慢性移植物抗宿主病的临床研究进展

慢性移植物抗宿主病（cGVHD)是影响造血干细胞移植预后的主要后期并 发症之一，随着外周血造血干细胞移植及供体淋巴细胞输注等治疗技术的广泛应用，cGVHD已日益成为影响移植后期生存的主要因素之一。传统的免疫抑制治疗疗效差、并发症多，已不能满足临床的需要。近年来，随着包括霉酚酸酯、雷帕霉素（rapamycina)、infliximab等在内的大量新型免疫抑制剂及其不组合的应用，以及体外光照免疫疗法等新疗法的开展，cGVHD的临床治疗取得了令人鼓舞的进展，为最终治愈该并发症带来了希望。     

移植物抗白血病和移植物抗宿主病的可分离性及分离策略

造血干细胞移植 (ＨＳＣＴ)已成为目前治疗白血病及某些实体瘤的有效方法之一 ,但移植相关并发症和移植物抗宿主病 (ＧＶＨＤ)的发生使ＨＳＣＴ应用受到限制。而ＧＶＨＤ的预防措施如Ｔ细胞去除ＴＣＤ)和免疫抑制剂的应用同时也减弱移植物抗白血病 (ＧＶＬ)效应和有效植活。明确ＧＶＬ发生机制及如何将ＧＶＬ与ＧＶＨＤ分离成为当前研究热点。本文对异基因ＨＳＣＴ中ＧＶＬ的发生机制及ＧＶＬ与ＧＶＨＤ的分离策略作一综述。1　ＧＶＬ与ＧＶＨＤ的可分离性　　以往认为ＧＶＬ是ＧＶＨＤ的副效应 ,二者关系密切 ,预防和治疗ＧＶＨＤ的措施不…     

移植物抗宿主病的防治对策

造血干细胞移植 (ＨＳＣＴ) ,包括骨髓移植的主要合并症仍是排斥、移植物抗宿主病 (ＧＶＨＤ)与感染。这三者中尤以后二者最为突出。因为感染常在ＧＶＨＤ和治疗ＧＶＨＤ所继发的免疫功能低下的基础上发生 ,因此ＧＶＨＤ实际上是ＨＳＣＴ最主要的合并症 ,亦是影响移植成败的关键问题。近年来 ,非血缘关系的移植在国内外日益普及 ,单倍型相同或ＨＬＡ位点不相合的ＨＳＣＴ亦逐步增加。这些ＨＳＣＴ与更高组织相容性白细胞抗原相合的有血缘关系的ＨＳＣＴ相比 ,重症急性ＧＶＨＤ的发病率更高。因此 ,ＧＶＨＤ的防治问题显得日益重要。首先 ,理…     

慢性移植物抗宿主病患者B细胞活化因子变化的研究

目的探讨B细胞活化因子在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后慢性移植物抗宿主病（cGVHD）发病机理中的作用。方法观察25例allo-HSCT患者cGVHD的发病情况,cGVHD的诊断主要依据临床表现,部分病例取得病理学依据。移植后定期采集25例患者的外周血,采用流式细胞仪检测B细胞活化因子比例。结果cGVHD阳性组的B细胞活化因子比例明显高于cGVHD阴性组（P〈0.01）。结论B细胞活化因子比例在cGVHD发生时明显升高,移植后动态监测B细胞活化因子比例的变化有助于cGVHD的诊治。     

异基因造血干细胞移植后肠道移植物抗宿主病

目的 观察异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后肠道急性移植物抗宿主病(aGVHD)的临床特征、治疗及转归. 方法 15例(6例急性髓系白血病,5例急性淋巴细胞白血病,3例慢性髓系白血病和1例多发性骨髓瘤)患者行allo-HSCT.预处理方案包括:4例氟达拉滨(Flu)+阿糖胞苷(Ara-c)+全身放疗(TBI)+环磷酰胺(CY)、5例TBI+ CY+依托泊苷(VP-16)、2例TBI+ CY、4例白消安(Bu)+CY.以环孢素A、霉酚酸酯、抗淋巴细胞球蛋白加短程甲氨蝶呤预防aGVHD. 结果 15例患者发生肠道aGVHD的中位时间为移植后39(19-143)d,Ⅲ度aGVHD 8例,Ⅳ度aGVHD7例.经治疗,7例患者获得完全缓解,3例部分缓解,5例疗效欠佳,治疗总有效率为66.7％. 结论 肠道aGVHD是allo-HSCT后常见的最严重并发症之一,有效治疗直接关系到疾病的预后.     

