帕金森病与Ⅱ型囊泡单胺转运体的相关性

帕金森病是一种中老年人常见的慢性进行性神经系统退行性疾病,其主要病理变化是黑质致密部多巴胺能神经元进行性死亡、残存神经元多巴胺合成能力降低,导致锥体外系运动调节功能减弱。中脑纹状体多巴胺含量的降低程度与多巴胺能神经元数目的减少程度相一致。突触前膜重摄取是多巴胺生理效应中止的主要方式,而多巴胺转运体是实现该生理功能的物质基础。进入突触前膜胞质的多巴胺,再经囊泡膜上的Ⅱ型囊泡单胺转运体转运至囊泡内,以待重新利用。国内外的许多研究表明帕金森病多巴胺能神经元的选择性缺失源于多巴胺自身氧化的内源性毒性。在突触前膜重摄取多巴胺的过程中,多巴胺转运体和Ⅱ型囊泡单胺转运体发挥转运递质和隐匿毒性物质的双重作用,有望成为帕金森病治疗的药物新靶标,并对传统的左旋多巴治疗方案提出了质疑。     

早期未经替代治疗帕金森病患者脑多巴胺的单光子发射计算机断层扫描显像特点

目的:探讨脑多巴胺转运体99Tcm-TRODAT-1与多巴胺D2受体131I- epidepride单光子发射计算机断层扫描显像在早期帕金森病中的临床应用价值。方法:选择2002/2004长海医院门诊收治的46例早期未经替代治疗的帕金森病患者(H-Y Ⅰ级22例,Ⅱ级24例),分别接受脑多巴胺转运体 99Tcm-TRODAT-1 与多巴胺D2受体131I-epidepride单光子发射计算机断层扫描断层显像,利用感兴趣区技术计算纹状体与枕叶、额叶的放射性比值。结果:46例全部进入结果分析。①脑多巴胺转运体99Tcm-TRODAT-1 单光子发射计算机断层扫描显像结果:Ⅰ,Ⅱ级患者起病肢体对侧纹状体-枕叶／枕叶和纹状体-额叶／额叶放射性比值较同侧明显降低 (P<0．05,0．001);Ⅱ级患者起病肢体对侧纹状体-枕叶／枕叶放射性比值明显低于Ⅰ级患者(0.33±9．99,0．75+0．18 F=4．121,P<0．05)。②脑D2 受体131I-epidepride单光子发射计算机断层扫描显像分析结果:Ⅰ,Ⅱ级患者起病肢体对侧纹状体-枕叶／枕叶和纹状体-额叶／额叶放射性比值较同侧明显增高(P<0．05,0．01);Ⅱ级患者起病肢体对侧纹状体-枕叶／枕叶放射性比值明显高于Ⅰ级(1．33±0．70,0．69±0.37,F=5.493,P<0．05)。结论:①多巴胺神经元突触前多巴胺转运体与H-Y分期呈负相关。②早期未经替代治疗的帕金森病患者突触前多巴胺转运体与突触后D2 受体呈明显负相关。③人脑多巴胺转运体99Tcm-TRODAT-1与D2受体 131I-epidepride单光子发射计算机断层扫描显像结合将有助于帕金森病的早期诊断及病情临测。     

