细胞色素P4502C9基因多态性对健康人体内格列喹酮药代动力学的影响

目的研究细胞色素CYP2C9基因多态性对中国人体内格列喹酮药物代谢动力学的影响。方法用RELP-PCR方法对38名健康受试者进行CYP2C9基因多态性检测,并按不同CYP2C9基因型进行分组,用高效液相色谱-荧光检测法测定受试者体内格列喹酮的血药浓度并计算相应的药代动力学参数,比较不同基因型受试者间药代动力学参数的差异。结果在38名健康受试者中,发现3名CYP2C9*1/*3杂合突变型个体与35名CYP2C9*1/*1野生型个体;未发现CYP2C9*3/*3纯合突变型个体。随机抽取的17名野生型个体与3名杂合突变型个体在给予格列喹酮60 mg后,发现杂合突变型个体AUC0-t、AUC0-∞、CL/F分别相当于野生型个体的1.854,1.787,0.554倍。结论 CYP2C9基因多态性对格列喹酮的药代动力学有显著影响,CYP2C9*1/*3突变型个体临床应适当调整给药剂量。     

黑龙江人群CYP2C19 *2基因型泮托拉唑药动学关系研究

目的:研究CYP2C19*2不同基因型对健康志愿者体内药动学的影响。方法:采用聚合酶链反应限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析CYP2C19*2基因型。24名志愿者分为GG、GA、AA三组;受试者单剂量口服40mg泮托拉唑肠溶片后,采用高效液相色谱法测定血药浓度。结果:AA基因与GG基因型受试者T1/2,Cmax及AUC0-t分别相差1.77、2.12和4.68倍,AA型基因组高于GG型基因组(P<0.01)。结论:泮托拉唑药动学在个体间的差异与CYP2C19*2基因型高度相关。     

氯沙坦钾片的生物等效性及CYP2C9*3基因多态性对氯沙坦药代动力学的影响

目的:评价试验制剂氯沙坦钾片(杭州民生药业)与参比制剂氯沙坦钾片(杭州默沙东制药)的生物等效性及CYP2C9*3基因多态性对氯沙坦药代动力学的影响。方法:采用PCR测序法对健康中国汉族受试者CYP2C9*3(rs1057910A>C)位点进行基因分型,筛选36名受试者入组本试验,其中CYP2C9*1/*1(AA)基因型个体32例,CYP2C9*1/*3(AC)基因型个体4例。本研究为两制剂、两周期交叉设计,单次、开放口服给药的单中心试验,给药剂量为氯沙坦钾片(50mg/片)1片。通过液相色谱-串联质谱法同时测定人血浆中氯沙坦钾及其代谢产物E-3174的浓度,采用DAS3.2.2非房室模型药动学参数计算的方法求算药动学参数。结果:受试试剂对参比制剂的相对生物利用度分别为氯沙坦(101.5±20.2)%、E-3174(100.0±13.8)%;同CYP2C9*3为AA基因型受试者相比,AC基因型受试者中氯沙坦的药代动力学参数AUC0-12、AUCinf以及Cmax升高,其中AUC0-12、AUCinf差异有统计学意义;E-3174的药代动力学参数AUC0-48和AUCinf降低,不同基因型间差异无统计学意义。结论:两种制剂生物等效;CYP2C9基因1075A>C突变可导致氯沙坦代谢减慢,但氯沙坦临床剂量可能不需要根据CYP2C9基因型进行调整。     

CYP2C19基因多态性对中国人体内兰索拉唑药代动力学及其5-羟基代谢通路的影响

目的:研究CYP2C19基因多态性对中国人体内兰索拉唑药代动力学及其5-羟基代谢通路的影响.方法:采用RFLP-PCR方法对12名健康受试者进行CYP2C19基因多态性检测,并采用液相色谱-质谱法(LC-MS)检测兰索拉唑体内血药浓度并计算相关的药代动力学参数,比较不同基因型受试者之间主要药代动力学参数以及AUCLpz...     