TH17细胞在小鼠皮肤急性移植物抗宿主病中的作用

目的 观察TH17细胞在小鼠皮肤急性移植物抗宿主病(aGVHD)中的作用.方法 将小鼠分为3组:单纯照射组(照射组,60Co照射1次)、异基因骨髓移植组(移植组,60Co照射后进行异基因骨髓移植)和常山酮组(60Co照射后进行异基因骨髓移植,移植前1 d予TH17抑制剂常山酮腹腔注射),每组10只.移植后观察皮肤aGVHD发生情况并进行临床和病理评分.移植后6 d流式细胞仪检测血中TH1/TH17、γ干扰素(IFN-γ)及白细胞介素17(IL-17)变化.结果 小鼠在移植后6 d出现典型的系统性aGVHD表现,常山酮组小鼠系统性aGVHD较移植组重.常山酮组小鼠皮肤aGVHD临床表现和病理评分较移植组轻;常山酮组TH1/TH17中位数为17.57,移植组TH1/TH17中位数为5.31,两组比较差异有统计学意义(P<0.05).照射组IL-17低于移植组[(1.47±0.18)pg/ml比(2.81±0.19)pg/ml,P<0.05],常山酮组未测到.对照组、移植组、常山酮组IFN-γ分别为(3.86±0.32)、(42.97 ±0.42)、(9.89±0.51)pg/ml,各组间比较差异均有统计学意义(均P<0.05).结论 阻断TH17能够减轻小鼠皮肤aGVHD但加重系统性aGVHD.

Abstract：

Objective To explore the functions of TH17 cell in cutaneous graft-versus-host disease (GVHD). Methods A model of acute GVHD (aGVHD) was established with a major histocompatibility complex class Ⅰ /Ⅱ -disparate allogeneic bone marrow transplantation( BMT). Bone marrow monocytes and splenic T cells from donor C57/BL6 were enriched. The recipient BABL mice were irradiated ( Co source)with 7. 5 Gy total body irradiation (TBI) and injected with 5 × 106 marrow monocytes and 5 × 105 T cells.The experimental mice were divided into 3 groups: lethal total body irradiation (TBI); allogeneic bone marrow transplantation (BMT) and recipients of holafugine ( HF). The symptoms of aGVHD were observed daily and detailed histopathologic analyses of recipient skin were performed at Day 6 post-transplantation.And Tri-color flow cytometry ( FCM) was performed at Day 6 post-transplantation to measure the levels of interleukin (IL)-17, interferon (IFN)-γ and TH1/TH17. Results Clinical GVHD symptoms were observed in recipient mice. The administration of HF to lethally irradiated recipients led to very modest GVHD-induced cutaneous changes manifested predominantly by fur loss. However, the experimental animals receiving only allogeneic BMT showed significant fur loss and pathologic skin conditions. Consistent with the clinical evaluations, the histopathologic results demonstrated significantly increased pathologic cutaneous lesions in recipients undergoing only BMT. The median ratios of TH1/TH17 cells were 17. 57 and 5. 31 in the HF and BMT groups respectively. The difference had statistical significance (P < 0. 05). The serum levels of IL-17 were(1.47 ±0. 18)and(2. 81 ±0. 19)pg/ml in the TBI and BMT groups respectively(P <0. 05). But IL-17 could not be detected in the HF group. The serum levels of IFN-γ were (3. 86 ±0. 32) ,(42. 97 ± 0. 42) and (9. 89 ± 0. 51) pg/ml in the TBI, BMT and HF groups respectively. The inter-group differences had statistical significance (P <0. 05). Conclusion An absence of TH17 cell may alleviate the cutaneous GVHD but exacerbate the systemic GVHD.     

