基质金属蛋白酶-9及其组织抑制剂-1与哮喘气道重塑

气道重塑(airway remodeling)是哮喘特征性病理改变。目前认为,细胞外基质(ECM)的降解和沉积失衡是导致气道重塑的关键性原因。该文从哮喘气道炎症、气道重塑、气流阻塞、气道高反应性四个方面阐述了基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及其组织抑制物-1(TIMP-1)与哮喘气道重塑的关系,认为两者含量及比值的失衡是调节ECM代谢,从而成为影响哮喘气道重塑的核心因素。糖皮质激素是否能改变气道壁ECM沉积而影响气道重塑,目前多数研究认为吸入激素能通过下调MMP-9、上调TIMP-1的表达而影响哮喘气道重塑。     

支气管哮喘气道重塑发生机制及其中西医防治现状

支气管哮喘的发病机制复杂,目前尚未明确。现代研究已证实哮喘发病的重要病理改变是气道重塑,由气道炎症长期持续性的反复发作,反复修复造成上皮细胞的损伤及间充质转化、纤维化、增殖以及血管增生的一系列的改变。研究气道重塑对于哮喘意义重大,迫切需要研究气道重塑的机制及探索其防治策略。因此,该文就哮喘气道重塑的发生机制和中西医防治现状作一综述。     

木犀草素对哮喘气道重塑小鼠模型气道IL-13Rα2表达的影响

目的:观察木犀草素对哮喘小鼠气道重塑和气道IL-13Rα2表达的影响.方法:建立哮喘气道重塑模型,自第14天雾化吸入OVA前0.5 h,干预组分别腹腔注射地塞米松及木犀草素灌胃.OVA雾化结束后24 h,处死小鼠后肺组织石蜡切片HE染色观察气道形态学改变,IL-13Rα2免疫组化染色,并经计算机图像分析测定气道壁中含量,同时RT-PCR法测定IL-13Rα2、TGF-β1mRNA的表达.结果:①光镜下模型小鼠均有气道重塑病理改变,哮喘组明显,地塞米松干预组和木犀草素干预组较轻;②气道图像分析哮喘组支气管平滑肌的面积/气管腔的内周长(Warm/Pi)值、Wam/Pi值较空白对照组显著增加,地塞米松组和木犀草素干预组较哮喘组显著减轻;③免疫组化分析单位长度基膜气道壁平均IL-13Rα2阳性细胞数,哮喘组小鼠较正常组升高,地塞米松干预组和木犀草素干预组较哮喘组明显减少;④RT-PCR检测哮喘组小鼠气道壁IL-13Rα2及TGF-β1含量较正常组显著增加,地塞米松干预组和木犀草素干预组较哮喘组明显减少.结论:木犀草素可抑制气道壁的增厚和平滑肌增殖,减轻气道重塑,其作用的机制可能是通过抑制IL-13Rα2的表达实现的.     

Cyclin D1和CDK4在哮喘大鼠气道重塑中的表达和盐酸氨嗅索的干预研究

目的探讨哮喘大鼠气道重塑的机制和细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、细胞周期素依赖性激酶4（CDK4）在哮喘气道重塑中的表达以及盐酸氨嗅索的干预效果。方法应用卵蛋白激发大鼠建立哮喘气道重塑模型。60只SD大鼠分为3组：正常组,哮喘组和干预组,每组20只。采用免疫组化技术和计算机图象分析系统对大鼠气道Cyclin D1、CDK4的表达和气道重塑进行研究。结果哮喘纽气道壁均可见明显炎症细胞浸润,气道壁厚度增加,Cyclin D1、CDK4阳性表达增加,与正常组和干预组比较差异具有统计学意义（P〈0．05）。结论Cyclin D1、CDK4参与哮喘气道重塑的发生,盐酸氨嗅索可减少气道壁炎症细胞浸润,预防气道重塑。     

