肿瘤细胞凋亡机制的研究进展（文献综述）

本文对新近发现的ＴＲＡＩＬ、ＬＩＧＨＴ和ＴＨＡＮＫ肿瘤细胞凋亡诱导配体及其受体的结构、生物功能和作用机制进行了综述。     

凋亡素诱导肿瘤细胞凋亡机制研究及其进展

凋亡素为鸡贫血病毒的功能蛋白,又称VP3蛋白,由121个氨基酸残基组成,可诱导肿瘤细胞和人转化细胞凋亡,而对正常二倍体细胞无毒副作用。凋亡素机制由多方面因素构成,其机制的阐明对于凋亡素在抗肿瘤方面的应用有重要意义。凋亡素拥有广阔的应用前景。     

阿片类药物的促细胞凋亡作用及其机制

阿片类药物具有促进多种细胞凋亡的作用，本文就近年来细胞凋亡机制的新进展、阿片类药物对细胞凋亡的调控及临床意义进行综述。     

肿瘤细胞凋亡机制的研究进展(文献综述)

本文对新近发现的 TRAIL、LIGHT和 THANK肿瘤细胞凋亡诱导配体及其受体的结构、生物功能和作用机制进行了综述。     

肿瘤细胞对TRAIL耐受机制以及克服耐受性的研究进展

TRAIL的全称是肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体,也称为APO-2L,因为TRAIL与TNF和CD95/FasL具有同源性序列,因此确定TRAIL为TNF超家族成员之一,它属于Ⅱ型跨膜蛋白。到目前为止,研究重点关注于TRAIL诱导凋亡的作用机制和产生TRAIL耐受性的过程。化学疗法或放射疗法联合应用可使对TRAIL耐受的肿瘤恢复TRAIL敏感性。本综述关注TRAIL受体诱导的凋亡信号通路、肿瘤耐受TRAIL的机制以及可能克服耐受的方法。     

P16基因在膀胱肿瘤细胞凋亡中的作用(摘要)

Ｐ１６基因在膀胱肿瘤细胞凋亡中的作用（摘要）魏少忠胡礼泉郑新民对５１例膀胱移行细胞癌石蜡标本分别进行ＳＡＢＣ免疫组织化学法检测和流式细胞仪计数研究，以探讨Ｐ１６基因在膀胱肿瘤细胞自发凋亡中的作用。材料与方法收集我院１９８９年３月～１９９６年５月手术治...     

TRAIL诱导肿瘤细胞凋亡及药物干预研究

TRAIL〔TNF相关细胞诱导配体 (TNF relatedapoptosis inducingligand)〕是新近发现的一类能选择性诱导肿瘤细胞或转化细胞发生凋亡的配体 ,其诱导肿瘤细胞发生凋亡是依赖多种细胞因子及通过多种途径的。但越来越多的研究表明 ,有相当多的肿瘤细胞株对TRAIL并不敏感 ,采用药物干预的方法 ,能提高TRAIL诱导肿瘤细胞的凋亡作用     

TRAIL及其受体在肾脏疾病的研究进展

肿瘤坏死因子(TNF)相关的凋亡诱导配体(TRAIL)是肿瘤坏死因子超家族中重要的促凋亡细胞因子。TRAIL通过与死亡受体(DR)结合发挥促凋亡效应,同时该效应受诱骗受体(DcR)的调节,进而发挥抗凋亡、促增殖等作用。TRAIL同各类受体结合所致的病理损伤效应参与糖尿病肾病(DN)、狼疮肾炎(LN)、移植性肾病等肾脏疾病进展,并与其预后密切相关。本文将简要介绍TRAIL、TRAIL受体的结构与功能及其在肾脏疾病中的作用。     

TRAIL及其受体在直肠癌组织中的表达

目的 探讨肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)及其受体(DR4、DcR1)在正常直肠和直肠癌组织中的表达.方法 在31例直肠癌和20例正常直肠组织中,用免疫组化法检测TRAIL、DR4和DcR1的蛋白表达.结果 直肠癌组织中TRAIL、DR4和DcR1蛋白的表达阳性率(32.26%、29.03%、0)均低于正常直肠组织(55.00%、70.00%、65.00%),差异均有统计学意义(P=0.015、P=0.000、P=0.000),TRAIL及其受体的表达与直肠癌临床病理特征间无关(P>0.05).结论 直肠癌组织中TRAIL、DR4和DcR1的表达低于正常直肠组织,TRAIL及其受体相互作用所诱导的凋亡效应在直肠癌中有所减弱.     

