免疫耐受模型的建立与胰岛移植的研究

本研究试图建立供体特异性的免疫耐受动物模型，并探索胰岛移植与免疫耐受的关系，探讨移植区生理与胰岛存活和功能的关系。结果发现:①从免疫应答和皮肤、胰岛移植物存活等结果，证实了经胸腺或门脉植入细胞（脾细胞和骨髓细胞或肝细胞）抗原，是建立免疫耐受的有效途径；植入细胞抗原和联合应用免疫抑制剂（抗大鼠淋巴细胞血清加环磷酰胺）可诱导免疫耐受；②在建立免疫耐受模型基础上，发现脾内或肝（门脉内）胰岛移植物有功能存活期明显延长，且渡过了急性排斥期；胰岛在脾内或肝内生长良好；均能逆转受者的高血糖状态，提示脾内与门脉内一样是胰岛移植的适宜场所。③肝细胞能抑制胰腺细胞介导的受体淋巴细胞增殖，提示肝细胞具有抑制胰腺细胞介导的急性排斥反应作用。④在肝细胞－ 胰岛细胞共培养条件下，胰岛分泌胰岛素大幅度减少，其机制可能是肝细胞或来源于肝脏的某种因子具有抑制胰岛分泌胰岛素作用。⑤脾脏分布α１，α２ 受体，且α１ 受体亚型介导的收缩效应并不依赖细胞外 Ｃａ２＋ 的存在。门静脉分布以 α１ 受体为主，且 α１ 受体亚型的缩血管效应依赖于细胞外 Ｃａ２＋ 的存在。     

调节性T细胞在1型糖尿病和胰岛移植中的作用

调节性T细胞是一种免疫抑制性细胞,在维持免疫耐受中起重要作用.研究相继发现了多种调节性T细胞的表面标记和调节性T细胞的作用机制.调节性T细胞的数量和(或)功能缺陷与1型糖尿病的发生、发展密切相关.输注调节性T细胞可以预防和治疗1型糖尿病,延长移植胰岛的存活时间和改善移植物功能.目前,关于调节性T细胞治疗的临床试验研究已经开展,如果后续实验能证实调节性T细胞体内输注治疗的安全性及有效性,调节性T细胞免疫治疗将成为治疗1型糖尿病和预防胰岛移植后免疫排斥的有效方法.     

供体凋亡细胞输注对胰岛移植糖尿病大鼠CD4^＋CD25^＋T细胞的影响

目的探讨供体凋亡细胞输注对诱导胰岛移植免疫耐受大鼠CD4^＋CD25^＋T细胞的影响。方法糖尿病SD大鼠23只,随机分为4组,分别输注Hanks液（Hanks组）、供体正常脾细胞（正常细胞组）、供体坏死脾细胞（坏死细胞组）及供体凋亡脾细胞（凋亡细胞组）。输注后第7天行同种异体胰岛移植,测血糖,观测胰岛移植物存活时间,流式细胞仪检测受体大鼠CD4^＋CD25^＋T细胞的比例变化。结果预输注供体凋亡脾细胞能显著延长同种异体胰岛移植物存活时间（中位生存时间达31天）,预输注凋亡细胞组CD4^＋CD25^＋T细胞比例明显高于其他各组（P均〈0．05）。结论供体凋亡细胞输注能够诱导同种异体大鼠胰岛移植免疫耐受,CD4^＋CD25^＋T淋巴细胞可能在其中发挥重要作用。     

大鼠胰岛与睾丸细胞共移植诱导同种胰岛移植免疫豁免

目的　探究大鼠胰岛与睾丸细胞共移植后睾丸细胞Fas配体表达能否对胰岛移植物提供免疫豁免作用。方法　将同种大鼠胰岛及睾丸细胞移植于糖尿病受体，观察移植物存活情况，并体外检测睾丸Sertoli细胞对活化淋巴细胞的抑制作用以及移植物内淋巴细胞凋亡情况。结果　单纯移植胰岛组移植胰岛平均存活期为(6±1)天。睾丸细胞和胰岛细胞共移植，当睾丸细胞数量为5×10     

胰岛细胞移植示踪技术的研究进展

胰岛细胞移植是治疗1型糖尿病的理想方法，但胰岛细胞经门静脉移植后直接暴露于受试者血液中，各种免疫性和非免疫性攻击导致胰岛细胞大量丢失，由于缺乏有效的监控工具，其机制尚不十分明确。胰岛移植示踪技术则可研究移植后的血管化及免疫攻击过程中移植物及其功能变化，从而客观评价移植细胞在受试者体内的分布、存活和迁徙情况。理想的示踪技术应具备能够监测肝脏中单个胰岛的高分辨率、能简单且正确量化移植的胰岛细胞、要与胰岛功能及胰岛移植效果相关的条件。     

