微透析采样技术进行芎冰微乳经大鼠鼻腔给药的脑靶向性研究

 目的 以川芎嗪（TMP）为指标成分,评价芎冰微乳经大鼠鼻腔给药的脑靶向性,探讨鼻腔给药的可行性。方法 以灌胃、静脉注射给药为对照,结合血液和脑部微透析采样技术,连续收集3种给药途径大鼠血液、脑纹状体中的透析液,HPLC测定TMP浓度,经回收率校正后,用DAS2.1药动学软件计算主要药动学参数,以脑靶向指数(DTI)为指标进行脑靶向性评价。结果 灌胃给药TMP在血液、脑内的药动学过程均符合一室模型,鼻腔、静注给药均符合二室模型。灌胃给药绝对生物利用度(F)为（41.89±5.16）%,TMP在脑内的t_1/2、MRT_0-∞与鼻腔给药接近,但c_max、AUC_0-∞显著小于鼻腔给药,DTI=1.00;鼻腔给药的F为（86.60±2.02）%,脑内的AUC_0-∞与静注相比没有显著性差异,但显著延长了t_1/2、MRT_0-∞,分别增加了1.16、1.24倍,DTI=1.13。结论 鼻腔给药后TMP在脑内的AUC_0-∞与静注给药相似,部分药物可直接转运入脑,具有一定的脑靶向性,且药物在脑部的驻留时间更长,有望成为一种新的给药途径。     

鼻腔给药尼莫地平纳米乳的制备及脑组织靶向性初步评价

 目的 研制鼻腔给药尼莫地平（Nim）纳米乳制剂,并对其理化性质及脑组织靶向性作出初步评价。方法 采用滴加水法制备纳米乳,考察空白纳米乳和尼莫地平纳米乳（NimNE）的黏度、pH、粒径、粒径分布、ξ电位和电导率;用蟾蜍上颚黏膜考察尼莫地平纳米乳的黏膜刺激性;大鼠鼻腔给予尼莫地平纳米乳与尾静脉注射尼莫地平纳米乳注射液对照,用HPLC测定给药后血浆和脑组织中尼莫地平纳米乳的浓度。结果 制备的纳米乳黏度和pH均适合鼻腔给药,粒径均在20~30 nm之间,黏膜刺激性小;在240 min内,鼻腔给药的AUC_brain/AUC_plasma高于静脉给药的AUC_brain/AUC_plasma。结论 尼莫地平纳米乳给药方便,刺激性小,适宜鼻腔给药,与尼莫地平纳米乳注射液相比更具有脑组织靶向性。
     

醒脑静不同制剂给大鼠鼻单向灌流后龙脑和麝香酮吸收比较研究

目的 比较醒脑静不同制剂给大鼠鼻单向灌流后其有效成分龙脑和麝香酮吸收特征。方法 采用大鼠在体鼻单向灌流模型,GC法测定灌流液中龙脑和麝香酮的量,比较醒脑静滴鼻液与醒脑静微乳中龙脑和麝香酮在大鼠鼻腔的吸收。结果醒脑静滴鼻液中龙脑吸收速率常数（K_a）为（1.00±0.02）min^?1,醒脑静微乳中龙脑K_a为（0.76±0.03）min^?1;醒脑静滴鼻液中麝香酮K_a为（0.76±0.02）min^?1,醒脑静微乳中麝香酮K_a为（0.58±0.10）min^?1。结论 醒脑静滴鼻液中龙脑和麝香酮在鼻腔的吸收均较醒脑静微乳快。     

鼻用黄芩苷磷脂复合物原位凝胶脑靶向性研究

 目的 研究鼻用黄芩苷磷脂复合物原位凝胶在大鼠体内血液与脑组织中的药物分布,并评价其脑靶向性。方法 大鼠静注黄芩苷磷脂复合物溶液,经鼻分别给予黄芩苷磷脂复合物混悬液和原位凝胶后,采用HPLC分别测定血浆中及脑组织中黄芩苷的浓度。结果 与静注黄芩苷磷脂复合物溶液组相比,鼻用复合物混悬液和原位凝胶组大鼠脑组织中的药物分布显著增加,且原位凝胶组的脑靶向指数高于混悬液组,其嗅区转移率分别为88.8%,79.1%,药物平均滞留时间前者比后者增加近3倍。结论 鼻用黄芩苷磷脂复合物混悬液和原位凝胶具有一定的脑靶向性,而原位凝胶的脑靶向作用强于混悬液。鼻腔给药可作为传统中药成分黄芩苷治疗脑部疾病一种极具优势的给药途径。     