早期未经替代治疗帕金森病患者脑多巴胺的单光子发射计算机断层扫描显像特点

目的：探讨脑多巴胺转运体^99Tc^m-TRODAT-1与多巴胺D2受体^131I-epidepride单光子发射计算机断层扫描显像在早期帕金森病中的临床应用价值。方法：选择2002/2004长海医院门渗收治的46例早期未经替代治疗的帕金森病患者（H—YⅠ级22例，Ⅱ级24例），分别接受脑多巴胺转运体^99Tc^m-TRODAT-1与多巴胺D2受体^131I-epidepride单光子发射计算机断层扫描断层显像，利用感兴趣区技术计算纹状体与枕叶、额叶的放射性比值。结果：46例全部进人结果分析。①脑多巴胺转运体^99Tc^m-TRODAT-1单光子发射计算机断层扫描显像结果：Ⅰ，Ⅱ级患者起病肢体对侧纹状体-枕叶／枕叶和纹状体-额叶／额叶放射性比值较同侧明显降低（P〈0．05，0．001）：Ⅱ级患者起病肢体对侧纹状体-枕叶／枕叶放射性比值明显低于Ⅰ级患者（0．33&;#177;9．99，0．75&;#177;0．18 F=4．121，P〈0．05）。②脑D2受体^131I-epidepride单光子发射计算机断层扫描显像分析结果：Ⅰ，Ⅱ级患者起病肢体对侧纹状体-枕叶／枕叶和纹状体-额叶／额叶放射性比值较同侧明显增高（P〈0．05，0．01）；Ⅱ级患者起病肢体对侧纹状体-枕叶／枕叶放射性比值明显高于Ⅰ级（1．33&;#177;0．70，0．69&;#177;0．37，F=5．493，P〈0．05）。结论：①多巴胺神经元突触前多巴胺转运体与H—Y分期呈负相关。②早期未经替代治疗的帕金森病患者突触前多巴胺转运体与突触后D2受体呈明显负相关。③人脑多巴胺转运体^99Tc^mTRODAT-1与D2受体^131I-epidepride单光子发射计算机断层扫描显像结合将有助于帕金森病的早期诊断及病情监测。     

体外诱导分化多巴胺能神经元的分子特征

背景:一系列研究表明,腹侧中脑多巴胺能前体细胞可在体外经人工诱导分化为大量多巴胺能神经元,有望用于移植治疗帕金森病,但是其分子特征尚不明了.目的:观察体外培养得到的多巴胺能神经元标记基因的表达情况.设计、时间及地点:观察性实验,于2005-12/2008-12在苏州大学附属第二医院神经外科脑肿瘤研究室以及上海生物芯片有限公司完成.材料:健康成年近交系Wistar孕鼠(＞36代),体质量约300 g,用于中脑细胞体外培养.方法:取材培养胎鼠腹侧中脑细胞,先用碱性成纤维细胞生长因子进行扩增,而后用L-抗坏血酸-2-磷酸酯倍半镁盐诱导其分化.分别于诱导前和诱导后第4天,第7天抽提RNA后利用Affymetrix基因芯片检测多巴胺能神经元标记基因的表达变化.主要观察指标:①多巴胺能前体细胞诱导分化后形态变化.②常见多巴胺能神经元标记基因在诱导分化前后过程中的表达.结果:大鼠腹侧中脑多巴胺能前体细胞可在体外被大量诱导分化成酪氨酸羟化酶阳性细胞,并且不同程度地表达多种多巴胺能神经元标记基因乙醛脱氢酶1 A1亚家族、钙结合蛋白1、多巴脱羧酶,多巴胺转运体、G蛋白门控内向整流钾通道、囊泡单胺转运体2.随着细胞诱导分化的进行,这些标记基因表达的变化趋势也不尽相同,其中显著上调的标记基因为钙结合蛋白1,而显著下调的标记基因为G蛋白门控内向整流钾通道.结论:大鼠腹侧中脑多巴胺能前体细胞可在体外大量诱导分化成酪氨酸羟化酶阳性的主要源自中脑腹侧被盖区(A10)的多巴胺能神经元.     

炎症在帕金森病中的作用

帕金森病是中老年人常见的神经变性疾病,以黑质致密部多巴胺能神经元进行性缺失、纹状体多巴胺水平降低为主要特点。中枢神经系统炎症和全身炎症都会导致多巴胺能神经元变性和死亡;抑制中枢神经炎症,靶向调节全身炎症、减轻外周损伤对大脑的影响,有助于缓解和阻止病情的发展,给帕金森病的预防和治疗提供新思路。     

131Ⅰ-β-CIT细菌内毒素检测方法研究

帕金森氏病 (ＰＤ)是一种进行性的多巴胺神经元变性疾病。多巴胺转运体 (ＤＡＴ)位于多巴胺神经元突触前膜 ,其变化可直接影响突触中多巴胺的浓度。新研制的放射性显像剂13 1Ⅰ - β-ＣＩＴ (13 1Ⅰ - 2 β -ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ - 3β - [4 -ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ]-ｔｒｏｐｉｎｅ)可与ＤＡＴ高亲和力、高特异性地结合 ,因此利用这种示踪剂进行ＤＡＴ显像 ,对ＰＤ等多种神经疾病的发病机制、诊断及疗效评价表 1 鲎试剂灵敏度复核试管编号 内毒素浓度 (ＥＵ·ｍｌ- 1 )1 0 0 5 0 2 5 0 1 2 5 阴　性对　照1 + + - - - -2 + + - - …     

