替吉奥联合吉西他滨化疗、同步放疗治疗晚期胰腺癌28例疗效观察

目的：探讨替吉奥联合吉西他滨化疗、同步放疗治疗局部晚期胰腺癌的临床疗效。方法选择晚期胰腺癌患者28例,采用三维适形放疗,总剂量45～50 Gy,5周左右完成;放疗同时行同步化疗,方案：饭后口服替吉奥60 mg,2次/d,,第1～14天;静脉滴注,吉西他滨1000 mg/m2第1、8天,3周为1个疗程,放疗结束后1个月巩固化疗2～4个疗程。观察治疗有效率、不良反应、生存率及中位生存期。结果本组有效率为46．4％,主要不良反应为消化道反应、血液学毒性,患者可耐受,无死亡病例;中位生存期为17．5个月,1、2年生存率分别为42．9％和21．0％。结论替吉奥联合吉西他滨化疗、同步放疗治疗晚期胰腺癌疗效较好,不良反应较轻。     

胰腺癌化疗药物治疗现状

胰腺癌的化疗在胰腺癌综合治疗中占有非常重要的地位.鉴于吉西他滨治疗胰腺癌效果明显优于5-FU [1],1997年美国FDA批准吉西他滨作为胰腺癌的一线化疗用药.从此,在临床研究中,以吉西他滨为基础的联合化疗大量展开.     

盐酸吉西他滨联合立体定向放疗治疗局部晚期胰腺癌的临床价值

目的:评价盐酸吉西他滨联合立体定向放疗治疗局部晚期胰腺癌的疗效.方法:118例不能手术切除的胰腺癌患者按治疗方法分为2组:A组盐酸吉西他滨联合立体定向放疗组,共56例,B组单独立体定向放疗组,共62例.立体定向放射治疗,单次剂量2.8-3.5Gy,50%-65%等剂量曲线包绕PTV,总剂量35-45Gy,每周治疗6 d,治疗次数10-13次.A组首程同步化疗,吉西他滨600 mg/m2,放疗开始第1、8天静脉输注,放疗结束后3 wk开始第2周期化疗,吉西他滨1000 mg/m2,21 d为1周期,共治疗4-6周期.结果:2mo后复查计算机断层扫描及磁共振,A组肿瘤病灶治疗有效率67.8%(38/56),中位生存时间12.8mo(范围4-70 mo),1年生存率58.9%(33/56),2年生存率28.6%(16/56).常见不良反应为白细胞、血小板下降及消化系反应.B组肿瘤病灶治疗有效率30.6%(19/62),中位生存时间8.5mo(范围5-56mo),1年生存率33.9%(21/62),2年生存率12.9%(8/62).治疗期间常见不良反应为恶心及呕吐,白细胞下降.盐酸吉西他滨联合立体定向放射治疗组的近期疗效及远期疗效均优于立体定向放疗组.结论:盐酸吉西他滨联合立体定向放疗具有较好的近远期疗效,不良反应能够耐受.     

125I粒子植入联合吉西他滨化疗治疗胰腺癌临床受益疗效评价

目的 评价EUS引导下125I粒子植入联合吉西他滨化疗治疗胰腺癌的临床收益疗效.方法 41例不能手术切除的胰腺癌患者按完全随机法分为放射性125I粒子植入联合吉西他滨化疗组(21例)和单纯吉西他滨化疗组(20例).吉西他滨化疗方案为1 000 mg/m2,1次/周,静脉滴注,连用3周,休息1周;联合组在125I粒子植入后1周行化疗.评价临床受益疗效(CBR).结果 125I粒子联合吉西他滨化疗组临床受益率为57.1%,达到CBR的中位时间为1周,临床受益疗效持续的中位时间为21周;单纯化疗组分别为25%、4周和15周,两组前2项相差非常显著(P<0.05),而临床受益疗效持续的中位时间无显著差异(P>0.05).结论 EUS引导下125I粒子组织间植入联合吉西他滨化疗治疗不能手术切除的胰腺癌的CBR明显优于单纯吉西他滨化疗组.     