中药诱导肿瘤细胞凋亡研究进展

细胞凋亡(apoptosis)是1972年kerr等首先提出的一种不同于细胞坏死的细胞死亡方式,又称程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD),是指在一定生理和病理情况下,机体为维护内外环境的稳定,细胞对内外信号刺激做出应答反应.通过基因调控,包括诱导、启动、实施细胞凋亡,是细胞主动消亡的过程.Steven[1]认为,共有3种过程可以引起凋亡:(1)约定死亡:信号途径仅存在特殊类型的细胞和特定的时间.(2)细胞外的死亡配体和受体结合引发约定死亡:发生结合后,受体的细胞内部分就改变形状并能结合到细胞浆的转接器蛋白上,随即受体-转接器复合物结合到下游的转接器蛋白,激活细胞死亡.(3)忽略所致的死亡:去除抑制死亡(或促进生存)配体亦可特异性地引发约定死亡.近年药物诱导凋亡已成为肿瘤研究领域的一个热点.在我国现代中医、中西医结合研究中,很早即有学者应用含砷的制剂治疗恶性肿瘤,尤以治疗白血病的疗效引人注目.同时也有不少学者对砷剂诱导其他恶性肿瘤细胞凋亡、砷剂以外的某些中药单药、复方的诱导凋亡作用进行了探索和研究,并取得了一定的成果.现对中医药诱导肿瘤细胞凋亡的研究进展综述如下.     

重组人TRAIL联合CPT-11诱导乳腺癌细胞凋亡的实验研究

目的：应用重组人的可溶性肿瘤坏死因子相关促凋亡配体（TRAIL）,研究其对人乳腺癌细胞株MCF．7的凋亡诱导作用。联合应用依立替康（CPT-11）后,观察两者联合对乳腺癌凋亡的诱导作用。方法：按照TRAIL组、CPT-11组、TRAIL＋CPT—11组和对照组分组。以MTT法检测细胞毒性,应用流式细胞仪检测细胞凋亡情况。并进行统计分析。结果：TRAIL能诱导肿瘤细胞凋亡,联合应用CPT-11后,TRAIL的凋亡诱导作用明显增强。结论：TRAIL通过与肿瘤细胞表面的死亡受体结合,诱导乳腺癌细胞凋亡。CPT-11能够促进TRAIL对乳腺癌细胞的凋亡诱导作用。     

Survivin inhibits apoptosis induced by TRAIL, and the ratio between survivin and TRAIL receptors is predictive of recurrent disease in neuroblastoma

Purpose

Novel treatment strategies for high-risk and disseminated neuroblastoma (NB) are actively sought because of the dismal prognosis of advanced stage disease. Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) is a recently identified member of the tumor necrosis factor family. TRAIL is capable of inducing apoptosis in multiple tumor cell types, with little or no cytotoxicity against normal cells.

Experimental Design

We examined the activation and regulation of TRAIL-induced apoptosis in several human NB cell lines. The effect of TRAIL was examined in the context of TRAIL receptor (TRAIL-R) and survivin (an antiapoptotic protein) expression in the cell lines. The ratio of survivin/TRAIL-R messenger RNA was determined and evaluated as a marker of recurrent disease in patients with NB.

Results

TRAIL induced apoptotic cell death of NB with variable sensitivities among the cell lines tested. Compared with a sensitive cell line (early passage NB16), the resistant cell lines (NB7 and late passage NB16) expressed lesser amounts of the death-inducing TRAIL-R1 and R2, and greater levels of survivin, an inhibitor of apoptosis. TRAIL sensitivity was enhanced in resistant cell lines by treating with etoposide that concomitantly increased TRAIL-R expression and diminished survivin expression. Survivin overexpression in a TRAIL-sensitive NB line (early passage NB16) rendered it less sensitive to treatment with TRAIL. Conversely, inhibiting survivin expression in NB3 by antisense oligonucleotides enhanced TRAIL sensitivity. A high survivin/TRAIL-R ratio accurately predicted risk for recurrent disease in primary tumor specimens tested.

Conclusions

These findings suggest that TRAIL therapy in combination with specific chemotherapeutic agents may represent an effective therapeutic strategy for NB. The cell's sensitivity to TRAIL is at least partially governed by both TRAIL-R and survivin expression, whereas the ratio between these 2 factors appears to have prognostic value in patients with this disease.     

低剂量阿霉素联合TRAIL诱导人前列腺癌细胞LNCAP凋亡的实验研究

目的 研究低剂量阿霉素联合肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)诱导人前列腺癌细胞LNCAP凋亡的作用和机制,为提高肿瘤治疗效果提供理论依据.方法 采用蛋白印迹、流式细胞术、MTT等实验技术,检测TRAIL和低剂量阿霉素分别或者联合处理LNCAP细胞后细胞的生存率变化、相关受体及其配体系统、凋亡相关蛋白(c-FLIP,BCL-2,XIAP)的变化.结果 低剂量阿霉素(0.86 μmol/L)可以增加细胞表面DR4和DR5的表达,同时减少凋亡抑制蛋白c-FLIP的表达,增强TRAIL诱导LNCAP细胞凋亡的敏感性.结论 低剂量阿霉素(0.86 μmol/L)可以增强TRAIL对LNCAP细胞的凋亡诱导效应.     

