细胞增殖活性测试。 结果 共合成 18 个未见文献报道的新化合物,其结构经质谱、核磁共振氢谱确认。体外抗肿瘤初步研究表明：所有目标化合物均具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性及抗肿瘤细胞增殖活性,Ⅴ-12、Ⅴ-13 和Ⅴ-16等化合物体外抑酶活性和抗肿瘤活性与阳性对照药MS-275相当,值得进一步深入研究。结论 初步构效关系研究发现,含有活性结构B的化合物具有更好的体外抗肿瘤活性;适当增加化合物酶表面识别区基团（R基团）的空间位阻或在R基团上引入供电子取代基将会增强化合物的抗肿瘤活性。     

3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性

目的 设计合成3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物,并评价其抗肿瘤活性。方法 以取代苯乙酮为原料,首先与碳酸二乙酯经Claisen缩合得到相应的取代β-酮酸酯,再与取代水杨醛经Knoevenagel缩合,同时环合得到目标化合物。采用人急性早幼粒白血病细胞HL-60及人乳腺癌细胞T47D对部分目标化合物的抗肿瘤活性进行初步评价。结果 合成了18个目标化合物,其中13个未见文献报道,目标化合物的结构经核磁共振氢谱和红外光谱确证。化合物III₁₅对人乳腺癌细胞T47D的抑制活性较强,IC₅₀值为38 μmol.L^-1;化合物III₁、III₂、III₁₅对人急性早幼粒白血病细胞HL-60的抑制活性较好,IC₅₀值分别为37、36、16 μmol.L^-1。结论 3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物作为新型肿瘤抑制剂,其构效关系值得进一步研究。     

不对称亨利反应在(R)-沙美特罗合成中的应用

目的 使用不对称亨利反应合成沙美特罗。方法 以4-苯基丁醇为起始原料合成长链脂肪醛,同时由对羟基苯甲醛出发经3步反应制备前手性苯甲醛,继而通过不对称亨利反应制得手性硝基醇化合物,随后用氢化方法合成(R)-沙美特罗。结果与结论 通过不对称亨利反应制得硝基醇化合物,产物的对映选择性较好(60% ee),新路线省去了原文献中制备三级胺和脱苄基两步反应,合成路线未见报道。     

2-(咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-基)乙酸的合成工艺改进

目的 改进抗骨质疏松药米诺膦酸的关键中间体2-(咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-基)乙酸的制备方法。方法 以2-氧代戊二酸二乙酯为起始原料,经溴代、环合、水解和脱羧4步反应制得目标产物。结果 目标化合物的熔点与¹H-NMR 谱数据与文献报道相符,总收率为40.5%(以2-氧代戊二酸二乙酯计)。结论 与文献报道的方法相比,改进后的工艺路线后处理简单,更有利于工业化生产。     

N-吲哚烷基哌啶类化合物及其类似物的合成和活性研究

摘 要：目的 以5-羟色胺转运体和5-HT2A受体为靶点,设计合成N-吲哚烷基哌啶类化合物及其类似物,研究它们的体内外生物活性。方法 以苯并五元氮杂化合物为原料,经烷基化反应,再与相应的哌啶或哌嗪类化合物进行缩合制备系列化合物。经5-羟色胺再摄取抑制实验和5-HT_2A受体结合实验进行体外筛选,采用小鼠醋酸扭体法和小鼠热板法对其中优选化合物10c、10e进行体内镇痛活性实验;通过阿片受体结合试验和小鼠急性毒性试验,考察目标化合物作为新型非阿片类镇痛剂的潜在开发价值。 结果与结论 共合成了18个未见文献报道的新化合物, 经高分辨质谱及核磁共振氢谱确证结构。体内外药理研究表明：化合物10c和10e具有较强的5-羟色胺再摄取抑制作用,且与5-HT_2A受体有较高亲和力;10c、10e在两种镇痛模型上均显示出很强的镇痛活性;与阿片μ、δ、κ受体无明显亲和力;毒性较小,具有作为非阿片类新型镇痛剂的开发价值。     

多羟基苯甲醛席夫碱的合成及其 α-葡萄糖苷酶抑制活性

目的 设计合成系列多羟基苯甲醛席夫碱,初步测定其对 α-葡萄糖苷酶的抑制活性。方法 以羟基取代苯甲醛及芳香胺为原料,采用微波辅助合成法合成多羟基苯甲醛席夫碱,并对目标化合物进行α-葡萄糖苷酶抑制活性实验。结果 合成了18个目标化合物,其结构均经红外光谱及核磁共振氢谱确证,化合物2、3、4、8、13、14、15、16为已知化合物,其余 10 个化合物为新化合物。结论 所合成的目标化合物具有较强的α-葡萄糖苷酶抑制活性,其中3-羟基苯胺-3,4-二羟基苯甲醛席夫碱(10)、3-羟基苯胺-2,4,6-三羟基苯甲醛席夫碱(12)、苯胺-2,4-二羟基苯甲醛席夫碱(15)的α-葡萄糖苷酶抑制活性均强于参照物白藜芦醇（IC₅₀=23.9 μmol·L^-1）,它们的IC₅₀值分别为 8.93、4.69、8.59 μmol·L^-1。酶抑制动力学实验表明该系列化合物为α-葡萄糖苷酶的非竞争性抑制剂。     