化疗药物对胰腺癌细胞株SW-1990蛋白质谱表达的影响

目的探讨化疗药物作用下胰腺癌细胞株蛋白质谱的变化，寻找差异表达的蛋白质，为临床化疗提供理论依据。方法利用蛋白质组学技术，观察胰腺癌细胞株SW-1990经吉西他滨和5-氟尿嘧啶（5-FU）处理后，其蛋白质谱的变化，鉴定其差异表达的蛋白质。结果培养细胞受抑制约50％时，吉西他滨为1～100ng／ml。5-FU为250-2500ng／ml。质谱鉴定了6个差异表达的蛋白质，对照组1个，加药组5个。结论对细胞株的作用，吉西他滨明显优于5-Fu。吉西他滨参与了糖代谢和酯类代谢。β-肌动蛋白、MGC：19713、KIAA1058蛋白等某些高表达的差异蛋白质可能成为观察化疗效果的重要指标。     

胰腺癌化疗药物治疗现状

胰腺癌的化疗在胰腺癌综合治疗中占有非常重要的地位。鉴于吉西他滨治疗胰腺癌效果明显优于5-FU，1997年美国FDA批准吉西他滨作为胰腺癌的一线化疗用药。从此，在临床研究中，以吉西他滨为基础的联合化疗大量展开。     

吉西他滨联合强调放疗治疗晚期胰腺癌的效果观察

目的观察吉西他滨联合强调放疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)治疗晚期胰腺癌的疗效和安全性.方法选取2012-01/2015-01武警浙江总队嘉兴医院肝脏外科收治的局部晚期胰腺癌患者53例,随机分成2组,观察组(27例)采用吉西他滨(1000 mg/m~2,第1、8、15天静脉滴注,28 d为1疗程)化疗,同步联合IMRT治疗,同步治疗结束后1 mo用吉西他滨巩固化疗2-4个疗程.对照组(26例)直接给予吉西他滨(1000 mg/m~2,第1、8、15天静脉滴注,28 d为1疗程)化疗.结果观察组临床受益指数明显高于对照组(70.37%vs 42.31%),观察组明显高于对照组(χ~2=4.251,P=0.029);观察组总有效率和局部控制率均明显对照组,差异有统计学意义(P0.05),观察组27例有4例生存至今,对照组有1例生存至今.1年生存率观察组明显高于对照组(P0.05),2年生存率2组差异无统计学意义(P0.05);2组均无1例4级不良反应.结论吉西他滨联合IMRT治疗胰腺癌安全有效,并能显著提高疼痛缓解率,改善患者生活质量.     

3D—CRT与GF化疗方案同期与序贯治疗局部晚期胰腺癌疗效观察

目的观察三维适形放射治疗（3D—CRT）联合吉西他滨（GEM）加氟尿嘧啶（5-FU）（GF方案）同期与序贯化疗治疗局部晚期胰腺癌（LAPC）的疗效和毒性反应。方法应用化疗＋3D—CRT治疗LAPC,化疗予GEM、5-FU,应用5-FU前常规予以亚叶酸钙。放疗前（序贯组）和放疗中（同步组）使用,共2个周期;放疗予3D—CRT,常规分割,每次2Gy,每周5次。两组患者放疗结束后继续巩固化疗2个周期。结果两组总有效率有统计学差异（P〈0．05）。两组中位生存时间分别为12．3个月（95％凹8．8—15．8）和9．6个月（95％C15．9—13．4）;1a生存率比较有统计学差异（P=0．020）。治疗前CA19-9〈400U／ml的患者23例、t〉400U／ml的患者16例,两者的中位生存时间分别为12．3个月（95％c,11．6—12．9）和7．8个月（95％CI6．1—9．6）,1a生存率比较有统计学差异（P=0．021）。同步组的血液毒性、胃肠道毒性与序贯组比较无统计学差异。结论3D-CRT加GF同期化疗治疗LAPC疗效优于序贯治疗,治疗前CA19-9高水平提示胰腺癌预后不良。     