帕金森病黑质多巴胺神经元的凋亡与其发病机制

目的研究帕金森病黑质多巴胺神经元的死亡机制.方法用四唑盐法及流式细胞仪观察囊泡单胺类转运体(Vesicular Monoamine Transporter,VMAT)功能抑制对大鼠嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma cell,PC12)细胞凋亡的影响.结果多巴胺浓度为0.15,0.30,0.45,0.60 mmol/L时,PC12细胞生存率为(89.3±7.7)%,(62.9±4.3)%,(42.5±2.7)%,(37.6±3.7)%,与对照组100%比较0.30组差异有显著性意义(t=2.373～5.323,P＜0.05),0.45组与0.60组比较差异有显著性意义(t=4.673～5.323,P＜0.01),利血平协同多巴胺作用时,其生存率为(73.7±3.9)%,(49.8±2.1)%,(31.6±1.9)%,(20.1±1.7)%,与对照组100%比较,差异有显著性意义(t=3.043～5.673,P＜0.05).结论VMAT功能抑制引发了多巴胺的内源性毒性,进而诱发多巴胺神经元的凋亡,可较好解释帕金森病的发病机制.     

重组α-突触核蛋白对SD大鼠黑质多巴胺能神经元的作用

目的：研究重组人全长α-突触核蛋白对大鼠黑质多巴胺能神经元的霉性作用。方法：原核表达、鉴定α-突触核蛋白；雄性SD大鼠30只，随机分为α-突触核蛋白注射组、六羟多巴注射组及α-突触核蛋白和六羟多巴联合注射组。用立体定位的方法分别右侧黑质注射α-突触核蛋白，六羟多巴及α-突触核蛋白 六羟多巴，左侧黑质注射等量的生理盐水，测定大鼠纹状体多巴胺含量和黑质酪氨酸羟化酶阳性神经元数目。结果：六羟多巴和α-突触核蛋白 六羟多巴注射使注射侧多巴胺分别减少到对照侧的36．98％和21．79％，多巴胺能神经元数减少到30．81％和28．05％。而α-突触核蛋白注射对纹状体多巴胺和黑质多巴胺能神经元数目无显著影响。结论：没有发现重组α-突触核蛋白对大鼠黑质多巴胺能神经元有明显的毒性作用。     

18F-FDG PET脑显像和多巴胺能神经元突触功能PET脑显像研究帕金森病进展

帕金森病（PD）是常见神经退行性疾病，PET对早期鉴别、诊断和评价PD具有特别优势，主要示踪剂为反映葡萄糖代谢的¹⁸F-FDG和反映纹状体多巴胺能神经元突触功能的靶向示踪剂。本文就¹⁸F-FDG PET脑显像和多巴胺能神经元突触功能PET脑显像应用于PD研究现状和进展进行综述。     

