RNA病毒逃避天然免疫机制的研究新进展北大核心CSCD

病毒感染后通过信号转导引发机体免疫反应。环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(c GAS)识别病毒DNA,与干扰素基因刺激蛋白(STING)相互作用,介导产生1型干扰素(IFN1)。维甲酸诱导基因1(RIG-1)受体识别病毒RNA,通过线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)引发RIG-1信号通路,激活IFN1。STING不仅可以作为DNA病毒信号通路蛋白,还可与MAVS相互作用,参与RNA病毒信号通路。然而,登革病毒、丙型肝炎病毒等RNA病毒的蛋白酶通过与STING相互作用逃逸免疫系统监视,抑制IFN产生。本文对STING与MAVS的相互作用机制,以及RNA病毒通过STING逃逸免疫系统监视进行综述,以期为研究病毒逃逸天然免疫调节机制提供新思路。     

干扰素基因刺激蛋白功能调控机制的研究进展

Ⅰ型干扰素(interferon,IFN-I)在固有免疫抗病毒中发挥着关键作用,其产生与环状GMP-AMP合成酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon gene,STING)信号通路对胞质内非我DNA的识别以及对下游激酶TBK1和干扰素调节因子3(interferon regulatory factor 3,IRF3)的活化密不可分。STING作为此条信号通路的核心部分,其本身的修饰和稳定性对机体能否正确有效地产生免疫应答至关重要。STING本身的功能调控机制主要分为3种:一是通过泛素化修饰促进或抑制STING信号通路;二是通过磷酸化调节STING信号通路活化的持续时间和强度;三是对STING-TBK1复合体稳定性的调节。STING功能调控机制的认识为病毒性疾病和炎症性疾病的治疗提供了新的途径。     

RNA病毒逃避天然免疫机制的研究新进展

病毒感染后通过信号转导引发机体免疫反应。环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(c GAS)识别病毒DNA,与干扰素基因刺激蛋白(STING)相互作用,介导产生1型干扰素(IFN1)。维甲酸诱导基因1(RIG-1)受体识别病毒RNA,通过线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)引发RIG-1信号通路,激活IFN1。STING不仅可以作为DNA病毒信号通路蛋白,还可与MAVS相互作用,参与RNA病毒信号通路。然而,登革病毒、丙型肝炎病毒等RNA病毒的蛋白酶通过与STING相互作用逃逸免疫系统监视,抑制IFN产生。本文对STING与MAVS的相互作用机制,以及RNA病毒通过STING逃逸免疫系统监视进行综述,以期为研究病毒逃逸天然免疫调节机制提供新思路。     

cGAS-STING信号通路在自身免疫性疾病中的研究进展

存在于细胞质中的游离DNA可被机体固有免疫系统识别清除,但其具体机制尚不明确。近年来越来越多的研究发现,环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase, cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon gene, STING)通路参与固有免疫并发挥重要的免疫调控作用。cGAS-STING信号通路参与胞内微生物和自身胞质中异常核酸的识别。该综述阐述cGAS-STING信号通路介导自身免疫性疾病发生发展的相关研究,旨在为自身免疫性疾病的防治寻找有效的靶点。     

AMPK通过抑制STING调节干扰素免疫应答通路的研究

目的探索腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)与cGAS-STING通路之间的联系及其在先天免疫中扮演的角色。方法利用CRISPR/Cas9技术、蛋白质印迹、RT-qPCR等方法,探究AMPK对DNA相关免疫通路的调控机制。结果在HT-DNA和cGAMP刺激下,AMPK-/-细胞株的IFN-β的表达量明显高于野生型细胞株,但这种变化在RNA信号通路中并不明显;激活AMPK可以抑制细胞内的DNA信号通路;在DNA信号通路中,AMPK-/-细胞株相较于野生型细胞株,STING在RNA和蛋白水平上都明显升高,即AMPK对cGAS-STING通路的抑制很可能是通过抑制STING起作用。结论AMPK在调节cGAS-STING介导的干扰素免疫应答中起重要作用。     