CpG ODN对胰腺癌细胞PANC1吉西他滨化疗敏感性的影响

目的 观察用Toll样受体9（TLR9）激动剂CpG ODN2216处理后胰腺癌PANC1细胞对吉西他滨化疗敏感性的影响.方法 采用免疫荧光化学法及蛋白质印迹法检测胰腺癌PANC1细胞TLR9蛋白的表达,应用四甲基偶氮唑蓝（MTT）比色法检测CpG ODN2216处理后PANC1细胞对不同浓度吉西他滨敏感性的变化.结果 胰腺癌PANC1细胞高表达TLR9蛋白.CpG ODN2216±吉西他滨组的PANC1细胞对吉西他滨的半数抑制剂量（IC50）为（0.28 ±0.13） mg/L,吉西他滨组PANC1细胞的IC5o为（1.23±0.14） mg/L,两组差异有统计学意义（P＜0.01）.0.01、0.1、1、10 mg/L吉西他滨干预经CpGODN2216处理的PANC1细胞的生长抑制率分别为（34.1±1.3）％、（43.5±2.7）％、（76.3±2.5）％、（95.3±2.2）％;干预未经CpG ODN2216处理的PANC1细胞的生长抑制率分别为（14.5±0.9）％、（23.5±1.1）％、（44.8±1.4）％、（63.6±1.8）％,两组差异均有统计学意义（P值均＜0.01）.结论 TLR9激动剂CpG ODN2216能增加人胰腺癌细胞PANC1对吉西他滨的敏感性.     

抗抑郁药米氮平对吉西他滨治疗胰腺癌模型的辅助作用

目的探讨抗抑郁药米氮平对吉西他滨治疗的胰腺癌移植瘤裸鼠进食量、体重和肿瘤生长的影响。方法24只胰腺癌裸鼠皮下移植瘤模型随机分为对照组、吉西他滨组（术后第1、4、7、10天腹腔注射吉西他滨100mg/kg体重）和联用组（吉西他滨组＋米氮平10mg·kg^-1·d^-1灌胃,持续21d）,每组8只。术后21d处死裸鼠,比较3组动物体重、进食量、肿瘤体积的变化。结果吉西他滨组具有显著的抗肿瘤生长作用,但存在显著的胃纳减少和体重降低等不良反应。术后第21天,联用组和吉西他滨组胰腺癌移植瘤体积无明显差异,抑瘤率分别为69．13％和71．60％（P〉0．05）;联用组进食量（3．12±0．11）g、体重（14．68±0．42）g,稍高于吉西他滨组的（2．96±0．14）g和（14．38±0．61）g（P值均〉0．05）,但显著低于对照组的（4．65±0．13）g和（17．46±0．52）g（P值均〈0．05）。结论吉西他滨化疗具有显著的抗胰腺癌作用,米氮平虽无显著增效作用,但可在一定程度上减轻大剂量吉西他滨化疔的不良反应。     

奈达铂联合多西他赛同步放化疗治疗老年局部晚期非小细胞肺癌临床疗效观察

目的评价奈达铂联合多西他赛同步放化疗治疗老年局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的近期临床疗效及毒副反应。方法 60例诊断明确的老年局部晚期NSCLC患者随机分为两组,均接受三维适形放疗,照射剂量60~66 Gy;并每周一次同步化疗,方案分别为奈达铂(NDP组)或顺铂(DDP组)联合多西他赛。奈达铂用量为20~25 mg/m2,顺铂为20~25 mg/m2;多西他赛为30 mg/m2;观察两组近期疗效及毒副反应。结果 NDP组和DDP组总有效率均为70.0%;两组中位生存时间分别为17.5个月和16.8个月;差异无统计学意义(P0.05);但NDP组骨髓抑制及胃肠道反应发生率明显低于DDP组(P0.05)。结论奈达铂联合多西他赛同步放化疗治疗老年局部晚期NSCLC有效率不低于顺铂双药方案,且胃肠道反应显著减低,患者耐受性好,更易让患者接受。     

Phase I-II trial of weekly gemcitabine plus high-dose 5-fluorouracil and leucovorin in advanced pancreatic cancer