TRAIL受体在前列腺癌中的表达

目的　探讨肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体 (TRAIL)受体在前列腺癌组织中的表达及其与前列腺癌恶性度的关系。方法　采用免疫组织化学方法检测前列腺癌组织及良性前列腺增生组织中DR4、DR5及DcR1的表达。结果　前列腺癌组织DcR1表达水平显著低于良性前列腺增生组织 (P <0 .0 1) ,DR4、DR5的表达水平两者无显著性差异。前列腺癌组织中DR4、DR5及DcR1的表达程度与前列腺癌组织的病理分级和临床分期无关 (P >0 .0 5 )。结论　TRAIL基因受体DcR1在前列腺癌凋亡机制中可能发挥重要作用     

TRAIL联合HSP90抑制剂17-AAG诱导肝癌细胞凋亡的研究

目的 探讨17-AAG增加TRAIL诱导肝癌细胞HepG2凋亡的分子机制.方法 应用流式细胞仪分析17-AAG联用TRAIL对肝癌细胞HepG2细胞周期的影响;Western blot检测HepG2细胞在17-AAG作用前后凋亡信号传导蛋白Caspase-8、caspa8e-3、c-FLIP、RIP及NF-KB上游调节激酶Akt、IKb-α蛋白的表达变化.结果 联合用药组的细胞生存率为(17.25±2.34)%,显著低于17-AAG单独用药组的[(93.14±5.25)%,P<0.01];17-AAG预处理,随其浓度和时间的增加能明显下调RIP的表达,进而影响Akt的磷酸化,但对c-FLIP的表达无明显影响.结论 TRAIL联合17-AAG可以诱导肝癌细胞凋亡,其机制是通过下调RIP的表达,活化凋亡发生的死亡受体通路及阻断NF-κB通路来实现的.     

肿瘤坏死因子凋亡诱导配体诱导膀胱癌EJ细胞凋亡的研究

目的 探讨肿瘤坏死因子凋亡诱导配体(TRAIL)诱导膀胱癌细胞凋亡的效应。方法 10～100μg／L梯度浓度的TRAIL与培养的EJ细胞共孵育4～24h。采用Annexin V染色，DNA云梯实验和流式细胞技术检测诱导后EJ细胞凋亡发生的时期和程度。结果 TRAIL诱导4h即后可观察到早期细胞凋亡发生，8h后即可检测DNA片段化，24h后凋亡细胞最多达到66．29％。结论 TRAIL能够迅速诱导EJ细胞凋亡，可能成为膀胱癌治疗的新方法。     

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体单克隆抗体对人肾癌细胞的毒性作用

目的　探讨肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体 (TRAIL R)的单克隆抗体对肾癌细胞的毒性作用和机制。方法　在人肾癌细胞系ACHN和Caki 1中 ,应用四甲基偶氮唑盐 (MTT)方法分析细胞毒效应 ,应用流式细胞术检测相关凋亡诱导配体受体 (TRAIL R)的表达 ,应用荧光染色和AnnexinV标记检测细胞凋亡的发生 ,应用比色法分析多种Caspase活性在凋亡过程中的变化。结果　抗TRAIL R2单克隆抗体 (ETR2 )对人肾癌细胞系ACHN和Caki 1都具有明显的细胞毒性 (P <0 .0 1) ,而抗TRAIL R1单克隆抗体 (ETR1)的细胞毒性不显著 (P >0 .0 5 )。TRAIL R2在两种细胞表面均高表达 (ACHN :97.9% ,Caki 1:98.7% ) ,TRAIL R1表达微弱 (ACHN :7.6% ,Caki 1:7.5 4% )。ETR2通过诱导细胞凋亡发挥细胞毒作用 ,Caspase 8, 9, 6和 3活性在凋亡过程中明显增高 (P <0 .0 1)。结论　TRAIL R2的单克隆抗体在体外可诱导肾癌细胞发生凋亡 ,其细胞毒性与TRAIL R2的表达有关 ,在凋亡过程中内源性与外源性凋亡通路均被激活。     

TRAIL联合喜树碱体外诱导肝癌细胞凋亡的研究

目的探讨喜树碱增加TRAIL诱导肝癌细胞HepG2和Hep3B凋亡能力的分子机制。方法应用流式细胞仪分析TRAIL单独或联合应用喜树碱对肝癌细胞系HepG2和Hep3B细胞凋亡的影响；Western blot检测HepG2和Hep3B细胞在处理前后凋亡信号传导蛋白caspase-8，caspase-3，caspase-9，DR4，DR5，DcRl，c—FLIP，RIP，cytc，Smac和Bid表达的变化。结果喜树碱能增强TRAIL诱导肝癌细胞凋亡的能力，两者联用具有明显的协同作用。喜树碱预先处理能下调c—FLIP及RIP的表达及增加cytc，Smac，Bid的表达，但对DR4，DR5，DcRl的表达无明显影响。结论TRAIL联合喜树碱可以诱导肝癌细胞凋亡；其机制是下调c—FLIP及RIP的表达，活化凋亡发生的死亡受体通路，上调Bid的表达激活线粒体通路。死亡受体的表达不参与这一变化过程。