胆汁酸核受体FXR在胆汁淤积及其药物治疗中的研究进展

体内胆汁在生理状况下以肝肠循环的方式处于动态平衡中,而胆汁合成或流动障碍将导致胆汁淤积。胆汁的重要组成之一是胆汁酸,法尼酯X受体（Farnesoid X receptor, FXR）等核受体能通过调控胆汁酸合成代谢酶和胆汁酸转运蛋白调节胆汁酸的合成、转运和代谢等过程。FXR是研究治疗胆汁淤积的靶点之一,除了奥贝胆酸等上市药物外,一些传统保肝利胆的中药提取物也有调控FXR的作用。本文综述了近年来以FXR在胆汁淤积中的作用以及以FXR为靶点的胆汁淤积治疗药物研究进展。     

法呢醇X受体激动剂研究进展

法呢醇X受体（FXR）通过调节胆汁酸的合成、分泌和吸收来调节胆汁酸的代谢和稳态。法呢醇X受体激动剂有望成为治疗胆汁酸代谢相关疾病的新型药物。该文对近年来报道的法呢醇X受体激动剂进行简要综述。     

法尼酯X受体调控因素及配体的研究进展

法尼酯X受体（Farnesoid X Receptor,FXR）属于核激素受体超家族中的一员,作为一种胆汁酸受体和胆汁酸生物合成的生物感受器,参与机体多种生理活动。因此揭示FXR转录表达的调控因素以及寻找具有选择性和高活性的FXR配体,为新药研发提供新思路具有重要的意义。因而对FXR表达调控和配体的最新研究进行综述。     

一个新型的代谢综合征调控靶点——类法尼醇X受体

类法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)是一种胆汁酸的核受体,在胆汁酸、血脂和糖代谢中具有重要调节作用,从而与代谢综合征密切相关,可能成为一个新型的治疗代谢综合征的调控靶点。本文将就FXR与胆汁酸代谢和糖脂代谢的研究进展进行详细论述。     

核受体FXR调控肝脏脂质代谢研究进展

肝脂肪变性是肝脏摄取的游离脂肪酸（即脂肪酸摄取和脂质从头合成增加）超过其自身处置能力（即脂肪酸β氧化减少和脂质转运不足）的结果。因此,恢复肝脏脂质稳态是目前以脂肪变性为主要病理表现的肝脏疾病的主要治疗策略。法尼酯X受体（FXR）是配体激活的核受体超家族中的一个重要成员,众多研究表明其在调节胆汁酸稳态、糖类及脂质代谢、炎症、肠道菌群和肝脏再生等方面发挥重要作用。综述FXR及其翻译后修饰对肝脏脂质摄取、合成、氧化及转运等多种途径的调控作用,并概述以FXR为靶标的小分子配体药物的开发现状,以期为进一步阐明以肝脂肪变性为特点的肝脏疾病的分子机制提供参考。     

胆汁酸与糖脂代谢的研究进展

近年来胆汁酸(bile acids, BAs)作为信号分子被人们所关注。BAs主要通过核受体法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)和膜受体G蛋白偶联胆汁酸受体5 (transmembrane G protein-coupled receptor 5, TGR5)发挥调节糖脂代谢的作用。FXR和TGR5高表达于肠道。本文总结了BAs的合成、循环和调节,以及其激动肝脏FXR、抑制或激动肠道FXR和TGR5对糖脂代谢的影响,进一步从小异源二聚体伴侣(small heterodimer partner, SHP)、成纤维细胞生长因子15/19 (fibroblast growth factor 15/19, FGF15/19)、神经酰胺(ceramide)和胰高血糖素样肽1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)等相关信号通路阐述了BAs调节糖脂代谢的分子机制,以期为基础和临床研究提供参考。     

法尼醇X受体与糖脂代谢

法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)属于核受体超家族,研究证明FXR可调控多种代谢通路,除在胆汁酸代谢中发挥重要作用外,FXR激活后参与维持机体糖脂代谢稳态。随着糖脂代谢异常相关疾病发病率的升高,FXR对糖脂代谢的调节越来越引起研究者的重视。FXR激动剂可能成为治疗2型糖尿病和脂代谢紊乱等代谢性疾病的新型药物靶点。     

法尼醇X受体激动剂的研究进展

法尼醇X受体(FXR)作为一种胆汁酸感受器,在体内发挥着重要作用,是治疗血脂异常和脂肪肝的重要靶点。近年来,FXR激动剂的研究由甾体类转向非甾体类化合物,人们通过高通量筛选也发现了许多结构新颖的FXR激动剂。本文对近年来FXR激动剂的研究进行综述。     

胆汁酸肠道菌群相互作用与结直肠癌发生发展的研究进展

结直肠癌（CRC）是常见的消化道肿瘤之一,其发生发展与遗传背景和环境因素密切相关。环境因素中,高脂饮食导致的胆汁酸代谢异常以及肠道菌群失调在结直肠癌发生发展过程中起到重要作用。本文简要介绍了胆汁酸的合成、转运、代谢以及胆汁酸受体（如法尼醇 X 受体等）的功能,重点探讨了胆汁酸与肠道菌群之间的相互作用及其对 CRC 发生发展的影响。靶向胆汁酸肠道微生物轴可能为今后 CRC 的防治提供一种新的思路。     