同种异体胰岛移植免疫耐受的诱导

同种异体胰岛移植为1型糖尿病患者带来了治愈疾病的希望,临床应用的成功显示了胰岛移植良好的发展前景。但移植后患者需终身服用免疫抑制剂,使胰岛移植仅适合用药物难以控制的糖尿病或需进行肾移植的患者。显然,诱导免疫耐受无疑将大大扩展胰岛移植的指征,更多的1型糖尿病患者将从中得益,避免糖尿病远期并发症的发生并提高生活质量。本文综述了诱导免疫耐受、延长同种异体移植胰岛存活的最新实验进展,包括外周和中央型耐受的诱导。对一些细胞表面分子,如共刺激分子、黏附素及细胞因子受体等进行干预,均可延长移植于非自身免疫疾病背景小鼠的同种异体胰岛存活时间。去除同种异体反应性T细胞、诱导供体特异的调节性T细胞是建立外周耐受的重要途径,甚至对有抵抗耐受倾向的自身免疫性非肥胖糖尿病小鼠也有效。通过骨髓移植,结合无须清除原始粒细胞的方案,能获得造血细胞嵌合,使胰岛成功移植于自身免疫性糖尿病受体中,并尽可能减少移植物抗宿主疾病的发生。     

异种胰岛移植治疗糖尿病研究若干进展

采用免疫隔离、免疫抑制等方法可使移植物长期存活。免疫隔离多使用微包囊和大包囊技术，使移植物免遭受体的排斥。移植的部位不仅要考虑免疫豁免的问题，也要考虑局部是否缺血缺氧的问题。获得大量高纯度的胰岛是移植成功的前提，也是异种移植的优势。异种胰岛移植排斥的关键原因是细胞免疫，CD4^ 细胞起着最重要的作用。关于逆转录病毒感染是否会造成不良后果，目前仍存在争议。     

Fas配体阳性睾丸Sertoli细胞对异种胰岛细胞移植的影响

目的探讨睾丸Sertoli细胞预防异种胰岛移植排斥反应的效果。方法分对照组、1×106细胞组、2×106细胞组、4×106细胞组,每组8只糖尿病大鼠,分离纯化猪胰岛细胞,植入糖尿病大鼠肾被膜下,观察胰岛的有功能存活及排斥反应情况。结果术后胰岛有功能存活时间分别为(6.0±0.6)d、(21.6±5.7)d、(35.7±8.9)d、(48.9±12.7)d,共移植组有功能存活时间较对照组明显延长(P<0.01),移植物存活时间与睾丸Sertoli细胞数量呈剂量依赖,术后第5天移植肾脏免疫组化检查显示4×106睾丸Sertoli细胞移植组有更多的大量结构完整猪胰岛细胞存活,浸润淋巴细胞被诱导凋亡。结论Fas配体阳性表达的SC细胞共移植能明显有效地抑制异种胰岛细胞移植的排斥反应,诱导局部淋巴细胞凋亡。     

急性移植物抗宿主病研究进展

移植物抗宿主病（GVHD）是异基因造血于细胞移植的主要障碍。即使HLA相合同胞间的移植，移植后的急性GVHD发生率仍约60％，直接或间接死于GVHD者约50％。随着无关和HLA不全相合供体的广泛应用，其发生率和严重性越来越高，已成为临床关注的焦点。GVHD的病理生理早在25年前，Billingham就提出GVHD系供体T细胞与受体组织间的免疫反应。其发生需要移植物中含免疫活性细胞；受体表达与供体不同的组织抗原；受体对移植细胞缺乏免疫反应。其发生尤其与主要组织相容性抗原的相合程度密切相关，其差异越大，发生率越高，程度越严重。还…     

造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血临床研究

对10例重型再生障碍性贫血（SAA）患者行造血干细胞移植（HSCT），骨髓移植（BMT）1例，外周血干细胞移植（PBSCT）7例，脐血移植（CBT）2例。结果1例BMT及5例PBSCT完全植入；2例PBSCT嵌合植入者分别在移植后3、12个月发生宿主排斥移植物反应，分别用再次外周血造血干细胞输注、免疫疗法后血象恢复正常；2例CBT未成功植入，但均重建造血功能。随访6～44个月，9例存活，1例死于急性心功能衰竭。     

调节性T细胞与类风湿关节炎

调节性T细胞（Treg）是一类特殊的T细胞，它与效应性T细胞不同，能通过“主动”的方式抑制免疫系统对自身和外来抗原的应答；它具有免疫应答低下和免疫抑制两大特征，在维持机体免疫耐受和免疫应答稳态方面具有非常重要的作用，从而在免疫病理、移植物耐受、阻止自身免疫反应等方面都备受关注。本文将讨论近年有关Treg在类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）中的研究进展。     

耗竭T细胞对1型糖尿病的研究进展

T1DM是遗传和环境因素共同作用导致的自身免疫性疾病。由于自身免疫攻击，CD8T细胞持续性破坏胰岛β细胞，胰岛β细胞血糖调节功能降低直至丧失，患者需终身依赖胰岛素治疗。免疫反应诱导免疫耐受，中断自身免疫攻击。耗竭T细胞（Tex）是外周免疫耐受的组成部分，在T细胞效应阶段发挥调节作用和胰岛β细胞功能保护相关。本文综述Tex对T1DM的研究进展。     