CYP2C19基因多态性与抗结核药物性肝损害的关系研究Δ

目的:探讨肝药酶细胞色素P4502C19(CYP2C19)基因多态性与抗结核药物性肝损害(ATDIH)易感性的关系。方法:采用回顾性病例对照研究方法,采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法对ATDIH病例组106例与抗结核治疗无肝损害的对照组103例的CYP2C19*2和CYP2C19*3位点进行基因型分型,分析基因多态性与ATDIH的相关性。结果:病例组与对照组CYP2C19*2和CYP2C19*3基因表型频率差异无统计学意义(P>0.05)。根据CYP2C19*2和CYP2C19*3双基因表型的代谢速度分为快代谢型、中间代谢型和慢代谢型。Logistic回归分析表明,慢代谢型患者出现肝损害的危险性是快代谢型的2.657倍(95%CI=1.089⁶.482)。结论:汉族人群CYP2C19*2和CYP2C19*3基因多态性可能与ATDIH的发生有关,慢代谢型患者较快代谢型患者更易出现肝损害。     

细胞色素P450 3A5和多药耐药基因遗传变异的联合效应对克拉霉素药代动力学的影响

目的 观察CYP3A5*3和MDR1 C3435T遗传变异的联合效应对中国健康受试者克拉霉素(大环内酯类抗生素)药代动力学的影响.方法 45名受试者服用单剂量克拉霉素胶囊250 mg,HPLC-MS法测定血药浓度.PCR-ASA法和PCR-RFLP法分别测定受试者CYP3A53和MDR1 C3435T的基因型,按基因型分组,比较基因多态性对克拉霉素药代动力学的影响.结果 在45名受试者中,CYP3A5*3各基因型分布,不受MDR1 C3435T基因型的影响;而2者的基因突变均不同程度地协同影响克拉霉素药代动力学参数Cmax、AUC0-24和tmax.结论 CYP3A5*3和MDR1 C3435T遗传变异及协同作用是影响克拉霉素药代动力学特性的重要因素.     

CYP2C19基因多态性对艾司唑仑在人体内药动学的影响

目的：研究健康人CYP2C19基因多态性对艾司唑仑药代动力学的影响。方法：39例健康受试者服用艾司唑仑并测定血药浓度。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性PCR-RFLP方法确定受试者CYP2C19的基因型,分为野生纯合子、杂合子和突变纯合子。采用3P97软件计算药动学参数,SPSS13.0统计学软件比较CYP2C19基因型中药动学参数的差异。结果：采用PCR-RFLP方法对39例健康受试者的CYP2C19进行分型,杂合子有20例,突变纯合子有19例。CYP2C19基因杂合子强代谢型和弱代谢型比较结果,无统计学差异(P>0.05)。结论：CYP2C19的基因多态性对艾司唑仑的药动学没有显著性影响。     

细胞色素P450 CYP2C9基因多态性对甲苯磺丁脲代谢动力学的影响

目的研究细胞色素P450 CYP2C9基因多态性对甲苯磺丁脲代谢动力学的影响。方法用基因芯片对137名健康志愿者进行CYP2C9基因多态性检测，将受试者分为CYP2C9野生型、杂合突变型和纯合突变型3组，用高效液相色谱法检测甲苯磺丁脲在受试者体内的药物代谢动力学参数，统计分析各组间药代动力学性质差异。结果在137名受试者中发现了9个CYP2C9*1/*3杂合型突变体和1个CYP2C9*3/*3纯合型突变体，其余为野生型个体。将9名CYP2C9*1/*3，1名CYP2C9*3/*3以及随机抽取的10名野生型个体分组，以甲苯磺丁脲为探药进行药物代谢动力学研究。结果在杂合型突变个体组以及纯合型突变个体组中，甲苯磺丁脲的代谢率显著低于对照的野生型个体组。结论CYP2C9基因多态性对甲苯磺丁脲代谢具有显著影响并呈基因剂量效应，检测突变型个体对指导临床合理用药和个体化医疗具有重要意义。     