培高利特、美多巴起始治疗对早期帕金森病患者预后的影响

背景:培高利特与美多巴都是治疗帕金森病的有效药物,但对于帕金森病患者愈后的影响尚有争议,神经影像学的进展使得定量评价药物治疗对帕金森病的预后影响成为可能。目的:采用99Tcm-TRODAT-1多巴胺能转运体单光子发射型计算机体层扫描成像结合联合帕金森病量表评分,观察培高利特、美多巴作为起始治疗对早期帕金森病患者预后及对纹状体多巴胺能神经元的影响。设计:随机分组、平行对照、安慰剂对照实验。单位:解放军第八一医院神经内科,解放军第二军医大学长海医院神经内科与核医学科。对象:选择2002-02/07上海长海医院神经内科帕金森病专病门诊收治的未经任何药物治疗的早期帕金森病患者36例,随机分为安坦对照组、培高利特组、美多巴组,12例/组。所有入选患者均书面同意参加试验,诊断符合英国帕金森病协会制定的临床诊断标准,本实验经过长海医院伦理委员会批准实施。干预措施:安坦对照组、培高利特组、美多巴组患者接受联合帕金森病量表评分、多巴胺转运体行单光子发射型计算机体层扫描显像检查后,分别服用各自药物,每粒安坦、培高利特、美多巴胶囊含药物分别为0.05,0.05,125mg。第1周时1粒/次,1次/d;以后每周的日剂量较上周日剂量增加1粒,治疗1个月使日剂量分别达到0.2,0.2,500mg。此后维持剂量恒定,治疗6,10个月分别用联合帕金森病量表进行疗效评定。所有患者治疗10个月后,分别进行脑纹状体多巴胺转运体单光子发射型计算机体层扫描成像,半定量法分析受累肢体同侧或对侧纹状体99Tcm-TRODAT-1的特异性摄取值。主要观察指标:①比较3组治疗10个月后受累肢体同侧、对侧99Tcm-TRODAT-1特异性摄取值降低百分率的变化。②比较3组治疗前后联合帕金森病量表评分的变化。结果:实验纳入患者36例,治疗10个月后3组各脱落1例,最终33例患者进入结果分析。①各组治疗10个月后受累肢体同侧、对侧99Tcm-TRODAT-1特异性摄取值降低百分率的变化:治疗10个月后,美多巴组受累肢体同侧、对侧99Tcm-TRODAT-1特异性摄取值降低百分率均明显高于安坦对照组、培高利特组[(46.3±19.4)%,(28.9±13.0)%,(34.4±18.1)%;(47.5±20.8)%,(31.8±15.6)%,(33.8±17.2)%;P均<0.05]。②各组治疗前后联合帕金森病量表评分的变化:与治疗前比较,治疗10个月后安坦对照组无明显变化,但美多巴组、培高利特组均明显下降[(15.5±8.68),(6.4±9.05)分;(15.8±6.75),(10.36±8.30)分;P均<0.05]。结论:美多巴、培高利特虽都能对早期帕金森病起到有效治疗,但对于帕金森病患者的预后影响不同。美多巴可能会加速多巴胺能神经元的凋亡而使病情恶化,培高利特则不影响帕金森病的预后,更适合作为早期帕金森病治疗的选择药物。     

电针治疗对帕金森病大鼠多巴胺能神经元的影响

目的 观察电针治疗对帕金森病大鼠黑质多巴胺（DA）能神经元的影响。方法 选取Wistar大白鼠40只，随机分为正常组、假手术组、模型组和电针组，以6-羟基多巴胺（6-OHDA）注入中脑右侧黑质制作单侧黑质损毁的帕金森病大鼠模型，电针组采用电针进行治疗。检测各组大鼠黑质酪胺酸羟化酶（TH）阳性神经元数、DA能神经元凋亡数及纹状体DA含量。结果 与正常组和假手术组比较，模型组大鼠损毁侧DA能神经元凋亡数增加，TH阳性神经元数和纹状体DA含量减少，差异均有统计学意义（均P〈0．05）；与模型组比较，电针组大鼠损毁侧DA能神经元凋亡数减少，TH阳性神经元数和纹状体DA含量增加，差异均有统计学意义（均P〈0．05）。结论 电针治疗对帕金森病黑质DA能神经元损伤有一定的防治作用。     

原发性进行性冻结步态3例报道并文献复习

目的：回顾3例原发性进行性冻结步态（PPFG）患者的临床资料。方法：总结并分析3例首诊考虑帕金森病（PD），应用多巴胺能药物治疗效果不佳，后拟诊PPFG患者的临床资料，并进行文献复习。结果：3例患者符合PPFG诊断，多巴胺能药物治疗效果较差，应用司来吉兰疗效较好。PPFG的起病，存在多种途径。结论：PPFG是一类神经系统退行性疾病，单胺氧化酶B抑制剂与多巴胺类药物相比，有更显著、持续的疗效。PPFG与PD发病机制存在明显区别。     

帕金森病治疗药物的特点

２０世纪６０年代以前，人们主要使用抗胆碱能药物对帕金森病（PD）进行治疗犤１犦。到本世纪６０年代有人研究发现，PD患者的黑质纹状通路中多巴胺能神经元变性，多巴胺合成减少，纹状体内多巴胺含量显著下降。这一发现，使得左旋多巴（L－Dopa）作为一种替代疗法在临床上广泛应用，被人喻为PD治疗的第１次革命。在长期使用左旋多巴的过程中，发现其副作用多，长期应用疗效降低等，为此其复方制剂广泛用于临床，取得了可喜的成绩。８０年代以后，许多研究证实犤２犦：外源性及内源性神经毒性可导致PD患者黑质神经元线粒体功能障碍及单…     