胆汁酸代谢相关核受体的研究进展

胆汁酸是胆固醇代谢的主要终产物,也是肝和小肠对食物中的脂类进行分解、吸收与转运的重要成分。体内多种核受体参与胆汁酸的代谢调节,如法呢醇受体、孕烷X受体、组成性雄烷受体、维生素D受体、肝X受体α、过氧化物酶体增殖物激活受体等。核受体调节胆汁酸代谢的研究近年来已成为国内外研究的热点,研究胆汁酸代谢相关的核受体,对于了解胆汁酸代谢的调节机制,指导胆汁酸代谢相关疾病的临床合理用药以及探索新药等方面有重要意义。     

胆固醇7α-羟化酶在胆汁淤积中的调节机制研究进展

胆汁淤积是由多种原因所致的胆汁酸异常积聚,临床表现为黄疸或黄斑瘤等。胆固醇7α-羟化酶( cholesterol 7α-hydroxylase,CYP7A1)是体内催化胆固醇合成胆汁酸的限速酶,其活性与胆汁酸的合成量密切相关。机体中由FXR介导的FXR/SHP信号通路和FXR/FGF19/FGFR4信号通路以及由PXR介导的信号通路是重要的CYP7A1调节路径。上述通路通过调节CYP7A1的活性,调控胆汁酸的合成,进而维持胆汁酸的内平衡。本文就近年来有关胆汁淤积中CYP7A1的调节机制研究进行综述,为探索临床治疗胆汁淤积的靶点提供了参考。     

法尼酯衍生物X受体在慢性肝病中的作用及机制研究进展

法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)在胆汁酸代谢、脂代谢、糖代谢等物质代谢过程中发挥关键作用。慢性肝脏疾病的发生发展与机体代谢功能紊乱密切相关。近期研究显示,作为代谢调控关键因子,FXR在慢性肝脏疾病中,如病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、肝纤维化、肝癌等扮演着重要角色。该文就近年来FXR在慢性肝脏疾病的发生发展过程中的作用及机制作一综述,旨在为抗纤维化研究及药物研发提供新的视角和治疗靶标。     

消胆胺联合阿嗪米特对糖尿病小鼠胆汁酸代谢的影响

目的探讨消胆胺联合阿嗪米特对糖尿病小鼠胆汁酸代谢的影响。方法构建糖尿病小鼠模型,将实验小鼠随机分为4组,每组20只。正常对照组以普通饲料饲养;模型对照组以高脂高糖饲料饲养;消胆胺组在高脂高糖饲料中添加消胆胺饲养;联合治疗组在高脂高糖饲料中添加消胆胺及阿嗪米特饲养。监测空腹血糖,饲养12周后,处死小鼠,胆汁酸检测试剂盒测定大便、肝脏、血液中胆汁酸浓度,逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测胆汁酸代谢相关基因[核受体法尼醇X受体基因(FXR)、胆固醇7α羟化酶基因(CYP7A1)、胆固醇27α羟化酶基因(CYP27A1)]的mRNA表达,Western blot检测CYP7A1和CYP27A1的蛋白表达情况。结果消胆胺联合阿嗪米特协同治疗使糖尿病小鼠空腹血糖显著降低(P<0.05),大便、血液、肝脏中胆汁酸浓度显著增加(P<0.05或P<0.01),与胆汁酸代谢相关的FXR基因mRNA表达减少,CYP7A1基因mRNA表达增加,CYP7A1蛋白表达也显著增加,而CYP27A1基因mRNA及蛋白表达无明显差异。结论消胆胺联合阿嗪米特可增强糖尿病小鼠胆汁酸合成,此过程与胆汁酸经典合成途径相关。     

肝肠法尼酯X受体在代谢性疾病中的作用研究进展

法尼酯X受体（FXR）具有多种生物学功能，其在代谢性疾病中发挥的重要作用已引起研究者们的极大关注。FXR高表达于肝脏和肠道，越来越多的研究表明，肝肠FXR可以通过调控多种代谢通路影响机体糖脂、能量代谢发挥代谢改善作用，因此以肝肠FXR为靶点的激动剂及拮抗剂研究已成为探索代谢性疾病干预的有效手段。肝肠FXR的激活与抑制在防治代谢性疾病中的作用机制：肝脏FXR的激活多可通过肝脏小分子异源二聚体（SHP）依赖的方式加速下游脂肪酸氧化分解及糖代谢，抑制脂质合成改善代谢；而肠道FXR的抑制与激活则均可依赖于肠道纤维母细胞生长因子通过肠肝循环调节胆汁酸代谢产生机体代谢改善作用。与此同时，临床试验阶段的不同类型FXR激动剂与拮抗剂在改善代谢的同时不可避免地出现了不良反应，限制了其应用前景。基于肝肠FXR在代谢性疾病中相反的作用，以及肠道FXR调控糖脂代谢的复杂性，为此类药物的研发带来了新的挑战与思路。     