细胞色素P450(CYP)3A5与CYP2C19基因多态性对伏立康唑在健康人体的药代动力学特征的影响

目的研究中国健康人体内细胞色素P450(CYP)3A5、CYP2C19基因多态性对伏立康唑药代动力学的影响。方法用RFLP-PCR法对受试者进行全血CYP3A5、CYP2C19基因分型;建立人血浆中伏立康唑的LC-MS测定方法,检测血药浓度;并对受试者单次口服伏立康唑200 mg后的系列血药浓度进行测定。结果伏立康唑200 mg,CYP2C19突变纯合子的AUC0-36、AUC0-∞值均显著高于野生组;也显著高于突变杂合组;而CL/F值则明显低于野生组。T1/2﹑Cmax等在各组间无统计学差异;伏立康唑各药代动力学参数在CYP3A5各组间均无统计学差异。结论中国人体内CYP2C19基因多态性对伏立康唑的药代动力学过程有显著影响;而CYP3A5基因多态性对伏立康唑的药代动力学过程无明显影响。     

细胞色素P4502D6酶基因多态性与利培酮代谢的相关性研究

目的 研究利培酮(抗精神分裂症药)在人体代谢过程与CYP2D6*10基因多态性的关系.方法 不同CYP2D6*1/*1(n=5)、*1/*10(n=12)及*10/*10(n=6)基因型的健康志愿者,单次口服利培酮2 mg后,用LC-MS/MS方法测定血浆中利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮浓度,研究利培酮药代动力学与CYP2D6*10基因型的相关性.结果 CYP2D6*10/*10和CYP2D6*1/*10基因型与CYP2D6*1/*1基因型的受试者相比,利培酮的AUC0-∞分别增加811%和212%,2者比较差异非常显著(P<0.001);利培酮/9-羟基利培酮的AUC比值在各CYP2D6*10基因型间存在显著性差异(P<0.001).结论 CYP2D6*10 C188T突变使CYP2D6对利培酮的代谢活性降低,体内利培酮暴露量增加.     

CYP2D6*10基因多态性与泮托拉唑药动学关系研究

目的:研究泮托拉唑在不同CYP2D6*10基因型健康志愿者体内的药动学。方法:24名健康志愿者分为CC组、CT组、TT组;应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析CYP2D6*10基因型。受试者均口服泮托拉唑肠溶胶囊(40mg)后,采用高效液相色谱法测定血药浓度。结果:CC组、CT组、TT组的t1/2分别为(1.78±0.34)、(1.51±0.64)、(2.05±0.37)h,cmax分别为(3.20±0.82)、(3.29±0.74)、(3.13±0.79)mg/L,AUC0-12h分别为(11.18±3.94)、(11.37±4.66)、(14.31±4.77)mg·h/L。通过t检验,t1/2、cmax、AUC0-12h3种基因型之间的差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:泮托拉唑药动学在个体间的差异与CYP2D6*10基因型可能不相关。     