慢性移植物抗宿主病的临床及实验研究进展

异基因造血干细胞移植(Allo-hemapoietic stem cell transplantation,Allo-ISCT)已经成功地应用于治疗血液病、肿瘤、代谢性疾病以及自身免疫性疾病等多种疾病.但是,由于其严重的甚至致命的并发症如移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD),使其应用受到了一定程度的限制[1].     

移植物抗宿主病的发生及其早期预测分析

目的 为了探讨异基因造血干细胞移植（allo-HSCT)后移植物抗宿主病(GVHD)及不明原因水肿与GVHD的关系及其临床意义。方法 对29例allo-HSCT的白血病惠者进行了随访观察；将发生急性GVHD(aGVHD)或慢性GVHD(cGVHD)前有无水肿的病例分为水肿组与非水肿组进行对比分析。结果 29例病人均顺利植入，15例中17例次发生GVHD，其中8例aGVHD，7例为Ⅰ、Ⅱ度，1例为肠道Ⅳ度aGVHD；9例(其中2例为aGVHD转变)cGVHD中，5／9例为局限性皮肤或口腔黏膜cGVHD，4／9例为广泛性皮肤cGVHD。17例次GVHD中，4例aGVHD和1例cGVHD患者，发生GVHD前均有不明原因的水肿，其部位为颜面及双下肢，其中4例为轻度一过性水肿，1例为中等度持续性水肿，发生时间为 23～ 150d。水肿与GVHD发生时的间隔时间为7～12d。所有病例随访15个月(3～106个月)，15例GVHD病人中，14例病情控制或稳定，仅1例Ⅳ度aGVHD死亡。结论 水肿与GVHD似乎有关联，特别是aGVHD。allo-PBSCT后不明原因的水肿可能为GVHD预测指征，防治GVHD有积极意义。     

移植物抗宿主病的回顾及其治疗的新方向

移植物抗宿主病(GVHD)是影响异基因造血干细胞移植预后的重要并发症,但目前治疗方法及效果并不理想。目前的治疗主要包括移植物中T细胞的去除,钙依赖性磷酸酶抑制剂、类固醇类激素等的应用,以及新兴治疗手段(如体外光分离置换机)的应用等。近年来,调节性T细胞、树突状细胞、半乳糖凝集素1(Galectin-1)的研究为GVHD的预防及治疗开辟了新的道路。目前调节性T细胞、树突状细胞、Galectin-1等方面的实验研究所取得的成果为GVHD防治的研究提供了理论依据,也在研究思路上有了新的开拓。     

大小鼠之间造血干细胞嵌合体抗异种移植物抗宿主病

OBJECTIVE: To find a method for preventing graft-versus-host disease (GVHD) in BALB/c mice receiving rat bone marrow transplantation. METHODS: Firstly 12 SD rats were conditioned with 5.0 Gy sublethal total body irradiation(TBI), followed by infusion of 8 x 10(7) bone marrow cells from 28 BALB/c mice within 4 h and intraperitoneal administration of 100 mg/kg cyclophosphamide (Cy) 2 d later, for the purpose of inducing chimeric SD rats with specific immunological tolerance. Secondly, 24 BALB/c mice were exposed to 9.0 Gy lethal TBI and divided randomly into 3 equal groups designated respectively as groups A, B and C. Mice in group A were injected with 4 x 10(7) bone marrow cells from 4 normal rats, and mice in group B were injected with 4 x 10(7) bone marrow cells and 2 x 10(7) spleen cells from 4 normal rats, while those in group C were given 4 x 10(7) bone marrow cells and 2 x 10(7) spleen cells from 6 chimeric rats. The mice were then observed for 150 d for GVHD. RESULTS: In the second procedure, 2 mice in group A failed to survive due to infection and radiation injury respectively, and none of the rest mice presented signs of GVHD. The mice in group B all developed GVHD of varied degrees with symptoms as wasting, diarrhea, fur loss, arched body posture, and even bloody stool, and all died within 5 to 15 d with an average survival of 10.0 d (95% confidence interval 8,12). Pathological examination of the liver and intestinal tissues revealed inflammatory lymphocyte infiltration and necrosis. The majority of the mice in group C, in contrast, survived for more than 150 d with only two died on the postoperative days 18 and 31 respectively. The survival time of group B was significantly shorter than that of the other two groups. CONCLUSION: Donor/recipient chimerism may help prevent GVHD in xenogeneic bone marrow transplantation.     