BACKGROUND: Pancreatic cancer is a dismal disease. Few drugs, including gemcitabine and 5-fluorouracil (5-FU), have notable antitumor effects against advanced pancreatic cancer. The purpose of the present study was to determine the maximum tolerated dose (MTD) of 5-FU and the efficacy and toxicity profile of weekly gemcitabine plus infusional 5-FU/leucovorin in advanced pancreatic cancer. METHODS: Patients with histo-/cytologically confirmed, advanced pancreatic cancer were eligible. Treatment consisted of a 30-min infusion of gemcitabine (800 mg/m2), followed by a 24-h infusion of 5-FU and leucovorin (300 mg/m2) at day 1, day 8 and day 15 every 28 days, and was termed the GemFL24 regimen. The dose of 5-FU was escalated from 1600, 2000, to 2600 mg/m2 in the phase I study, and fixed MTD for subsequent enrolled patients. RESULTS: Eighteen patients were enrolled in the phase I study, and 24 in phase II. The MTD of 5-FU was 2000 mg/m2, with major dose-limiting toxicities being febrile neutropenia and delayed recovery from neutropenia. The dose intensity of gemcitabine of the 35 patients with 5-FU dosage set at MTD was 593 mg/m2 per week. In the entire series of 42 patients, myelosuppression was the main toxicity, with grade 3 neutropenia in eight patients, and grade 3/4 thrombocytopenia in six. On an intention-to-treat analysis, the overall and clinical benefit response rates were 22% and 46%, respectively; with median progression-free and overall survival of 4.1 and 6.9 months, respectively. CONCLUSIONS: The GemFL24 regimen is a feasible and moderately active treatment with manageable toxicities for advanced pancreatic cancer, and could be a basis for further combination with other anticancer drugs.     

NSCLC对小剂量紫杉醇同步放化疗的观察

目的观察小剂量紫杉醇配合同步放疗对局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和毒副反应。方法 88例Ⅲ期NSCLC患者随机分为两组：A组（小剂量紫杉醇配合同步放疗）45例,同步放化疗中放疗采用三维适形放疗技术,DT60～66Gy/30～33f/6～7w。化疗使用小剂量紫杉醇方案,紫杉醇45mg/m^2qw（放疗期间）;B组43例,放疗方式同A组,化疗使用EP方案,依托泊苷50mg/m^2d1-5,d29-33;顺铂50mg/m^2d1、8、29、36。治疗完成后评价疗效和不良反应。结果 A组总有效率（CR＋PR）75.6%;1、2、3年生存率分别为48.9%,31.1%,22.2%;中位生存时间18.8个月。B组总有效率76.7%;1、2、3年生存率分别为51.7%,30.2%,21%,中位生存时间19.2个月。两组间总有效率和生存率均无显著统计学差异（P〉0.05）。毒副反应主要是放射性肺炎、放射性食管炎和骨髓抑制,两组间有显著统计学差异（P〈0.05）。结论小剂量紫杉醇同步放化疗与EP方案同步放化疗疗效相当,并有降低毒副作用的优点,值得临床推广。     

伽马刀立体定向放射治疗50例老年晚期肺癌临床观察

目的分析伽马刀立体定向放射治疗老年晚期肺癌的疗效及预后影响因素。方法 2005年1月至2011年11月我院收治的50例年龄≥70岁的晚期肺癌患者,之前未行放化疗或靶向治疗,仅接受伽马刀进行立体定向分次放射治疗,以40%~80%等剂量曲线为处方剂量线,原发灶平均剂量(42.30±4.25)Gy,5~14次完成,转移灶平均剂量(35.32±5.17)Gy,6~13次完成,5次/周,1次/d。治疗结束后,每1~3月复查血常规、血生化、肿瘤标志物及影像学检查;随访至2012年12月结束。结果有效率为86%,其中完全缓解(CR)17例(34%),部分缓解(PR)26例(52%),稳定(SD)6例(12%),进展(PD)1例(2%)。中位生存期12月。1~4年生存率分别为50%、28%、13%和8%。症状缓解率为90.5%。RTOG分级标准放疗反应:血液学Ⅰ级5例(10%),Ⅱ级3例(6%);消化道Ⅰ级5例(10%),Ⅱ级4例(8%);放射性肺炎Ⅰ级12例(24%),Ⅲ级3例(6%)。单因素分析显示原发灶处方剂量是影响预后的因素。结论伽马刀治疗老年晚期肺癌有效率高,不良反应轻微,能延长生存期、改善生活质量,是老年晚期肺癌可选治疗方式之一。     

Phase II study of leucovorin, 5-fluorouracil and gemcitabine for locally advanced and metastatic pancreatic cancer (FOLFUGEM 2)