新疆维吾尔族和哈萨克族健康人群CYP2C9和VKORC1基因多态性研究

目的：了解细胞色素P450（CYP）2C9、维生素K环氧化还原酶复合体1（VKORC1）基因单核苷酸多态性在新疆维吾尔族和哈萨克族健康人群中的频率分布及与其他不同民族之间的差异,为新疆维吾尔族和哈萨克族人群实施华法林个体化用药剂量提供理论依据。方法：采用BaiO华法林敏感性基因检测试剂盒的芯片检测技术对506位新疆维吾尔族和哈萨克族健康者的CYP2C9＊2和CYP2C9＊3位点以及VKORCI（-1639A/G和1173T/C）位点基因多态性进行检测,统计其等位基因和基因型频率,并与国外多个民族的这两个基因多态性分布进行比较。结果：506份样本中共检测到CYP2C9的3种等位基因CYP2C9＊1、CYP2C9＊2和CYP2C9＊3,等位基因频率分别为89.6%、2.8%和7.6%;5种等位基因型分别为CYP2C9＊1/＊1,CYP2C9＊1/＊2,CYP2C9＊1/＊3,CYP2C9＊2/＊3和CYP2C9＊3/＊3。VKORC1-1639A/G检测出两种等位基因A和G,其频率分别为63.8%和36.2%;三种等位基因型AA（41.7%）、AG（44.3%）和GG（14%）的频率分别与1173T/C的TT、TC和CC型完全相同。结论：新疆维吾尔族和哈萨克族人群CYP2C9和VKORC1存在明显的基因多态性,其分布与中国汉族等亚洲人群以及欧美人群均存在较大差异。     

CYP2C19、P2Y12基因多态性与缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗的相关性研究

目的：考察CYP2C19、P2Y12受体的基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性研究.方法：96例中国缺血性脑卒中患者持续服用氯吡格雷75 mg,收集全血提取DNA,采用Sequenom MassARRAY iPLEX（R）基因型分析技术进行CYP2C19＊ 2（681G＞A,rs4244285）、CYP2C19＊3（636 G＞A,rs4986893）及P2Y12受体（52G＞T,rs6809699） （744T＞C,rs2046934）4个SNPs的基因型分析.采用二磷酸腺苷（ADP）诱导光比浊法测定血小板聚集功能.采用Chi-square检验或Fisher确切概率法分析相关性.结果：患者分为氯吡格雷抵抗（CR）组与非抵抗组,CYP2C19＊ 2（rs4244285）及P2Y12受体（rs2046934）基因型分布在两组间的差异有统计学意义（P=0.027,P=0.034）.其中,CYP2C19＊2 GA＋ AA基因型为CR发生的风险因素（OR=2.607,95％CI：1.062～6.399）.CYP2C19＊3（rs4986893）及P2Y12受体（rs6809699）基因型分布在两组比较中差异无统计学意义（P＞0.05）.结论：在中国缺血性脑卒中患者中,CYP2C19＊2（rs4244285） GA＋ AA型与氯吡格雷抵抗的发生密切相关,该基因型检测将有助于指导氯吡格雷的临床合理应用.     

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抗凝作用的相关性研究

目的：探讨细胞色素P450（CYP）2C19基因多态性与氯吡格雷抗凝作用的关系,为氯吡格雷个体化用药提供参考。方法：选取诊断为急性冠脉综合征并接受经皮冠状动脉介入治疗术（PCI）的患者,采取血标本并提取外周血基因组DNA,将提取后的总DNA进行PCR扩增,扩增产物经基因芯片杂交法确定基因型,根据不同的基因型对患者进行分组。176例入选病例共分为3组,A组：快代谢基因组（CYP2C19＊1／＊1）;B组：中等代谢基因组（CYP2C19＊1／＊2、CYP2C19＊1／＊3）;C组：慢代谢基因组（CYP2C19＊2／＊2、CYP2C19＊2／＊3或CYP2C19＊3／＊3）,测定各组ADP抑制率。应用SPSS13．0软件对数据进行统计分析。结果：176例入选病例三组之间ADP抑制率差异无统计学意义（P〉0．05）,127例首次行PCI患者中C组与B组和A组相比,ADP抑制率差异有统计学意义（P〈0．05和P〈0．01）.结论：首次经皮冠状动脉介入治疗术后CYP2C19慢代谢基因型患者常规使用氯吡格雷疗效较差。     