白芍改善睡眠作用的药效物质基础研究

目的：考察姜黄素自微乳在Beagle犬体内的血药浓度经时过程并评价其相对生物利用度。方法：Beagle犬分别单剂量给予姜黄素自微乳及其混悬液,通过HPLC测定血浆中姜黄素的质量浓度,流动相甲醇（A）-水（B）梯度洗脱（0~15 min,30%~70%A;15~30 min,70%~90%A）,检测波长425 nm,采用DAS 2.1.1程序拟合药-时曲线,计算药代动力学参数及生物利用度。结果：姜黄素自微乳与混悬液的药代动力学参数tmax分别为3.0,2.0 h,C_max分别为3 304.3,1 873.6 ng·L^-1,AUC_0-24依次为6 537.5,2 973.2 ng·h·L^-1,姜黄素自微乳相对于混悬液的生物利用度达219.88%。结论：姜黄素自微乳可显著提高药物在Beagle犬体内的生物利用度。     

盐酸川芎嗪大鼠鼻腔给药脑内药动学研究

 目的研究盐酸川芎嗪(TMPH)经大鼠鼻腔给药后的脑内药动学特性。方法采用脑微透析取样技术,以清醒自由活动大鼠为实验模型,连续收集盐酸川芎嗪鼻腔和静脉注射给药后大鼠脑内纹状体透析液,HPLC测定其浓度,并经回收率校正后,以WinNonlin4.0.1药动学软件处理,计算药动学参数并进行统计学分析。结果TMPH鼻腔给药5 min后脑纹状体中的药物浓度为(1.43±0.29)mg·L^-1,而静脉注射后在相同时间点入脑不显著。鼻腔给药的ρ_max低于静脉注射,分别为(3.43±0.46)和(4.67±0.76)mg·L^-1,但二者的t_max,AUC_0-t,AUC_0-∞MRT,CL_s、近似,无显著性差异(P>0.05)结论TMPH鼻腔给药后可迅速吸收入脑,且吸收量与静脉注射近似,因此有望成为一种新的给药途径。     

小鼠经鼻腔给药醒脑静微乳和mPEG2000-PLA修饰醒脑静微乳后体内栀子苷的动力学比较研究

该实验建立了小鼠体内醒脑静微乳和mPEG2000-PLA修饰醒脑静微乳鼻腔给药后测定血浆栀子苷浓度的高效液相色谱法,探讨2种制剂经鼻腔给药后栀子苷在小鼠体内的药动学过程。将80只小鼠分为2组,分别鼻腔给药醒脑静微乳和mPEG2000-PLA修饰醒脑静微乳后,于不同时间点摘眼球取血,HPLC测定血浆中栀子苷的量,以Kinetica软件非房室模型拟合药动学参数。结果显示小鼠鼻腔给药醒脑静微乳后,血药主要药动学参数为C_max（4.36±2.69）mg·L^-1,t_max1 min,MRT（29.73±4.54）min,AUC（53.63±14.03）mg·L^-1·min;小鼠鼻腔给药共聚物修饰醒脑静微乳后,血药主要药动学参数为C_max（9.75±4.14）mg·L^-1,t_max 1 min,MRT（22.34±2.90）min,AUC（131.87±40.13）mg·L^-1·min。与醒脑静微乳相比,共聚物修饰醒脑静微乳经小鼠鼻腔给药后,栀子苷入血程度更高,可能与其刺激性较小而吸收较多有关。     

