三臂非劣效性设计生存时间数据的半参数统计推断方法

目的 推荐并改进一种用于新药临床试验中生存分析三臂非劣效性设计的半参数统计推断方法.方法 采用Cox比例风险模型建立用于生存时间数据的三臂非劣效检验方法,通过模拟试验验证该方法的有效性,并给出样本含量估计的R语言程序.结果 模拟试验结果证实,在样本删失风险率维持在一定水平时,三臂Cox模型能有效地控制Ⅰ类错误发生概率,并保证较高的检验效能,实际应用简单有效.结论 本文推荐的方法,可以有效地应用于三臂生存时间数据的非劣效性研究.     

非参数模型在以等级资料为终点的非劣效性临床试验中的应用及SAS实现

近年来,随着临床试验研究的不断深入,越来越多的临床试验被设计成非劣效性试验,用来评价新药非劣效于标准有效药物.在非劣效性试验中,试验目的不再是为了证明新药优效于标准有效药,而是只要证明新药非劣效于标准有效药疗效即可.     

三臂非劣效临床试验的评价方法

在新药临床试验中,经常需要使用非劣效性试验的方法,例如一种新药可能具有成本低、毒性小或者容易给药等特点,虽然其有效性可能会比阳性对照药物(标准组)差一些,但如果能够证明它在允许的范围内疗效不低于阳性对照药物,则可以推广使用.长期以来,针对如何更好地设计非劣效临床试验进行了很多的研究[1-6],但仍存在一些争议,如非劣效性界值(δ)的确定[7-8]、"生物爬行现象(bio-creep)"等问题[9-10].     

临床试验配对二项数据基于率比的非劣效性/等效性评价

在新药及医疗器械的临床试验中，经常会遇到采用阳性对照、以率作为主要指标，需要对两组率之间非劣效性／等效性进行评价的情形，关于两个独立组率之间非劣效性／等效性评价的统计学方法已有较多介绍，但是对于配对二项数据两组率之间的非劣效性／等效性评价统计学方法的研究和应用还不是很多。文献报道中，配对二项数据两组率间的非劣效性／等效性评价的界值可基于三种测量：率差、率比和比数比。     

临床新药试验中非劣效性检验界值的确定方法

非劣效性试验中试验药物与公认药物疗效差别的最大允许范围被定义为非劣效性界值(noninferioritymargin),通常用Δ来表示。临床判断非劣效性的一个重要问题是非劣效性界值标准的选择。ICHE10指导原则及CPMP对非劣效性界值标准的确定均提供了一个基本的指导原则〔1,2〕,但缺乏统     

非劣效国际多中心临床试验中的一致性评价

目的探讨非劣效国际多中心临床试验中的一致性评价问题,为设计非劣效国际多中心临床试验提供参考。方法我们提出了调整检验水准、基于μ_(all)构造距离比值和基于μ_(all)构造距离比值3种一致性评价方法,并采用蒙特卡罗模拟非劣效临床数据,比较不同参数变化对一致性概率的影响。结果三种方法中,检验水准、比例、设定的处理效应的增大,界值减小,都会使一致性概率增大。结论在试验设计阶段,三种方法均可提供有用的参考,三种方法有各自的优缺点,可依据具体情况选择合适的方法。     

两阶段设计在医疗器械非随机临床试验中的应用

目的介绍两阶段设计的概念、使用流程和注意事项,并以某外周血管支架临床试验为例介绍其在医疗器械非随机临床试验中的应用。方法基于倾向性评分的两阶段设计能使医疗器械非随机临床试验满足随机化和前瞻性的原则。我们以某外周血管支架的非劣效试验为例,介绍两阶段设计的流程和细节。结果两阶段设计解决了非随机临床试验由于非随机所带来的可能的研究偏倚及倾向性评分方法使用过程中的主观不确定性,实现了对随机临床试验的模拟,从而保障了非随机临床试验研究设计和统计分析的客观性和前瞻性。结论两阶段设计能够增加临床试验的可行性,整合高质量的外部数据,缩短试验周期,提高试验效率,最终得到可靠的结论,具有较大的推广价值。     