我国北方汉族冠心病人群氯吡格雷抵抗相关影响因素的回顾研究

目的:探讨影响我国北方汉族冠心病人群氯吡格雷抵抗的相关影响因素。方法:选择425例首次行经皮冠状动脉介入术的患者,根据血小板聚集率结果将患者分为氯吡格雷抵抗(CRG)组和氯吡格雷敏感(CSG)组。检测其基因型,分析其CYP2C19*2等位基因携带状态,并分析血小板聚集率等实验室指标和冠心病易感指标等与其是否发生氯吡格雷抵抗的相关性。结果:CYP2C19基因G681A突变携带者(GA、AA)在CRG组与CSG组的分布率分别为64.4%和33.1%,携带突变基因与否在两组间的分布比较差异具有统计学意义(P<0.000 1),而其他非遗传性指标在两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:CYP2C19*2等位基因的携带与氯吡格雷抵抗有显著的相关性,G681A突变基因的携带是导致氯吡格雷抵抗的危险因素,其他非遗传因素与氯吡格雷抵抗的关联不大。     

中国汉族人群基于临床特征和基因型华法林个体化给药模型的研究

目的：评价中国汉族人群临床特征及基因型对华法林剂量的影响,并构建华法林给药模型,为临床华法林个体化给药提供参考。方法：按照设定标准选取某医院2011年1月至2013年10月行心脏瓣膜手术后接受华法林抗凝治疗并达到华法林稳定剂量的中国汉族人群203例,对纳入人群进行CYP2C9＊3、VKORC1-1639G/A基因多态性检测,结合基因型及患者临床特征,分析对华法林稳定剂量的影响,并采用多元逐步线性回归分析建立数学模型。结果：性别、吸烟、饮酒及高血压病史对华法林剂量无明显影响（P＞0.05）。华法林剂量与年龄呈负相关（r=-0.155,P=0.027）;与身高、体质量呈正相关（r=0.166、0.190,P=0.009、0.003）。CYP2C9＊3、VKORC1-1639G/A基因多态性对华法林剂量的影响在统计学上有统计学差异（P＜0.01）。拟合得到华法林给药模型D=2.855－1.173×CYP2C9（AC）＋0.020×W－0.024×A＋4.064×VKORC1（GG）＋1.486×VKORC1（GA）。结论：华法林的剂量受到年龄、身高、体质量及CYP2C9＊3、VKORC1-1639G/A基因多态性的影响,依据华法林给药模型可优化华法林个体化给药方案,但仍有待于临床进一步验证。     

经皮冠状动脉介入术后再发不良心血管事件的影响因素分析

目的：分析冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者行经皮冠状动脉介入术（ PCI）后1年和15年内再次发生不良心血管事件的相关因素。方法1998年1月至2013年3月在北京医院心内科行 PCI 术或同时行冠状动脉搭桥术、病历资料完整并接受氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗1年的冠心病患者纳入本研究。取患者静脉血进行与氯吡格雷代谢有关的细胞色素 P450（CYP）2C19基因型检测,并据此将患者分为正常代谢型组（＊1/＊1）、中间代谢型组（＊1/＊2和＊1/＊3）和慢代谢型组（＊2/＊2、＊2/＊3和＊3/＊3）,回顾性分析患者 PCI 术后1年内和首次 PCI 术后15年内再发不良心血管事件的情况与相关因素。结果共纳入210例患者,男性148例,女性62例;年龄49-84岁,平均（67±10）岁;行首次 PCI 术者163例,行2次 PCI 术者47例;单独行 PCI 术者185例,同时行冠状动脉搭桥术者25例。合并高血压、高脂血症和糖尿病者分别为158、156和91例。正常代谢型组、中间代谢型组和慢代谢型组 PCI 术后1年内不良心血管事件发生率分别为13.3%（13/98）、24.7%（23/93）和31.6%（6/19）,慢代谢型组和中间代谢型组的发生率分别是正常代谢型组的2.37倍和1.86倍。携带 CYP2C19＊2或＊3等位基因是 PCI 术后1年内发生不良心血管事件的独立危险因素[比值比（OR）=1.781,95%置信区间（CI）：1.042-3.046,P =0.035）,适量饮白酒是不良心血管事件的防护因素（OR =0.054,95% CI：0.175-1.016,P =0.045）。正常代谢型组、中间代谢型组和慢代谢型组首次 PCI 术后15年内不良心血管事件发生率分别为32.7%（32/98）、33.3%（31/93）和36.8%（7/19）,3组间差异无统计学意义。合并糖尿病（OR =3.243、95% CI：1.245-5.165,P 〈0.05）和有冠心病家族史（OR =2.683,95% CI：1.232-5.359,P =0.006）是 PCI 术后15年内发生不良心血管事件?     