Th17细胞及其相关的细胞因子在急性移植物抗宿主病中的作用

异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation ，allo-HSCT）是现如今治疗多种血液系统恶性疾病的重要手段，急性移植物抗宿主病（acute graft versus host disease ，aGVHD）是其常见的并发症，同时也是导致早期移植相关死亡的主要因素，严重影响了患者的生存时间和生存质量。因此，临床上迫切需要解决这一问题。 aGVHD 是在 allo-HSCT 术后100 d 以内产生的一种特异免疫现象。其特点是过度的炎症反应，即当炎性细胞因子增加时，供体 T 淋巴细胞活化和识别宿主抗原，攻击宿主细胞和组织并产生更多的炎性细胞因子，从而导致宿主体内各细胞因子的分泌失去平衡，造成 aGVHD ，即“细胞因子风暴”理论［1］。新发现的辅助性 T 细胞17（T helper cell 17，Th17）是一种不同于 Th1和 Th2的CD4＋ T 细胞亚群，白细胞介素17（interleukin 17，IL-17）是其主要的效应分子，而 Th17细胞及其相关的细胞因子与aGVHD 的关系目前仍然存在很大争议，部分研究表明 Th17细胞能够促进 aGVHD 的发生［2-6］，但也有研究表明在 Th17细胞缺失时受者的 aGVHD 表现反而加重，从而提出 Th17细胞可能是一种保护性因素。本文就现阶段 Th17细胞及其相关的细胞因子在同种异基因造血干细胞移植术后 aGVHD 中的作用作一综述。     

慢性移植物抗宿主病的发病机制及治疗进展

慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host disease,cGVHD)是异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)后患者晚期非复发相关死亡的重要原因,且严重影响患者的生活质 量。cGVHD可累及全身多个系统,临床表现类似自身免疫性疾病,具有多样性,其主要病理表现为纤维化。以糖皮 质激素为基础的治疗方案目前仍然是cGVHD的临床一线标准治疗措施,但由于长期大剂量激素的应用容易导致严重 并发症,再加上糖皮质激素耐药和复发难治的cGVHD,传统的免疫抑制剂治疗对cGVHD的临床疗效有限。随着对 cGVHD发病机制的深入了解,相关疗法如去除同种异体效应T细胞、去除B细胞、阻止B细胞的分化、靶向B细胞受体 信号通路、抑制细胞因子受体介导的信号转导、Tregs体内扩增、Tregs过继性转移、促进Tregs重建预防cGVHD、抗纤 维化治疗得到了临床和临床前试验结果的支持。     

异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病与肺损伤的关系

目的 分析研究异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后急性移植物抗宿主病(Agvhd)患者CT影像学特征和Agvhd诱导肺损伤的发病机制.方法 对47例Ⅱ～Ⅳ度Agvhd患者进行胸部CT检查及Agvhd发生时血清干扰素γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)测定,4例抗Agvhd治疗后肺损伤疗效不佳患者进行肺组织活检,生存期＞6个月的患者定期肺功能和CT检查.结果 47例患者在Agvhd后3 d内CT显示20例异常,其中17例疑诊为Agvhd诱导肺损伤(5例弥漫性间质渗出、7例弥漫性间质和肺泡渗出、5例弥漫性间质和部分小叶肺泡渗出);此外,9例患者有双侧胸腔和心包积液,4例伴心肌肥厚.血清IFN-γ和TNF-a水平在有肺损伤和无肺损伤患者分别为:(6.9±1.8)μg/L、(400±102)μg/L和(6.3±1.2)μg/L、(428±83)μg/,L,两者比较差异无统计学意义(均P＞0.05).肺组织病理显示组织结构破坏、上皮细胞损伤、间质纤维化和以T细胞或巨噬细胞为主的浸润.Agvhd治疗与肺损伤治疗有效率呈正相关(r=0.771,P=0.01).结论 肺是Agvhd作用的靶器官之一,T细胞、巨噬细胞和IFN-Γtnf-α与Agvhd造成肺损伤有关,Agvhd肺损伤可迁延为晚期非感染性肺损伤.     