基于相对度量指标的非劣效界值计算方法的比较

目的美国FDA在其非劣效临床试验指南中提供了两种基于相对度量指标的非劣效界值计算方法,一种是与绝对度量指标非劣效界值计算方法相对应的对数转换法(简称对数转换法),另外一种是直接基于相对风险的计算方法(简称直接计算法)。本文探讨了这两种方法计算结果的差异,以评估该差异对非劣效试验结果的影响。方法以风险比(hazard ratio,HR)为例,指代阳性对照药与安慰剂的疗效差异的保守估计值,从计算公式上阐述两种方法的关系,并展示两种方法在高优与低优指标中计算得到的非劣效界值的差异。结果当HR在0.80~1.25时,两种方法计算得到的非劣效界值差别在1%以内;当HR越远离1,差别越大。当取相同的效应保留比例f时,直接计算法计算出的非劣效界值总大于对数转换法,此时会导致低优指标使用直接计算法计算出的界值相对更激进,而高优指标则相对保守。当设定相同的非劣效界值δ时,对于低优指标,使用直接计算法所需设定的效应保留比例f高于对数转换法,对于高优指标则相反。结论在以相对度量指标作为主要评价指标的非劣效试验中,研究者应该认识到这两种计算方法对非劣效界值设定和试验结论的影响,综合考虑临床实践和试验药物的获益-风险等,慎重选取非劣效界值。     

Newcombe-Wilson得分方法在有效率为100％非劣效临床试验中的应用

目的 探讨试验组和对照组实际有效率为100％的非劣效临床试验的设计和推断方法.方法 分别介绍获得率差的传统正态近似方法和Newcombe-Wilson得分方法的基本理论,再通过实例计算两组率为100％时的率差及合理的试验设计.结果 Newcombe-Wilson得分方法解决了两组有效率都为100％率差置信区间的计算问题;实例采用传统近似正态进行试验设计,保守估计成功率为98％,非劣效界值取10％时,每组样本为33例, 当实际成功率都为100％,两组率差点估计和95％置信区间估计为0.0％(-10.4％,10.4％),试验失败.结论 Newcombe-Wilson得分方法能够计算非劣效临床试验中试验组和对照组有效率都为100％率差的置信区间;在高成功率非劣效试验设计中还应考虑Newcombe-Wilson得分方法进行试验设计.     

对基于均差作推断的成组设计非劣效性试验功效分析及样本量估计公式正确性的探讨

样本量的估计是在试验设计阶段要考虑的一个重要问题.以对两正态总体均数差值作统计推断的成组设计非劣效性试验样本量估计为例,目前国内外已有一些教材、专著或论文介绍了一些公式[1-11],但这些公式不尽相同,而且绝大多数公式都是直接给出或引用的,没有给出详细、具体的理论推导过程,因此,读者并不清楚哪些公式正确,哪些公式不正确,难免会给实际工作者带来一些困惑.本文将根据对均差作统计推断的成组设计一元定量资料的非劣效性检验原理及检验功效的定义,从非劣效性检验的拒绝域或两均数差值的置信区间出发,对相应的检验功效分析及样本量估计公式进行理论推导,并采用Monte Carlo模拟方法对推导出来的公式进行正确性验证.     

多个连续性共同终点非劣效临床试验的样本量估计

目的针对多个以连续性正态分布变量作为共同终点的非劣效临床试验,探讨保护全局把握度的样本量估计方法。方法在阐明优效性临床试验多个连续性共同终点样本量估计的理论基础上,扩展提出了关于非劣效临床试验多个连续分布共同终点的样本量估计方法。结合临床麻醉学中一个重复测量终点非劣效临床试验的实际案例,基于其预试验的相关结果,在不同的I类错误水平、各重复测量间不同的相关系数、不同的非劣效界值设定下,估计了满足一定的全局把握度(例如80%)的样本量,并借助Monte-Carlo模拟方法对估计结果进行验证。结果本文介绍的非劣效临床试验多个连续性正态分布共同终点的样本量估计方法具有严密的统计理论基础,表明能较好的保护全局把握度,结合实际案例进行的样本量估计结果模拟研究验证了方法的正确性。结论本文为非劣效临床试验多个连续分布共同终点的样本量估计提供了方法学支持,具有较强的实用价值。     

非劣效抗肿瘤药物临床试验样本量的估算

非劣效抗肿瘤药物临床试验在新药的开发和临床推广应用中具有重要作用,其样本量的估算是临床试验的关键环节。本研究中,结合相关文献,按不同的分析和评价指标（计量指标、计数指标、生存分析）,结合实例探讨需要考虑的效应量和统计特征,以及样本量的估算过程。非劣效抗肿瘤药物临床试验样本量的估算,首先要明确非劣效界值,然后根据临床试验涉及的不同分析和评价指标确定相应的效应量,选择相匹配的统计特征,才能准确估算样本量。临床试验中,足够的样本量是提高试验科学性和研究结果准确性的重要条件之一。     

非劣效性临床试验中两组率差值的协变量调整方法

目的 解决新药非劣效性临床试验评价中两组率差值的协变量调整问题.方法 利用ROC曲线与两组率差值的对应关系,通过ROC分析间接得到调整协变量之后两组率之差的估计值及标准误.结果 给出了一种新的非参数分层分析方法,如果协变量对有效率有影响,可以通过调整分析得到更准确的检验结果.结论 本文提供的方法能够更直观、有效地对新药临床试验的数据进行非劣效性评价.     