培高利特、美多巴起始治疗对早期帕金森病患者预后的影响

背景：培高利特与美多巴都是治疗帕金森病的有效药物，但对于帕金森病患者愈后的影响尚有争议，神经影像学的进展使得定量评价药物治疗对帕金森病的预后影响成为可能。 目的：采用^99Tc^m-RODAT-1多巴胺能转运体单光子发射型计算机体层扫描成像结合联合帕金森病量表评分，观察培高利特、美多巴作为起始治疗对早期帕金森病患者预后及对纹状体多巴胺能神经元的影响。 设计：随机分组、平行对照、安慰剂对照实验。 单位：解放军第八一医院神经内科．解放军第二军医大学长海医院神经内科与核医学科。 对象：选择2002—02／07上海长海医院神经内科帕金森病专病门诊收治的未经任何药物治疗的早期帕金森病患者36例，随机分为安坦对照组、培高利特组、美多巴组，12例／组。所有人选患者均书面同意参加试验，诊断符合英国帕金森病协会制定的临床诊断标准．本实验经过长海医院伦理委员会批准实施。 干预措施：安坦对照组、培高利特组、美多巴组患者接受联合帕金森病量表评分、多巴胺转运体行单光于发射型计算机体层扫描显像检查后，分别服用各自药物，每粒安坦、培高利特、美多巴胶囊含药物分别为0．05，0．05．125mg。第1周时1粒／次，1次／d；以后每周的日剂量较上周13剂量增加1粒，治疗1个月使13剂量分别达到0．2。0．2，500mg。此后维持剂量恒定，治疗6，10个月分别用联合帕金森病量表进行疗效评定。所有患者治疗10个月后，分别进行脑纹状体多巴胺转运体单光子发射型计算机体层扫描成像，半定量法分析受累肢体同侧或对侧纹状体^99Tc^m-TRODAT-1的特异性摄取值。 主要观察指标：①比较3组治疗10个月后受累肢体同侧、对侧^99Tc^m -TRODAT-1特异性摄取值降低百分率的变化。②比较3组治疗前后联合帕金森病量表评分的变化。 结果：实验纳入患者36例，治疗10个月后3组各脱落1例，最终33例患者进入结果分析。①各组治疗10个月后受累肢体同侧、对侧^99Tc^m-TRODAT-1特异性摄取值降低百分率的变化：治疗10个月后，美多巴组受累肢体同侧、对侧^99Tc^m-TRODAT-1特异性摄取值降低百分率均明显高于安坦对照组、培高利特组[（46．3&;#177;19．4）％，（28．9&;#177;13．0）％，（34．4&;#177;18．1）％；（47.5&;#177;20.8）％。（31．8&;#177;15．6）％．（33，8&;#177;17.2）％；P均〈0．05]。②各组治疗前后联合帕金森病量表评分的变化：与治疗前比较．治疗10个月后安坦对照组无明显变化，但美多巴组．培高利特组均明显下降[（15．5&;#177;8．68）．（6．4&;#177;9．05）分；（15．8&;#177;6．75），（10．36&;#177;8．30）分；P均〈0．05]。 结论：美多巴，培高利特虽都能对早期帕金森病起到有效治疗，但对于帕金森病患者的预后影响不同。美多巴可能会加速多巴胺能神经元的凋亡而使病情恶化，培高利特则不影响帕金森病的预后，更适合作为早期帕金森病治疗的选择药物。     