高分辨螺旋CT在支气管哮喘气道重塑中的预测价值研究

目的 研究高分辨螺旋CT对中度哮喘患者气道重塑的评估.方法 本研究为单中心开放研究,通过纳入30例中度持续哮喘组和对照组30例行肺功能测试、高分辨螺旋CT扫描.比较对照组、哮喘组的肺功能指标、气道反应性,并与HRCT测试的气道壁厚度(WT)和气道壁相对面积(WA%)值做相关分析.结果 哮喘患者气道壁厚度(WT)较对照组增厚,相对气道壁面积(WA%)增加;WT和WA%与受试者气道高反应性正相关,而与FEV1/FVC、FEV1%呈负相关.近端气道相关程度强于远端气道.结论 高分辨螺旋CT影像能有效评估哮喘患者的气道重塑,并与哮喘患者症状、肺功能检查密切相关,可用于评估哮喘的严重性、分型和哮喘患者的预后,评定治疗效果和随访观察.     

气道重建与支气管哮喘

近年来研究发现．多数支气管哮喘患者均有不同程度的气道壁结构改变。除炎性细胞浸润，气道阻塞、痉挛、狭窄外，还表现为气道壁增厚．气道平滑肌增生、肥厚．基底膜增厚、玻璃样变，此种改变称为“气道重建”(Airway remodeling)．又称为气道重塑。由此可导致气流的不可逆阻塞和持续的气道高反应性，可能是顽固性哮喘的重要病理基础。     

大鼠哮喘模型气道重塑中细胞增殖和凋亡的变化

目的探讨大鼠哮喘气道重塑中细胞增殖和凋亡的变化,以及地塞米松对其影响.方法将39只大鼠随机等分为正常对照组、哮喘模型组和地塞米松干预组,以卵蛋白致敏制作大鼠哮喘模型,病理观察3组气道壁形态学改变;采用免疫组化方法观察细胞增殖核抗原(PCNA)和Caspase-3在气道壁和肺组织中的表达.结果哮喘模型组气道壁、气道周围及肺泡区细胞PCNA阳性表达(13.00±1.87,20.46±4.16)明显高于正常对照组的(10.00±2.20)及(15.00±4.83)(P＜0.05),且与气道上皮层、黏膜层厚度及胶原沉积面积呈正相关(r=0.67,0.66,0.57;P＜0.05).地塞米松干预组PCNA表达(9.54±2.15,13.08±3.40)明显低于哮喘模型组,Caspase-3表达(5.38±1.45,3.82±1.70)高于哮喘模型组(4.92±1,85,5.62±1.56)(P＜0.05).结论细胞增殖过度和凋亡异常是哮喘气道炎症和重塑反应的重要机制之一,地塞米松可通过调控细胞增殖和凋亡阻止气道重塑发生.     

二甲双胍抑制哮喘模型大鼠气道重塑的研究

目的 观察二甲双胍对哮喘气道重塑的影响及其可能作用机制.方法 28只B/N大鼠随机分为对照组、哮喘组、二甲双胍干预组和雷帕霉素干预组;制备哮喘模型,以二甲双胍、雷帕霉素进行干预;末次激发48小时后测定大鼠气道阻力及气道反应性,收集肺组织标本,采用组织病理学方法观察气道炎症细胞浸润、气道壁杯状细胞增生、气道壁纤维化和重塑...     

VEGF、HIF-1α在大鼠慢性哮喘模型中的表达及地塞米松的干预效应

目的 观察缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)在慢性哮喘大鼠中的表达水平,探讨其在慢性哮喘气道重塑中的作用.方法 以卵清清蛋白(OVA)致敏及反复激发建立大鼠慢性哮喘模型,激发前30 min胃内灌注地塞米松1 mg/kg,最后一次激发12 h内处死大鼠,常规病理切片观察大鼠肺内炎症情况、总气管壁厚度、气管内壁厚度及气道平滑肌厚度.免疫组化检测气道壁HIF-1α、VEGF蛋白的表达,RT-PCR观察大鼠肺部HIF-1α、VEGF mRNA的表达.结果 慢性哮喘模型组大鼠气道支气管及血管周围大量炎症细胞聚集,总气管壁、气管内壁及气道平滑肌增厚,肺组织HIF-1α、VEGF mRNA及HIF-1α、VEGF蛋白的表达增高(P＜0.01).哮喘大鼠致敏前使用地塞米松后气道炎症较轻,减轻总气管壁、气管内壁及气道平滑肌增厚.各组大鼠肺组织内HIF-1α、VEGF蛋白的表达与气道壁厚度呈正相关.结论 HIF-1α、VEGF可能参与了慢性哮喘大鼠的气道重塑,早期使用地塞米松可以预防气道重塑.     