安慰剂和阳性药对照的三臂非劣效临床试验的样本含量估计和统计推断

目的 介绍一种基于非劣效界值为标准对照药效应一部分的三臂非劣效临床试验的样本含量估计和统计检验的方法.方法 在介绍Pigeot法的基础上,实例探讨了如何计算样本含量及确定非劣效界值,并用模拟的方法比较了Pigeot法与传统检验方法的检验效能.结果 相同样本含量时Pigeot法的检验效能更高.结论 Pigeot法充分利用了所有样本量的信息,提高了检验效率,降低了临床试验的成本.     

如何撰写高质量的流行病学研究论文 第八讲 非劣效性和等效性随机对照试验的报告规范——CONSORT声明的扩展

非劣效性和等效性随机对照试验的应用日益广泛，为医疗卫生干预提供了重要的证据。对其结果的准确评价有赖于充分、准确的报告。CONSORT声明向非劣效性和等效性随机对照试验的扩展是2006年提出的又一个报告规范。本文介绍非劣效性和等效性随机对照试验的特殊方法学问题、实施与报告现状以及CONSORT扩展声明的清单，并对清单中的部分条目进行了解释与说明。     

率指标非劣效性界值设定范围的探讨

目的 探讨非劣效试验研究中率指标非劣效性界值的设定问题.方法 从一个实例入手,通过理论推导与软件模拟相结合,分析不同样本量及样本率条件下非劣效性界值的变化.结果 非劣效性界值△主要由两部分组成:△(～)△E+△0,即非劣效性界值的最低要求限△0和期望检验的最大率差△E.当样本量相同时,样本率越接近0.5,则△值越大.当样本率相同时,随着样本量的增大,△值逐渐减小.结论 非劣效性试验中率指标非劣效性界值的设定应同时考虑最低要求限△0和期望检验的最大率差△E,这将为实际工作提供指导和参考.     

PASS软件实现临床试验中非劣效、等效和优效性检验的样本量估算

用PASS 11软件对非劣效、等效和优效性设计的临床试验进行样本量估算,并与SAS软件运行结果进行比较,探讨PASS 11软件在临床科研中计算样本量的实用性和准确性,为科研工作者在临床试验设计阶段进行科学的样本量估算提供帮助。     

随机模拟法验证非劣效临床试验样本量计算公式

目的探讨并验证非劣效临床试验样本量计算方法。方法通过理论公式的推导，得到非劣效临床试验样本量计算公式，并用随机模拟的方法，使用该公式计算出的样本量估计实际的检验效能，以验证公式的正确性。结果由概率论严格推导得到样本量计算公式，并通过SAS随机模拟宏程序验证了公式的正确性，即模拟出的检验效能与最初带入公式计算时设定的预期的检验效能一致。结论样本量计算与临床试验设计有机结合的方法，解决了现行临床试验样本量计算方法与研究设计脱节的问题。     

率的非劣效试验中样本含量的估计——SAS和PASS实现

目的 提供二分类定性资料平行设计非劣效临床试验样本含量最常用的计算公式及其 SAS和PASS过程,并为相关参数的设置提供参考。方法 基于二项分布的正态近似理论推导样本含量的估计公式,通过SAS程序和PASS过程探讨各重要参数（样本率、非劣效界值）变化时样本含量及检验效能的变化情况。结果 对率的非劣效试验样本含量的计算,公式、SAS程序和PASS过程能得到一致结果;当检验水准和对照组样本率确定时,试验组样本率越大、检验效能越小、界值越大,所需样本含量越小。结论 利用本文提供的公式、SAS程序和PASS过程,可以帮助研究者系统快速得到二分类资料2组平行非劣效设计时的样本含量。试验组样本率、检验效能和非劣效界值是非劣效临床试验估计样本含量必须认真考虑的参数。     

以"复发事件"为观察结局的临床试验常用有效性评价指标的比较

目的正确选择以“复发事件”为观察结局的临床试验有效性评价指标。方法从统计学角度,对这类临床试验的有效性评价指标构建方法进行分析和比较,并结合实例进一步进行说明。结果根据Cox风险率函数构建的风险比(HR)指标比较适合应用于该类资料的疗效评价,而其他几个指标都存在一些问题。结论在选取“复发事件”为观察结局的临床试验有效性评价指标时一定要注意其应用条件及数据收集的情况,必要时需要几种方法一同应用以验证结果。建议采用根据Cox风险率函数为该类临床试验有效性评价指标,并计算组间比较的风险比。