PLA-α-细辛脑纳米粒经鼻腔、静脉给药后药物动力学研究

采用乳化溶剂挥发法制备聚乳酸(PLA)-α-细辛脑纳米粒,并与静脉注射给药比较,研究PLA-α-细辛脑纳米粒鼻腔给药后药物的体内分布及脑组织的靶向性。结果显示:鼻腔给药和静脉注射后的脑靶向系数分别为1.65与1.16,PLA-α-细辛脑纳米粒鼻腔给药后的绝对生物利用度为74.2%,脑靶向效率为142.24%,鼻-脑传递百分比为29.83%。荧光标记法显示,PLA-α-细辛脑荧光纳米粒经鼻腔给药后,香豆素-6在脑组织中的荧光强度最大,达到脑靶向给药的目的;PLA-α-细辛脑荧光纳米粒静脉注射给药后,香豆素-6在肝组织中的荧光强度远高于鼻腔给药,表明PLA-α-细辛脑纳米粒经鼻腔给药可降低药物导致的肝毒性。此外,PLA-α-细辛脑荧光纳米粒经鼻腔给药后,香豆素-6在肺组织中的荧光强度较弱,解决了气流粉碎法制备的α-细辛脑干粉经鼻腔给药到达肺部量较多的缺点。体内研究表明:与静脉注射相比,PLA-α-细辛脑纳米粒鼻腔给药后的脑靶向性优于静脉注射。     

佐米曲普坦鼻喷雾剂在健康人体的药动学研究

 目的建立快速、灵敏的佐米曲普坦人体内血药浓度的液相色谱-质谱测定法,并对鼻腔给药佐米曲普坦鼻喷雾剂后在人体内的药动学过程进行研究。方法10名健康志愿者单剂量鼻腔给药5mg后,分别于给药前和给药后0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,2.5,3,4,5,6,8,10,12及14h采集血样。用高效液相色谱-质谱法测定血浆中佐米曲普坦的浓度,并采用PKS药动学程序对试验数据进行处理,求算有关药动学参数。结果单剂量鼻腔给药佐米曲普坦鼻喷雾剂5mg后,其药-时曲线拟合符合一室模型,ρ_max,t_max,t_1/2,AUC_0-14,AUC_0-∞分别为(10.20±1.40)μg·L^-1,(2.80±0.26)h,(3.58±0.87)h,(37.85±9.19)μg·h·L^-1,(39.94±8.85)μg·h·L^-1。结论试验建立的佐米曲普坦人体内血药浓度测定方法灵敏、简便、可靠;佐米曲普坦单剂量给药后在中国健康人体内耐受良好,人体内的药动学行为与国外文献报道基本一致。     

三七总皂苷对杠柳毒苷代谢产物杠柳次苷药代动力学的影响

[目的]研究三七总皂苷对杠柳毒苷代谢产物杠柳次苷药代动力学的影响。[方法]将18只SD大鼠随机分为杠柳毒苷单独给药组、杠柳毒苷与低剂量三七总皂苷配伍组、杠柳毒苷与高剂量三七总皂苷配伍组3组,每组6只。各组大鼠连续灌胃给药7 d后,采集不同时间点的血浆样品,测定血浆中杠柳次苷的含量,并计算其药代动力学参数。[结果]三七总皂苷配伍杠柳毒苷后,杠柳毒苷代谢产物杠柳次苷在大鼠血浆中的主要药动学参数C_max、T_max、AUC_0-t、AUC_0-∞与杠柳毒苷单独给药相比具有统计学差异。[结论]三七总皂苷与杠柳毒苷配伍使用可使杠柳毒苷代谢产物杠柳次苷的药代动力学行为发生改变。     