三联疗法治疗幽门螺杆菌感染的临床观察

目的:观察三联疗法治疗幽门螺杆菌(Hp)感染的临床疗效和安全性。方法:将100例Hp感染患者随机均分为对照组和试验组。对照组患者给予奥美拉唑肠溶片20 mg,口服,每日1次+阿莫西林胶囊2粒,口服,每日2次+克拉霉素片1片,口服,每日2次;试验组患者给予奥美拉唑肠溶片(用法用量同对照组)+阿莫西林胶囊(用法用量同对照组)+左氧氟沙星片5片,口服,每日1次。两组患者疗程均为7 d。活动性溃疡者,在Hp根除治疗后继续服用奥美拉唑肠溶片20 mg,每日1次,连用4周。观察两组患者临床疗效,完成治疗Hp根除率及意向治疗Hp根除率,治疗前后临床症状总积分及病理积分及不良反应发生情况。结果:100例患者均完成治疗,13例患者失访,失访率为13.0%;其中试验组失访6例,对照组失访7例。试验组患者总有效率、完成治疗Hp根除率显著高于对照组,两组比较差异均有统计学意义(P<0.05);两组患者意向治疗Hp根除率、不良反应发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后两组患者临床症状总积分和病理积分均显著低于同组治疗前,且试验组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。两组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:左氧氟沙星联合奥美拉唑、阿莫西林治疗Hp感染较克拉霉素联合奥美拉唑、阿莫西林疗效更显著,安全性相似。     

癫痫患者CYP2D6~* 10基因多态性分析

目的:通过比较本地区健康人与癫痫患者CYP2D6*10基因多态性的差异,探索CYP2D6*10基因多态性与癫痫易感的关系。方法:应用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测健康人和癫痫患者CYP2D6*10的基因型分布及等位基因频率,通过χ2检验来比较健康人和癫痫患者的基因型分布差异和等位基因频率差异。结果:健康人和癫痫患者的基因型分布及等位基因频率差异有显著性和高度显著性(P<0.05和P<0.01)。结论:癫痫病的发生与CYP2D6*10的碱基变异具有相关性。     

CYP3A4＊1G基因多态性与比索洛尔药动学关系的研究

目的：研究C Y P3A4＊1G基因多态性对健康志愿者体内比索洛尔药动学的影响。方法：采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法分析CYP3A4＊1G基因型。24名健康志愿者分为CC、CT、TT三组;受试者单剂量口服5mg富马酸比索洛尔片后,采用高效液相色谱法测定血药浓度,用3P97程序的一房室模型作药动学参数估算。结果：CC、CT、TT三种基因型受试者之间主要药动学参数t1/2,Cmax及AUC0-32分别为（7.79±1.57）、（7.49±0.77）、（7.88±1.21）h;（37.23±4.00）、（38.33±8.94）、（39.51±6.55）μ g/L;（386.42±91.49）,（375.53±84.51）,（406.24±87.24）μ g·h/L,通过t检验,三种基因型受试者之间的主要药动学参数差异没有显著性（P〉0.05）。结论：比索洛尔药动学在个体间的差异与CYP3A4＊1G基因型没有相关性。