异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的诊治

目的：探讨异基因造血干细胞移植后并急性移植物抗宿主病(aGVHD)的特点及有效防治。方法：2例(急性粒细胞白血病、急性粒单细胞白血病各1例)采用改良的马利兰、环磷酰胺方案进行预处理后，输注供者骨髓血或外周血干细胞。1例(慢性粒细胞白血病)予马法兰 阿糖胞苷 环磷酰胺 足叶乙甙方案预处理，回输外周血干细胞。aGVHD的预防均用环胞菌素A、甲氨蝶呤，出现GVHD后加用甲基强的松龙治疗。结果：移植后均获造血重建，发生较为严重的aGVHD2例。结论：联合各种免疫抑制剂，能有效防治GVHD，使患者获得长期造血重建。     

CD_8~+T细胞在急性移植物抗宿主病中作用的研究

急性移植物抗宿主病(aGVHD)是造血干细胞移植后最主要的并发症,其发病率和病死率之高引起国内外众研究者的重视。对aGVHD发病机制的研究一直是学术界关注的焦点,研究已证实CD4+辅助性T细胞在aGVHD的发病机制中起重要作用。对CD8+T细胞的研究起步较晚,现就其与aGVHD的相关研究进展作一综述。     

HLA-Cw配合程度与急性移植物抗宿主病关系的研究

目的回顾性研究HLA-A、B、DR相合时．HLA-Cw配合程度与BMT／PBSCT术后aGVHD发生的关系。方法采用PCR—SSP技术检测16对亲缘供、受者和4对无关供、受者HLA-Cw基因型，结合骨髓／外周血造血干细胞移植术后aGVHD发生情况及预后进行分析。结果亲缘BMT／PBSCT中Cw基因完全相合组与Cw基因错配组术后aGVHD发生率分别为83％（10／12）、75％（3／4）；Ⅲ～Ⅳ度aGVHD发生率分别为16．7％（2／]2）、25％（1／4）；死亡率分别为8．3％（1／12）、25％（1／4）。两组间aGVHD发生率及死亡率差异无统计学意义（P〉0．05）；4对无关供、受者中3对Cw基因全相舍，术后发生Ⅱ度aGVHD2例，Ⅲ度aGVHD1例。1对为Cw基因半相合，术后出现Ⅲ度aGVHD。2例死于疾病复发，1例死于aGVHD。HLA-A、B、DR相合时，亲缘及无关供、受者间Cw全相舍几率均为75％。结论亲缘遗传背景下HLA—A、B、DR全相舍时Cw错配对BMT／PBSCT术后aGVHD发生无显著影响，无关供、受者Cw错配可能对严重aGVHD的发生具有影响。     

异基因造血干细胞移植后肠道急性移植物抗宿主病24例临床分析

目的 观察异基因造血干细胞移植术后肠道急性移植物抗宿主病(aGVHD)的临床特征、治疗及转归.方法 24例患者中7例接受同胞间白细胞抗原(HLA)全相合造血干细胞移植、17例接受HLA半相合造血干细胞移植,预处理方案依据具体情况选择FBA(氟达拉滨、白消安、阿糖胞苷)、Bu/Cy(白消安/环磷酰胺)、CCNU+Bu+C...     

移植物抗宿主病中次要组织相容性抗原作用的研究

移植物抗宿主病(GVHD)是异基因造血干细胞移植(HSCT)的主要并发症之一。近年的临床研究表明,GVHD与次要组织相容性抗原(mHAgs)有重要关系。本文综述mHAgs及其相关的研究进展。