哮喘豚鼠气道TGF-β1重塑及黄芪的干预研究

目的观察黄芪对慢性哮喘豚鼠模型气道重塑的影响及机制。方法SPF级雄性豚鼠40只随机分成：对照组、模型组、黄芪注射液组、地塞米松组,每组10只。采取HE染色观察气道重塑,图像分析仪分析肺组织气道重塑情况,免疫组化方法测气道中TGF-β1蛋白的表达。结果与对照组相比,模型组气道壁结构发生改变,支气管管腔变窄,气道上皮细胞脱落,平滑肌增生/增殖肥大。经黄芪或地塞米松治疗后上述改变明显减轻。模型组支气管壁厚度、支气管壁平滑肌厚度、支气管壁平滑肌细胞核数量分别较对照组显著增加。模型组TGF-β1蛋白的积分光密度值（IOD）均较正常组明显增高,黄芪治疗后TGF-β1 IOD值显著下降。结论黄芪注射液能够抑制慢性哮喘模型的气道重塑,其机制可能通过抑制TGF-β1的表达有关。     

镁在支气管哮喘豚鼠气道重塑中的作用

目的 探讨镁在支气管哮喘豚鼠气道重塑中的作用.方法 将50只雄性豚鼠随机分为正常对照组(A组)、哮喘模型组(B组)、哮喘模型延续组(B<,1>组)、高镁组(B<,2>组)、低镁组(B<,3>组).用卵清蛋白复制哮喘气道重塑模型.观察血清镁离子浓度和气道壁各层厚度.结果 ①B组血清镁离子浓度明显低于A组(P<0.05),气道壁各层厚度明显大于A组(P<0.05,<0.01).②B<,1>组血清镁离子浓度明显低于B组(P<0.05),气道壁各层厚度明显大于B组(P<0.05,<0.01).③B<,2>组气道壁各层厚度小于B<,1>组(P<0.05);④B,组气道壁各层厚度大于B<,1>组(P<0.05).结论 镁在豚鼠哮喘气道重塑中起调节作用.     

哮喘豚鼠气道TGF-β1重塑及黄芪的干预研究

目的观察黄芪对慢性哮喘豚鼠模型气道重塑的影响及机制。方法 SPF级雄性豚鼠40只随机分成:对照组、模型组、黄芪注射液组、地塞米松组,每组10只。采取HE染色观察气道重塑,图像分析仪分析肺组织气道重塑情况,免疫组化方法测气道中TGF-β1蛋白的表达。结果与对照组相比,模型组气道壁结构发生改变,支气管管腔变窄,气道上皮细胞脱落,平滑肌增生/增殖肥大。经黄芪或地塞米松治疗后上述改变明显减轻。模型组支气管壁厚度、支气管壁平滑肌厚度、支气管壁平滑肌细胞核数量分别较对照组显著增加。模型组TGF-β1蛋白的积分光密度值(IOD)均较正常组明显增高,黄芪治疗后TGF-β1 IOD值显著下降。结论黄芪注射液能够抑制慢性哮喘模型的气道重塑,其机制可能通过抑制TGF-β1的表达有关。     

气道重建与支气管哮喘

近年来研究发现,多数支气管哮喘患者均有不同程度的气道壁结构改变。除炎性细胞浸润,气道阻塞、痉挛、狭窄外,还表现为气道壁增厚,气道平滑肌增生、肥厚,基底膜增厚、玻璃样变,此种改变称为“气道重建”(Airwayremode ling),又称为气道重塑[1]。由此可导致气流的不可逆阻塞和持     