AIM: FOLFUGEM 1 (leucovorin 400 mg/m2 combined with 5-flurorouracil (FU) bolus 400 mg/m2 then 5-FU 2-3 g/m2/46 hours and gemcitabine 1000 mg/m2 in 30 min) in patients with locally-advanced and metastatic pancreatic adenocarcinoma appeared to be toxic (neutropenia and alopecia). The aims of this phase II multicentric study were to evaluate the response rate, clinical benefit and tolerance of a new scheme of combined leucovorin, 5-FU and gemcitabine (FOLFUGEM 2). PATIENTS AND METHODS: FOLFUGEM 2 associated leucovorin 400 mg/m2 in 2 hours followed by 5-FU 1000 mg/m2 in 22 hours, then gemcitabine 800 mg/m2 (10 mg/m2/min) with cycles every 14 days. Gemcitabine dose could be increased (1000 then 1250 mg/m2) when NCI/CTC toxicity was < or = grade 2. RESULTS: Fifty-eight patients were included (locally-advanced tumor: N = 13 and metastatic: N = 45). Among the 39 patients with measurable disease, 11 had partial response (28.2%, 95% confidence interval: 14-42%) and 11 had stable disease (28.2%). On an intent-to-treat analysis, the objective response rate was 19% (95% confidence interval: 9-29%). Clinical benefit rate was 46%. Median progression-free survival and median overall survival were 3.1 and 7.2 months, respectively. There were 13% grade 3-4 neutropenia and 36% complete alopecia. CONCLUSION: FOLFUGEM 2 schema has an antitumoral effect in advanced pancreatic cancer and has an acceptable toxicity which appears to be less than that of FOLFUGEM 1.     

吉西他滨单药及联合顺铂治疗老年非小细胞肺癌临床疗效观察

目的本研究旨在分析年龄≥70岁的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者使用吉西他滨联合铂类化疗或吉西他滨单药化疗的疗效和毒性。方法选取≥70岁Ⅱ～Ⅳ期不能手术,并且东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group,ECOG）体力状态评分（performance status,PS）为0～1分的NSCLC患者83例,仅用吉西他滨的单药化疗组40例,吉西他滨联合顺铂的联合化疗组43例,主要的研究终点为无进展生存期（progression free survival,PFS）。结果单药组患者平均年龄（74．75±1．72）岁,29例（占72.5％）患者有合并症,平均完成4．65个周期化疗。总有效率（overall response rate,ORR）为25％,疾病控制率（disease control rate,DCR）为70％,PFS为4月;联合组平均年龄（75．72±1．29）岁,28例（占65．1％）患者有合并症,平均完成4．02个周期化疗。ORR为39．5％,DCR为79．1％,PFS为6月。2组间差异有统计学意义（P〈0．05）。联合组不良反应更重。结论联合组疗效优于单药组,但Ⅲ-Ⅳ度不良反应发生率也较单药组高。吉西他滨联合铂类化疗在具有良好体力状态的≥70岁老年人是一种有效的治疗方案,并且具有可接受的毒性水平。     

卡培他滨联合奥沙利铂治疗老年性胃癌

目的 评价卡培他滨联合奥沙利铂方案治疗老年性胃癌的疗效及不良反应.方法 将2003年1月至2006年12月78例老年性胃癌患者随机分为治疗组(卡培他滨联合奥沙利铂)及对照组(5-Fu联合奥沙利铂及亚叶酸钙),每组39例.治疗组奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注2h,第1天口服希罗达化疗2 000 mg/m2,每天分2次...     