淫羊藿素在大鼠体内的药动学研究

 目的 研究淫羊藿素灌胃或静脉注射给药后原型药物及结合型药物在大鼠体内的血浆药动学和排泄特征,为新药开发提供参考依据。方法 采用高效液相色谱-串联质谱法测定生物样品经酶水解前后淫羊藿素浓度。结果 大鼠灌胃给予不同剂量淫羊藿素（20、40和80 mg·kg-1）后,ρ_max和AUC_0-∞与给药剂量呈正相关,生物利用度分别为17.29%、13.80%和10.70%。灌胃给予80 mg·kg-1淫羊藿素后,大鼠血浆中游离淫羊藿素的ρmax和AUC_0-∞分别为13.26 ng·mL-1,495.67 ng·h·mL-1;游离与结合形式总和的药动学参数分别为597.50 ng·mL-1,12 038 ng·h·mL-1。静脉给药20 mg·kg-1后,大鼠血浆中游离淫羊藿素的ρmax和AUC_0-∞分别为5 896 ng·mL-1,2 470 ng·h·mL-1;游离与结合形式总和的药动学参数分别为11 598 ng·mL-1,23 303 ng·h·mL-1。大鼠灌胃给予80 mg·kg-1淫羊藿素72 h后,尿、粪样品中游离淫羊藿素的排泄量分别占给药量的0.04%和25.09%,游离与结合形式总和的排泄量分别占给药量的0.14%和32.46%;大鼠静脉注射给予20 mg·kg-1淫羊藿素72 h后,尿、粪样品中游离淫羊藿素的排泄量分别占给药量的0.58%和8.76%,游离与结合形式总和的排泄量分别占给药量的2.48%和10.82%。结论 淫羊藿素给药后在体内主要以结合形式存在,生物利用度较低,主要通过粪便排泄。     

米非司酮凝胶剂的药动学研究

 目的考察米非司酮阴道凝胶剂在动物体内药动学过程,探寻改变剂型和给药方式对增强药物靶向性,提高局部药物浓度的可行性。方法应用HPLC检测动物体内的药物浓度,用3P97软件计算药动学参数。以此评价家兔阴道给予米非司酮凝胶剂和腹腔注射等剂量(25 mg·kg^-1)混悬剂后的生物利用度。比较大鼠阴道给予米非司酮凝胶剂(10 mg·kg^-1)后血浆、子宫和卵巢的药物浓度,评价制剂的靶向性。结果家兔给予米非司酮凝胶剂和混悬剂后测得血浆的ρ_max分别为88.72,782.6μg·L^-1;t_max分别为2.75,1.00 h;t_1/2Ke分别为20.38,4.148 h;AUC_0-48分别为1 060,1 655μg·h·L^-1。凝胶剂的相对生物利用度为89.31%。大鼠阴道给予米非司酮凝胶剂后血浆、子宫和卵巢的ρ_max分别为171.5,1009,914.2μg·L^-1;AUC_0-48分别为945.0,5536,1.558×104μg·h·L^-1。药物在子宫和卵巢的靶向率(DTE)分别为3.570和12.99。结论米非司酮阴道凝胶剂在兔、大鼠阴道直接给药,对提高靶器官的药物浓度有一定作用,并延长药物在靶器官的作用时间。     

叶酸修饰的水飞蓟宾固体脂质纳米粒体内药动学及靶向性研究

目的 对连接叶酸主动靶向头的水飞蓟宾固体脂质纳米粒（FA-SIL-SLN）进行大鼠体内药动学和小鼠体内靶向性研究。方法 大鼠或小鼠尾iv给予水飞蓟宾（silybin,SIL）水溶液、水飞蓟宾固体脂质纳米粒（SIL-SLN）溶液和FA-SIL-SLN溶液,HPLC法检测不同时间血浆和各组织中SIL浓度,利用3P97软件统计学方法分析SIL在大鼠体内的药动学特征及小鼠体内靶向性。结果 FA-SIL-SLN与SIL水溶液组和SIL-SLN组相比具有良好的缓释能力和长循环特性,肺部相对摄取率（r_e）为SIL水溶液的3.98倍;相对靶向系数（t_e）为SIL水溶液的2.85倍,同时,能减少药物在心脏和肾脏中的分布。结论 SIL-SLN、FA-SIL-SLN具有明显的缓释作用及肺部靶向性,可降低药物对心脏、肾脏的毒副作用。     