支气管哮喘气道重塑的研究进展

支气管哮喘(bronchial astima,以下简称哮喘)是由多种细胞(如:嗜酸性粒细胞、T细胞、肥大细胞、中性粒细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病[1],以气道慢性嗜酸性粒细胞炎症、气道高反应性和不可逆性气道重塑(airwayremodeling)为特点[2]。气道重塑是由Huber和Koessler在1922年首先提出的。目前认为:气道重塑是指气道在慢性炎症刺激下所发生的气道壁结构变化,包括气道平滑肌细胞增生和肥大,细胞外基质(胶原)沉积、基底膜增厚,炎症细胞浸润和腺体增生肥大,是哮喘发病机制的一个重要环节和哮喘气道病理改变的重要基础[3,4]。进一步的…     

基质金属蛋白酶及其抑制剂在哮喘气道重塑中的作用及止喘胶囊的干预

目的:探讨基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)及其抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP)在支气管哮喘气道重塑中的可能作用以及止喘胶囊(补肾纳气法)对气道重塑的干预作用.方法:通过长期反复地给予致敏大鼠吸入不同浓度的卵蛋白,建立大鼠慢性哮喘气道重塑模型.分别在哮喘激发后第2、4、6、8周动态观察模型大鼠MMP/TIMP的表达情况.并在激发第8周观察中药组、西药组、中西医结合组的治疗效果.免疫组化技术检测气道壁MMP-9、TIMP-1以及Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅴ型胶原蛋白表达,计算机图像分析显微测定气道壁厚度.结果:模型大鼠气道上皮损伤、脱落,嗜酸性粒细胞浸润;MMP-9在初始阶段表达上调,在后期下降;TIMP-1在整个过程中呈持续上升状态.模型组气道壁厚度、胶原沉积、TIMP-1表达明显高于正常对照组(P<0.05),中药组、西药组、中西医结合组的气道壁厚度、胶原沉积、TIMP-1表达明显低于模型组(P<0.05),其中中西医结合组与其他组比较,疗效最佳(P<0.05).结论:MMP/TIMP比例失衡,比值下降,是哮喘气道重塑的一个重要因素.TIMP-1过度表达与纤维化相关;止喘胶囊能显著抑制TIMP-1的高表达,减少气道壁厚度和胶原沉积,从而阻抑气道重塑的发生和发展,与地塞米松有协同作用.     

ｃ-ｋｉｔ磷酸化与哮喘气道重塑的关系及布地奈德对其的影响

目的:研究干细胞因子(stem cell factor,SCF)/c-kit通路在气道重塑中的作用及糖皮质激素影响气道重塑的可能机制.方法:将30只BALB/c小鼠随机分为正常对照组、哮喘气道重塑组、布地奈德干预组,每组10只;鸡卵清蛋白致敏和激发建立哮喘小鼠气道重塑模型;HE染色观察各组气道炎症发生及气道结构改变情况;免疫沉淀/蛋白质印记(IP/WN)法测定各组小鼠肺组织中c-kit受体磷酸化程度的变化.结果:HE染色提示哮喘组与对照组相比出现黏膜下层和平滑肌增厚,气道管腔狭窄,大量炎细胞浸润的表现,布地奈德组上述改变较哮喘组为轻;IP/Wb检测发现磷酸化的c-kit受体在哮喘组表达较对照组为高(P<0.01),而布地奈德组表达量低于哮喘组(P<0.01).结论:c-kit受体磷酸化可能在哮喘气道重塑过程中表达上调;布地奈德抑制c-Kit受体磷酸化可能是其减轻气道炎症和气道重塑的机制之一.     

咳嗽变异型哮喘70例临床分析

咳嗽变异型哮喘（CVA）是一种以慢性咳嗽为主要症状的不典型哮喘。目前有关CVA的病理生理学研究发现,CVA患者具有与典型哮喘相似的气道病理生理改变,包括气道壁嗜酸性粒细胞为主的炎细胞浸润、气道高反应性及气道重塑等,因此,使用吸入糖皮质激素（ICS）早期干预治疗可改善CVA的预后,防止其迁延发展为典型哮喘。     