治疗原发性胆汁性胆管炎新药——法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸

法尼醇X受体属核受体,在肝脏和肠道中表达,在胆汁酸的合成过程中发挥重要的调节作用。激活法尼醇X受体可抑制胆汁酸的合成,降低肝脏对胆汁酸的暴露。奥贝胆酸为鹅去氧胆酸的半合成衍生物,属法尼醇X受体的天然激动剂,由Intercept制药公司研制,于2016年5月在美国批准用于单用熊去氧胆酸效果不佳或不能耐受的原发性胆汁性胆管炎的添加治疗。本文从作用机制、药动学、临床疗效及不良反应等方面对奥贝胆酸进行介绍。     

异补骨脂素抑制MRP2、MRP3所致的HepG2细胞内胆汁酸蓄积和毒性

目的观察异补骨脂素体外对Hep G2细胞毒性和细胞内胆汁酸浓度的影响,并考察其对胆汁酸合成转运的影响。方法不同浓度异补骨脂素在Hep G2细胞作用24 h,MTT法检测细胞存活,并检查细胞内胆汁酸浓度。常规TRIzol法提取RNA,real time PCR检测细胞中转运体BSEP、MRP2、MRP3、OATP2、NTCP、OSTα,合成酶CYP7A1、CYP27A1和受体FXR、PXR的m RNA转录水平。结果Hep G2细胞存活率随着异补骨脂素浓度升高而剂量依赖性的降低,异补骨脂素作用24 h的IC50为118.1μmol·L-1。100、400μmol·L-1异补骨脂素可使细胞内胆汁酸浓度明显升高。异补骨脂素在25μmol·L-1时就可使MRP2、MRP3、CYP7A1明显降低,当浓度增大到100μmol·L-1时,OATP2、OSTα、CYP27A1、FXR、PXR也明显升高,但BSEP、NTCP差异无显著性。结论异补骨脂素可引起Hep G2细胞内胆汁酸升高和细胞毒性,其机制可能与抑制MRP2、MRP3有关。     

胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识(2015)

胆汁淤积性肝损伤的发生伴随着胆汁酸稳态的失衡,蓄积的胆汁酸是肝损伤的直接诱因。胆汁酸转运蛋白与核受体通过调控胆汁酸水平维持机体胆汁酸稳态。从胆汁酸转运蛋白与核受体出发,系统介绍胆汁淤积性肝脏疾病治疗药物的最新进展,为胆汁淤积性肝损伤的治疗药物研发提供参考。

     

北京大学药学院/北京大学第三医院药学部博士生黄晓茹和刘雪宁综述胆汁酸及其受体在新型冠状病毒肺炎中的作用及机制

<正>近日,北京大学药学院药事管理与临床药学系/北京大学第三医院药学部博士生黄晓茹和刘雪宁在《药学学报》英文刊(Acta Pharmaceutica Sinica B)发表综述文章“Bile acids and coronavirus disease 2019”。本综述总结了胆汁酸及其受体与COVID-19的最新基础和临床研究,系统揭示了胆汁酸及两个重要受体(核受体FXR和膜受体TGR5)与COVID-19相互作用的复杂机制及存在的问题。     

核受体FXR的配体及复合物结构研究进展

法尼醇X受体(FXR)属于核受体超家族,与代谢综合征的形成以及葡萄糖在体内的动态平衡等过程密切相关,是研发代谢疾病和抗糖尿病药物的重要靶标。近几年,FXR的激动剂、拮抗剂以及晶体结构等方面的研究有了较快的发展。本文综述了目前报道的不同类型的FXR配体及其构效关系,以及FXR复合物晶体结构的最新进展。     

与肝脏脂质代谢异常相关的转录因子的研究进展

核受体（nuclearreceptor,NR）是一类配体依赖的转录因子,在生物体内分布广泛、成员众多,是一个大家族。核受体通常含有一个DNA结合区域和一个配体结合区域,它们通过连接调节靶基因的区域来激活或抑制基因的表达。核受体的配体包括一些常见的代谢产物,如脂肪酸、甾醇以及胆汁酸。因此,核受体是通过诱导靶基因的表达来调节代谢的。脂质代谢作为人体三大物质代谢之一,是除糖代谢之外机体最主要的能量代谢途径,通过脂肪生成和脂肪分解共同维持机体的能量代谢平衡。而肝脏参与到脂类的消化、吸收、分解、合成及运输的各个环节,是脂质代谢最重要的器官。至今已发现的调控代谢转录的转录因子有很多,已知多种转录因子与肝脏脂质代谢有关。现将肝X受体（liver X receptor,LXR）、法尼酯衍生物X受体（farnesoid X receptor,FXR）、过氧化物增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs）以及Nur77与肝脏脂质代谢相关性的最新研究进展综述如下。