神经毒素自组装核壳型纳米粒大鼠鼻黏膜给药脑内药动学研究

 目的 考察亲水性多肽类药物神经毒素自组装核壳型纳米粒（self-assembled neurotoxin-loaded nanoparticles of core-shell type, NT-SAN大鼠鼻黏膜给药后脑内药动学特征。方法 以异硫氰酸荧光素标记NT（FITC-NT,采用聚乙二醇-g-聚氰基丙烯酸乙酯嵌段共聚物（PEG-g-PECA为载体,乳化聚合法制备FITC-NT-SAN。采用大鼠脑微透析技术及荧光分光光度法,以FITC-NT-SAN和FITC-NT溶液肌内注射给药为对照,连续测定FITC-NT-SAN经鼻黏膜给药后FITC-NT在大鼠中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray, PAG部位浓度的经时变化。结果 FITC-NT-SAN呈圆形或类圆形,大小均匀,平均粒径为（89.6±8.9nm,包封率为（58.43±0.62%。FITC-NT-SAN经鼻黏膜给药后在PAG的FITC-NT浓度均明显高于FITC-NT-SAN和FITC-NT溶液的肌内注射给药（P<0.01,ρ_max、t_max 和AUC_0-∞分别为（89.26±7.58ng·mL-1、120.00 min和（26 320.88±1 007.74ng·min·mL-1,相对生物利用度为137.28%。结论 以PEG-g-PECA为载体的FITC-NT-SAN经鼻黏膜给药有助于提高NT的脑内浓度及生物利用度,该结果为研究适宜蛋白质多肽类等大分子药物经鼻黏膜给药的脑靶向新剂型提供参考。     

栀子柏皮汤不同配伍在大鼠体内的药代动力学研究

目的：通过测定栀子苷单体及栀子（ZZ）、栀子-黄柏（ZZ-HB）、栀子-甘草（ZZ-GC）和栀子柏皮汤（ZZBPD）4种汤剂中栀子苷在大鼠体内的药动学参数,考察栀子柏皮汤配伍的变化对栀子苷药动学的影响。方法：将SD大鼠随机分为5组,分别灌胃给予含等量栀子苷的栀子苷单体溶液、栀子、栀子-黄柏、栀子-甘草和栀子柏皮汤,采用HPLC测定给药后0.08,0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,4,6,8,10 h时的血药浓度,采用3P97软件计算药动学参数。结果：栀子苷单体及4种汤剂中栀子苷在大鼠体内的药动学参数有明显差别（P<0.05）,与栀子苷单体组相比,4组汤剂的AUC及T_1/2均显著增加,其中栀子柏皮汤的C_max,T_max,T_1/2,AUC_0-t,AUC_0-∞均高于其他各配伍组,栀子-黄柏、栀子-甘草和栀子柏皮汤组的AUC_0-t,AUC_0-∞及T_1/2均高于栀子组,栀子-甘草和栀子柏皮汤组T_max明显延长。结论：栀子柏皮汤不同配伍对栀子苷的药动学存在不同的影响,汤剂给药的生物利用度高于单体给药,全方组给药的生物利用度要显著高于其他各配伍组,说明药材之间的相互作用能促进栀子苷的吸收,延缓其消除,进而提高其生物利用度。     

细辛脑羟丙基-β-环糊精溶液剂鼻腔 给药脑内释药可行性

目的: 探讨细辛脑羟丙基-β-环糊精溶液剂鼻腔给药脑内释药的可行性。方法: 采用家兔静脉注射细辛脑羟丙基-β-环糊精溶液剂与家兔鼻腔灌流细辛脑羟丙基-β-环糊精溶液剂相比较,探求细辛脑鼻腔给药后药物在脑内释放的可行性通路。结果: 鼻腔灌流方式血液中细辛脑质量浓度与嗅脑、大脑、筛鼻甲内的细辛脑的量,均高于静脉给药方式。结论: 细辛脑羟丙基-β-环糊精溶液剂经过筛鼻甲进入脑部这一通路过程中,药物的吸收量方面,静脉给药要小于鼻腔灌流,故细辛脑鼻腔给药脑内释药具有实践之可行性。     

格拉司琼鼻粉剂在比格犬体内的药动学及生物利用度研究

 目的对格拉司琼鼻粉剂在比格犬体内的药动学进行研究,评价其生物利用度。方法比格犬采用随机、自身交叉给药,分别口服片剂、鼻腔给粉剂,用HPLC荧光方法测定格拉司琼血浆浓度。结果比格犬单剂量(2 mg)口服片剂、鼻腔给粉剂后的主要药动学参数t_max分别为(1.50±0.41)和(0.56±0.31)h,ρ_max分别为(6.45±1.15)和(11.85±1.59)μg·L^-1,AUC_0-12分别为(25.14±3.75)和(34.53±2.97)μg·h·L^-1,AUC_0-∞分别为(28.46±4.17)和(38.22±2.84)μg·h·L^-1,鼻粉剂对片剂的相对生物利用度为(139.02±17.49)%。结论格拉司琼鼻粉剂比片剂吸收快,生物利用度高。     