吉西他滨联合铂类治疗晚期非小细胞肺癌的临床分析

目的评价吉西他滨联合不同铂类化疗药物治疗ⅢB～Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCL）的临床疗效和毒副反应。方法45例经细胞学或病理学证实ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者（初治35例,复治10例）,患者的预计生存时间均超过2个月。按三种方案联合化疗：（1）吉西他滨＋顺铂（GEM／DDP）,每3周重复1次;（2）吉西他滨＋卡铂（GEM／CBP）,每3周重复1次;（3）吉西他滨＋顺铂（GEM／DDP）,每4周重复1次。按美国癌症研究所（NCI）实体瘤疗效评价标准（Recist标准）对目标病灶评价,毒性反应按2007中国肺癌临床指南（NCI—CTCV2．0）标准进行评价。随访患者中位生存时间并计算1年生存率。结果共完成158个周期全身化疗,平均每个病人接受3．5个周期化疗。吉西他滨联合顺铂3周及4周方案、吉西他滨联合卡铂三种方案的有效率分别为45．8％（11／24）、45．5％（5／11）和50％（5／10）,总有效率为46．7％（21／45）,35例初治患者中有效18例,有效率51．4％,10例复治患者中有效3例,有效率30％。毒副反应主要为白细胞减少、血小板减少、消化道反应、皮疹和搔痒。中位生存时间（MST）为8．9个月,1年生存率为38．7％。结论吉西他滨联合铂类化疗药物治疗晚期NSCL疗效较好,且毒性反应少,耐受性好。     

化疗药物敏感试验在肝细胞癌患者化疗中的应用

目的采用四甲基偶氮唑盐（MTT）法检测不同化疗药物对肝细胞癌（HCC）的敏感性来指导肝动脉和门静脉区域化疗的个体化化疗方案。方法选取我院2008年12月至2011年12月收治的不能手术切除的42例HCC患者肝癌样本,采用原代肝癌细胞培养联合MTT法检测5-氟尿嘧啶、顺铂、丝裂霉素、阿霉素、羟基喜树碱、吉西他滨、奥沙利铂7种常用化疗药物的敏感性,并根据药敏实验选择个体化化疗方案,指导其中24例患者接受肝动脉和门静脉区域化疗,与传统肝动脉灌注化疗（TAI）治疗的20例患者对比观察疗效。敏感率的比较采用卡方检验,至疾病进展时间（TTP）的比较采用秩和检验。结果肝癌对药物敏感率依次为奥沙利铂64.3%、羟基喜树碱45.2%、顺铂40.5%、吉西他滨38.1%、阿霉素33.3%、5-氟尿嘧啶21.4%、丝裂霉素16.7%。根据药敏实验选择个体化化疗方案的药敏组出现治疗敏感的符合率为70.8%,并与对照组相比在客观缓解率（50.0%vs 20.0%,P=0.039）、疾病控制率（70.8%vs 35.0%,P=0.017）及TTP[（4.7±2.9）m vs（2.6±1.3）m,P=0.032]方面有明显优势。结论体外MTT法药敏实验可作为肝癌个体化化疗药物的筛选手段,用于指导肝癌肝动脉和门静脉区域化疗从而提高化疗疗效。     

A phase II study of combination chemotherapy with gemcitabine, 5-fluorouracil, and cisplatin for advanced pancreatic cancer]

BACKGROUND/AIMS: Gemcitabine has been the standard regimen for advanced pancreatic cancer, but the effect on the response rate and survival is still disappointing, leading to many trials of combination chemotherapy. 5-FU and cisplatin were combined with gemcitabine in this trial, as they are synergistic with gemcitabine and each other as well. This study was aimed to assess the effectiveness and safety of combination chemotherapy with gemcitabine, 5-FU, and cisplatin for advanced pancreatic cancer. METHODS: Patients with advanced pancreatic cancer were entered into this study. Gemcitabine at a dose of 800 mg/m2 on day 1 and 8, 5-FU 1,000 mg/m2/day from day 1 to 3 for 72 hours, and cisplatin 60 mg/m2 on day 2, 24 hours after the start of gemcitabine were administered every 3 weeks. RESULTS: From December 2001 to January 2004, twenty patients were enrolled in this study. Among 17 of these patients assessable, 3 patients had a partial remission with the response rate of 23.6% (95% confidence interval, 6.2-41.0%). The median time to disease progression was 230 days and median duration of survival was 322 days. Among total of 91 cycles, leukopenia, neutropenia, and thrombocytopenia of grade 3 or 4 occurred in 12 cycles (13.2%), 12 cycles (13.2%), and 23 cycles (24.4%), respectively. Grade 3 or 4 mucositis developed at 2 cycles (2.2%), and nausea and vomiting were encountered in 3 cycles (3.3%). CONCLUSIONS: Combination chemotherapy with gemcitabine, 5-FU, and cisplatin for advanced pancreatic cancer is active and well-tolerated, warranting a phase III study.