无激素免疫抑制剂对胰岛β细胞功能和结构的影响

器官移植后无激素免疫抑制治疗是移植物长期存活的必需治疗。无激素免疫抑制剂一方面可以抑制移植排斥反应,另一方面因可以直接抑制胰岛素基因转录和β细胞的胰岛素合成,或直接损害β细胞,又有致糖尿病作用。因此,在临床实践中应使用胰岛毒性较低的免疫抑制剂以减少药物对胰岛的损害,同时,并尽量避免应用高浓度免疫抑制剂,以防止免疫抑制剂的直接毒性引起胰岛的丢失。     

猪胰岛细胞异种移植治疗糖尿病的研究进展

猪胰岛细胞移植是一种极具潜力治疗糖尿病的方法.目前仍以实验室研究为主,其临床应用主要面临两大挑战:高质量的活性胰岛短缺与异种免疫排斥反应.近年来随着胰岛分离纯化技术的改进、新型免疫耐受诱导策略的出现及移植技术的发展等,猪胰岛细胞异种移植取得了巨大的进展并进入临床前期研究.本文就猪胰岛移植物的制备、排斥反应与防治措施、移植安全性及临床研究等方面的进展作一综述.     

胸腺与1型糖尿病发生机制关系的研究进展

胸腺是重要的免疫器官,在中枢免疫耐受方面发挥重要作用。1型糖尿病是慢性自身免疫性疾病,其发病机制是胰岛β细胞受T细胞介导的自身免疫性破坏,不能合成和分泌胰岛素。现有研究表明,胸腺内低水平表达各种器官特异性外周抗原,是其中枢免疫耐受的基础。研究显示人类和鼠胰岛素基因都可在胸腺内表达,胸腺内胰岛素表达水平低的个体可能缺乏胰岛素中枢免疫耐受,而成为糖尿病易感个体。另外调节胸腺器官特异性抗原表达的自体免疫调节子（AIRE）基因,可上调抗原的表达,该基因功能缺陷也会导致胸腺胰岛素中枢免疫耐受缺失。在胸腺表达的作用于T细胞的酶、蛋白或某些病毒可直接导致胸腺细胞功能障碍。上述因素共同作用的结果是导致中枢自身免疫耐受缺乏,胰岛β细胞遭受破坏并最终导致1型糖尿病的发生。     

异种胰岛移植治疗糖尿病研究若干进展

采用免疫隔离、免疫抑制等方法可使移植物长期存活.免疫隔离多使用微包囊和大包囊技术,使移植物免遭受体的排斥.移植的部位不仅要考虑免疫豁免的问题,也要考虑局部是否缺血缺氧的问题.获得大量高纯度的胰岛是移植成功的前提,也是异种移植的优势.异种胰岛移植排斥的关键原因是细胞免疫,CD4+细胞起着最重要的作用.关于逆转录病毒感染是否会造成不良后果,目前仍存在争议.     

自身免疫病与树突状细胞免疫调控

树突状细胞（dendriti cells，DCs）是已知功能最强的专职抗原提呈细胞（professional antigen-presenting cells，APC）。DCs活化静止性T细胞的效率是其他APC（如巨噬细胞等）的1000倍。同时，作为APC，它能惟一激活初始型T细胞（naive T cells）致敏，产生初次免疫应答。成熟DCs联合抗原作用可加强免疫应答，而不成熟DCs又可诱导抗原特异性T细胞克隆清除（无能）或产生调节T细胞（Tr），产生免疫抑制或免疫耐受。因此，DCs被视为重要的免疫调节工具。有望应用于自身免疫病、慢性病毒感染和肿瘤等一系列疾病的临床治疗。本文就DCs免疫凋控与自身免疫病关系综述如下。     

供体肝细胞诱导受体移植物免疫耐受机制

肝脏经移植后不但自身能抵抗排斥反应,对同时移植的其他脏器也有广泛的抗免疫损伤作用,因此肝脏与其他器官联合移植的患者可减少抗排斥药物用量并使移植物更少出现排斥反应及得到更长期的存活,移植肝这种免疫关闭功能,称为肝诱导免疫耐受.     

树突状细胞在乙型肝炎病毒感染中的作用

树突状细胞（dendriti ccell，DC）能有效地激活并诱导初始T细胞分化，是机体免疫反应的始动者，在免疫应答或免疫耐受中具有独特地位。大量研究证实慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者中，DC表型及功能存在不同程度的损伤，影响DC对HBV各种抗原的提呈及免疫激活反应，从而使机体免疫耐受致慢性化。如何有效活化DC抗原提呈及免疫激活能力，以抑制体内HBV复制成为新的免疫治疗热点。     

肾移植免疫耐受

肾移植后需要长期服用免疫抑制剂以预防排斥反应，因此肾移植受者要承受免疫抑制药物相关不良反应和昂贵的经济负担。肾移植医生和受者追求的目标是在受体免疫功能正常的情况下，不使用免疫抑制剂能长期保持移植物功能稳定的状态——移植免疫耐受（immune tolerance）。