喷昔洛韦微乳小鼠体内分布研究

 目的研究喷昔洛韦微乳静脉注射后在小鼠脑及其他组织器官的分布以评价其靶向性。方法喷昔洛韦溶液、胶束溶液和微乳经小鼠尾静脉给药,不同时间取小鼠脑、血浆、心、肝、脾、肺、肾、肌肉等组织,用HPLC测定组织中喷昔洛韦的浓度,根据AUC_0→9h计算总靶向效率(TE)、靶向指数(TI)、相对靶向效率(RTE)。结果静注后0～9h,微乳组血浆、脑、心、肝、脾、肌肉中喷昔洛韦的AUC均高于胶束组和溶液组,而肾AUC与两个对照组相似,肺中的AUC低于两个对照组。微乳组脑组织中的浓度经时曲线呈现双峰,达峰时间分别为0.33和1.0h,浓度显著高于两个对照组。TI、RTE分别为1.65和0.369,显示了药物在脑组织快速短暂的蓄积特征。结论喷昔洛韦微乳静注后改变了药物在小鼠体内分布,显示了潜在的脑靶向作用。     

Angiopep-2修饰载盐酸多柔比星脂质体的制备与评价

 目的 研究用靶向功能基Angiopep-2修饰多柔比星（DOX脂质体,增加药物在脑胶质瘤部位递送。方法 薄膜分散法制备空白脂质体,靶向功能基Angiopep-2通过膜材料中DSPE-PEG-MAL连接对其进行修饰,DOX作为模型药物通过pH梯度法装载,制得Angiopep-2修饰脂质体（Dox-AL。体外实验中,初步考察了大鼠C6细胞对游离DOX、普通DOX脂质体（DOX-NL和DOX-AL的摄取。C6脑胶质瘤模型小鼠尾静脉注射DOX、DOX-NL和DOX-AL,LC-MS/MS检测小鼠血浆、脑和肿瘤组织DOX浓度。结果 DOX脂质体粒径约为100 nm,包封率99%;大鼠C6细胞对DOX-AL的摄取高于DOX-NL;C6脑胶质瘤模型小鼠iv给予剂量为5 mg·kg-1DOX、DOX-NL和DOX-AL后,3组制剂药物在体内快速分布,较缓慢消除,均符合三室模型。与DOX相比,脂质体制剂能显著延长DOX血液循环时间,增加药物入脑机会;DOX-AL在脑和肿瘤中的AUC_0-t分别是DOX-NL的2.92和7.76倍。结论 Angiopep-2修饰的脂质体作为载体可通过受体介导的方式促进药物胶质瘤靶向递送。     

帕金森病模型大鼠血液和纹状体细胞外液左旋多巴药动学同步研究

 目的 采用清醒自由活动大鼠血-脑双位点微透析采样的方法,同步探讨左旋多巴(L-DOPA在帕金森病(PD大鼠血液和纹状体细胞外液药物浓度随时间变化的规律。方法 SD大鼠随机分为5组,对照组、模型组、高剂量对照组、高剂量模型组和低剂量模型组,脑内注射6-羟基多巴胺(6-OHDA造模,血-脑双位点微透析采样,分别用高效液相-荧光法(HPLC-FLD、高效液相-电化学法(HPLC-ED检测血、纹状体细胞外液L-DOPA浓度。应用DAS软件拟合药动学参数。结果 PD大鼠腹腔给药后,药物迅速吸收入血,并通过血脑屏障进入纹状体。血液、纹状体细胞外液L-DOPA药-时曲线符合一室模型;纹状体细胞外液L-DOPA的达峰时间(t_max晚于血液,药-时曲线下面积(AUC_0-∞和达峰浓度(ρ_max小于血液。结论 清醒PD模型大鼠纹状体细胞外液药动学过程与血液相比存在时间滞后;血、脑药物浓度与给药剂量存在依赖关系,血液药动学行为不能完全反映纹状体中的情况。