镁可防治哮喘豚鼠气道重塑

目的探讨镁对哮喘豚鼠气道重塑的防治作用。方法豚鼠分为正常对照组、哮喘模型组、哮喘模型延续组、高镁组、低镁组。生化分析仪测血清镁的浓度;图像分析系统测定气道壁平滑肌厚度;取肺、心、肝、脾、肾、肾上腺、脑称重,计算出脏器重量/体重。结果哮喘模型组镁低于正常对照组（P〈0.05）,而气道壁平滑肌厚度明显高于正常对照组（P〈0.01）;哮喘模型延续组血清镁低于哮喘模型组,而气道壁平滑肌厚度明显高于哮喘模型组（P〈0.01）;高镁组血清镁高于哮喘模型延续组,而气道壁平滑肌厚度明显低于哮喘模型延续组（P〈0.01）,低镁组血清镁低于而气道壁平滑肌厚度明显高于哮喘模型延续组（P〈0.01）;哮喘模型组肺重/体重、脑重/体重明显高于正常对照组（P〈0.01）;高镁组脏器重量/体重低于哮喘模型延续组（P〈0.05）,而低镁组脏器重量/体重高于哮喘模型延续组（P〈0.05）。示豚鼠慢性哮喘时存在气道重塑和血清镁降低以及肺、脑变化,低镁可加重这些变化,高镁可缓解之。结论镁可能在哮喘气道重塑中起调节作用,镁对防治哮喘气道重塑及保护重要脏器有一定作用。     

实验性哮喘大鼠气道重塑的形态学变化

目的 为了研究中药治疗哮喘的作用机制，首先通过动态观察哮喘大鼠气道重塑的病理变化，以期对哮喘气道重塑的动物模型作一定的探索。方法 把模型大鼠分为5个观察时间点：激发前，激发第2、4、6、8周。同时把生理盐水处理组作为对照组。通过图象分析测定支气管内周长(Pi)、管壁厚度(d)、气道内腔面积(Ai)、外腔面积(Ao)、气道壁面积(WA)。为了消除管径大小、气道的状态以及切片的方向不同等所造成的差别，把气道壁厚度和面积分别用内周长进行标准化，厚度表示为d／Pi；面积表示为WA／Pi^2。同时把膜性气道分为大、中、小三个等级进行比较。结果 小气道变化最快，幅度较大；中气道变化相对小气道稍迟缓；大气道在激发4周以后才出现较大的结构改变，增长幅度最小。而生理盐水对照组在激发前后未见明显改变。结论 (1)反复、长期、较低浓度的抗原刺激可以复制慢性哮喘大鼠气道重塑模型。(2)气道重塑首先发生在中、小膜性气道，在激发第2周即已出现，小气道增厚的幅度最大；其结构改变随时间呈增长趋势，至第8周时未见消减。(3)其气道结构改变与人类哮喘的气道重塑改变相近，可以作为哮喘气道重塑的研究模型。     

1，25-（OH）2D3对哮喘小鼠体内髓系抑制细胞及气道炎症的影响

目的：通过对哮喘小鼠进行研究,建立其气道重塑模型,同时运用1,25‐二羟基维生素D3[1,25‐（O H ）2 D3]进行干预,哮喘小鼠脾脏内及外周血髓系抑制细胞（MDSCs）水平及气道壁厚度的改变进行检测,分析1,25‐（OH）2D3对MDSCs及气道炎症的影响,从而了解其在哮喘发病机制的作用。方法选取30只BALB／c系小鼠,雌性、健康、8周龄,将其随机分为3组,分别为哮喘组,对照组及1,25‐（OH）2D3干预组,通过卵清蛋白致敏、激发建立哮喘模型。取肺组织进行 HE染色,比较小鼠气道壁厚度;收集各组小鼠外周血及脾脏细胞,采用流式细胞技术方法测定其CD11b＋ Gr1＋ MDSCs细胞的比例。结果哮喘组小鼠气道发生典型气道重塑的改变,小鼠体内MDSCs均较对照组、1,25‐（OH）2D3干预组下降;1,25‐（OH）2D3干预组较哮喘组气道重塑有所改善,MDSCs较对照组、哮喘组升高,差异有统计学意义（P＜0．05）。结论1,25‐（OH）2D3可能对于哮喘的发作起到一定的治疗的作用,其可能通过对于MDSCs的水平的上调来发挥作用,使得气道的炎症得以减轻,同时能够对气道重塑进行改善。