帕金森病早期治疗的理论与实践

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种慢性进行性疾病，最主要的化学病理为黑质神经元死亡，其致密部不能合成多巴胺（dopamine，DA），而致纹状体中乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）与DA的功能失去平衡而发病。理想的治疗应该阻止或延缓疾病进展，尽可能控制症状，同时不良反应最小。20世纪60年代引入左旋多巴治疗PD取得显著性症状改善以来，近年已经开发了多种药物用于治疗PD，包括单胺氧化酶（MAO）抑制剂、多巴胺受体激动剂、儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂、谷氨酰胺释放抑制剂等。不过，左旋多巴／外周多巴胺脱羧酶抑制剂（L-dopa／PDI）疗法仍是PD的对症治疗的最佳选择，通常可以满意地控制症状长达6年左右或者更长时间，随后症状进行性发展。很多因素可以影响疾病的长期预后，包括选择何种药物、何时用药、剂量和用药次序等。本文我们先讨论帕金森病早期的临床特征，然后根据循证医学的观点有关证据，提出帕金森病早期的治疗镱略。     

多巴胺转运体单光子发射计算机断层扫描

１引言 神经系统变性疾病多发于老年人，其诊断和鉴别诊断主要依靠临床表现，目前尚缺乏科学、方便的特异性检查方法，因此，为这类疾病的诊断、鉴别诊断、治疗及病情监测、评估等提供新的检查技术或方法就显得很有必要。本文将介绍较有发展前景的新的检查技术——多巴胺转运体单光子发射计算机断层扫描（ＳＰＥＣＴ），以供同道参考。２多巴胺及多巴胺转运体的生理功能 在中枢神经系统中，多巴胺是重要的神经递质，主要存在于黑质－纹状体多巴胺能神经元内，对中枢神经系统维持躯体正常运动具有极其重要的作用。多巴胺转运体（ｄｏｐａｍｉ…     

帕金森病的病理生理研究进展

1引言 帕金森病是一种常见于中老年人的中枢神经系统变性疾病,以震颤、肌僵直和运动减少为典型临床表现,其病因和发病机制至今仍不太明确,主要病理改变为黑质纹状体多巴胺神经元进行性变性、死亡,同时伴随含嗜酸性包涵体(lewy小体)出现,纹状体多巴胺含量降低,引起运动功能紊乱.帕金森病发病的病理生理机制中,主要存在氧化应激反应、线粒体功能缺陷、兴奋性毒性损害等因素,它们可能通过不同途径影响神经细胞的信号传导和信息传递,最终导致多巴胺神经元发生细胞凋亡,现将主要研究进展简要介绍如下.     

可卡因成瘾机制的研究进展

可卡因是当今世界主要的成瘾性药物之一,科学家们一直在试图揭示可卡因成瘾的机制,从而找到治疗可卡因成瘾的方法。经典的机制是可卡因通过与多巴胺转运体结合,抑制多巴胺的重摄取,导致大脑内的多巴胺能神经元持续兴奋,使服用者产生快感并成瘾;而最新发现可卡因影响某些与“奖赏”回路中基因表达有关的系统,并且这种影响最终导致该区域神经元树突可塑性发生改变,造成该环路中基因表达的持久性变化,而这些变化可能是可卡因成瘾的某些行为效应的基础。目前的治疗方向主要是利用特异的抗体,疫苗或者酶来减少可卡因与大脑内神经元的接触。本文将对可卡因的成瘾机制及治疗研究的进展与前景进行综述。     

神经干细胞向多巴胺能神经元分化机制的研究进展

帕金森病是中脑黑质的多巴胺能神经元缺失引起的慢性中枢神经系统功能失调。目前,应用神经干细胞在体内外分化成多巴胺能神经元是帕金森病细胞替代治疗的重要途径。本文综合近十年来的研究进展,对神经干细胞向多巴胺能神经元分化过程中重要的分子机制、信号通路以及外界影响因素进行综述。     

多巴胺系统基因和帕金森病的相关性

多巴胺代谢系统的一系列编码酶蛋白的基因，对于阐明帕金森病(Pakin son’s disease．PD)的病因与该病的治疗有重大作用。儿茶酚胺氧住甲基转移酶(COMT)G／A多态已作为一种生物学标记广泛应用于PD的易患性研究。单胺氧化酶A基因及多巴胺转运体基因与PD的相关性各国结果也不一致。可能与存在地域或种族差异有关。单胺氧化酶B基因活性的变化可能是导致PD的潜在因素之一。多巴胺B羟化酶基因A2／A2多态与PD显相关。多巴胺受体2基因的内含子2中(TG)n二核苷酸重复多态的等位基因3已经被国外证实与PD的发病风险有关。