重组人干扰素α-2b原液的制备

目的 优化重组人干扰素α-2b原液的发酵纯化方法,降低生产成本,提高产品的安全性。方法 构建重组大肠杆菌,通过逐级扩大培养、发酵、纯化,收集菌体;菌体裂解后,进行变性、复性,通过不同的纯化方法,得到符合质量标准的重组人干扰素α-2b原液;通过对各步工艺的考察,优化重组人干扰素α-2b的发酵、纯化方法。结果 制得的重组人干扰素α-2b菌种表达量高,原液纯度可达95.0 %以上,生物学比活性高于1×108 U·mg^-1,符合《中华人民共和国药典》的质量要求,安全性强。结论 此法可应用于重组人干扰素α-2b原液的生产。     

Synthesis of L-2-amino-4-hexynoic acid and derivatives

A synthesis is described of optically pure L-2-amino-4-hexynoic acid and its derivatives, which can serve as potentially useful precursors for the preparation of highly tritium labeled norleucine-containing peptides, as well as other side-chain modified peptides. Catalytic tritiation of one derivative of this acetylenic amino acid afforded the (³H)-L-norleucine derivative with a specific activity of 115 ± 5 Ci/mmol.     

2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成

目的合成2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉。方法以香草醛为原料,经甲基化、硝化、氧化、还原、环合、氯化、胺化等反应制得目标化合物。结果及结论该实验方法总收率26%,反应条件温和,操作简便,适合工业化生产。     

2-氨基-5-溴-4-取代嘧啶类化合物的合成

目的合成2-氨基-5-溴-4-取代嘧啶类化合物。方法溴素在冰醋酸中溴化2-氨基-4-甲基嘧啶,得到2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶以及其他不同溴化程度的中间体,再以2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶为底物进行衍生得到一系列2-氨基-5-溴-4-取代嘧啶类化合物。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、13C-NMR以及GC-MS确证。合成得到的12个化合物中有9个是未见报道的新化合物。     

3,6-双羧甲基-4-氨基-6H-噻吩并[2,3-B]吡咯-2-羧酸的合成研究

目的设计并合成3,6-双羧甲基-4-氨基-6H-噻吩并[2,3-B]吡咯-2-羧酸。方法以柠檬酸为起始原料,经氧化酯化、Gewald反应、氮取代、环合、水解、脱羧反应制备得到目标化合物。结果合成了目标化合物,并利用质谱和核磁数据确证了结构;HPLC归一化法测得质量分数为96.98%。目标化合物的总收率为2.7%。结论 3,6-双羧甲基-4-氨基-6H-噻吩并[2,3-B]吡咯-2-羧酸的合成为雷奈酸锶中杂质的研究提供了方便。     

含L-4-氧代赖氨酸和N3-(4-甲氧基富马酰)-L-2,3-二氨基丙酸寡肽类似物的合成及其抗白念珠菌活性

运用“违法传递”概念,根据白念珠菌对寡肽的传送特点,设计并合成了8个含L-4-氧代赖氨酸(以下称I-677)和N³-(4-甲氧基富马酰)-L-2,3-二氨基丙酸(以下称FMDP)的寡肽类似物,均系新化合物。体外抗白念珠菌试验表明:I-677-FMDP-肽(I-677-FMDP,I-677-AA-FMDP,其中AA=Nva,Val,Leu,Phe,Pro,D,L-p-Cl- Phe,D-Pgly)是I-677单体摩尔活性的40～770倍,是FMDP的60～1130倍,其摩尔最低抑菌浓度为6.56×10^-9～3.5×10^-10mol·disk^-1。羧肽酶A存在时化合物I-677-FMDP体外抗菌试验表明,含FMDP的化合物I-677-FMDP能抵抗羧肽酶A的酶解。     

4-甲磺酰基苯乙酸的合成工艺研究

目的对4-甲磺酰基苯乙酸的合成工艺进行改进,使其更利于工业化生产。方法以4-甲磺酰基苯乙酮为起始原料,在硅胶固载氟硼酸(HBF4·Si O2)的催化下,合成2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-吗啉代乙硫醇,再经水解得到4-甲磺酰基苯乙酸。结果制得的4-甲磺酰基苯乙酸质量分数为99.8%,总收率约75%。结论改进后的工艺原料便宜易得,反应温度低,时间短,操作简单,更适用于4-甲磺酰基苯乙酸工业化生产。     

(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸的合成

目的:以L-苏氨酸为起始原料,合成(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸。方法:以L-苏氨酸为原料,经氨基保护,N-酰化,羟基保护,磺化,环合,脱保护6步反应,制得(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁基磺酸。结果:目标化合物经熔点测定,收率12.92%.结论:该法操作简洁,设备条件不苛刻,收率较佳。     

4-氨基-2-氯吡啶的合成

4-氨基-2-氯吡啶(1)是医药及农药中间体[1～3],主要有以下3条合成路线:(1)2-氯-4-乙酰基吡啶与盐酸羟胺反应生成相应的肟,经Beckmann重排得到的2-氯-4-乙酰胺基吡啶再经水解制得,总收率77.8%[4,5].(2)2-氯-4-氨甲酰基吡啶在PhI(OAc)2作用下进行Hofmann重排制得,总收率85.4%[6].     

(2S, 3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰胺的合成

目的 合成α-酮基酰胺肽类钙蛋白酶抑制剂的必需结构片段 (2S, 3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰胺（1）。 方法 以(S)-2-氨基-3-苯丙醇为起始原料,经过苄基保护、Parikh-Doering 氧化、氰化水解、酰胺化和脱保护共5步反应合成目标化合物。结果与讨论 目标化合物和中间体的结构均经1H-NMR和13C-NMR谱确证,该合成路线方法简捷,适于大量制备。