NOD1和NOD2介导的信号通路及其抗病毒免疫应答研究进展

NOD1和NOD 2蛋白为胞浆内模式识别受体,其识别进入胞内的细菌胞壁及其降解产物,介导NF-κB和MAPKs信号途径,产生相关效应分子,介导了抗病原微生物免疫应答.近年来的最新研究发现,NOD1受体还通过ISGF3信号途径诱导产生1型干扰素,NOD2受体能识别ssRNA和病毒基因组ssRNA,通过MAVs信号途径激活IRF3,诱导产生1型干扰素,1型干扰素又可正向调控NOD1和NOD2功能性表达.NOD1和NOD2通过介导新的信号途径诱导产生大量的1型干扰素,并参与抗病毒固有免疫应答.因而,对NOD1和NOD2介导的抗病毒免疫应答新认识,将为防治病毒感染性疾病的研究提供新策略.     

mGluR 1/5介导的下游信号通路

代谢型谷氨酸受体1/5(mGluR1/5)是G蛋白偶联受体家族C的重要成员之一,该受体及其介导的下游信号在调节神经系统的正常生理功能起着非常重要作用,并与相关神经系统退行性疾病密切相关。文章介绍了mGluR1/5所介导的信号通路、信号通路调控的分子机制以及其他GPCR受体的相互作用对信号共同调节的分子机制等方面最新研究进展。     

EB病毒感染中DNA识别通路的研究进展

EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)在人群中普遍易感, 其感染可累及血液、呼吸、泌尿、消化、神经等全身多个系统, 亦在相关肿瘤、自身免疫病等疾病发展中扮演重要角色, 严重威胁人类健康。作为一种DNA病毒, EBV可被固有免疫应答中的DNA识别受体感知, 触发下游一系列免疫应答。DNA识别通路由DNA感受器、接头分子及下游效应信号组成。双链DNA感受器主要包括黑色素瘤缺乏因子2样受体(absent in melanoma 2-like receptors, ALRs)、环状GMP-AMP合酶(cyclic GMP-AMP synthase, cGAS)等;接头分子主要是干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes, STING)和含有caspase招募结构域的凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain, ASC);下游免疫效应主要包括Ⅰ型IFN、炎性小体及促炎细胞因子等。作为一种疱疹病毒科的双链D...     

Toll样受体介导的抗病毒感染效应及其机制

Toll样受体(Toll Like Receptors,TLRs)在天然免疫中发挥着重要的作用。近年,越来越多的证据表明TLRs也参与了天然免疫系统对病毒的识别,同时它在病毒感染及其转归中也扮演了重要的角色。TLR3、TLR4、TLR7、TLR8、TLR9等TLRs可识别特异性蛋白、DNA和RNA等病毒源性分子,启动胞内抗病毒信号传导机制,通过一系列转接蛋白和转录因子,介导了以干扰素反应为主要机制的固有免疫防御机制,同时也参与调控针对病毒的特异性免疫应答。此外,某些病毒具有针对TLRs的免疫逃逸机制。     

视黄酸诱导基因1样受体(RLR)识别和调控的研究进展

天然免疫系统通过模式识别受体(PRR)识别病毒、细菌等病原体的病原体相关分子模式(PAMP),进而启动天然免疫反应、帮助机体清除入侵病原体。视黄酸诱导基因1(RIG-1)样受体(RLR)是PRR中具有DEx D/H-box RNA解螺旋酶结构域的一类受体,目前发现的RLR包括视黄酸诱导基因1(RIG-1/DDX58)、黑素瘤分化相关分子5(MDA5/IFIH1)和遗传学和生理学实验室蛋白2(LGP2/DHX58)。它们参与多种机体生理和病理过程,如抗病毒反应、自身免疫性疾病、肿瘤,其主要功能是识别病毒的寡聚核糖核苷酸,激活线粒体抗病毒信号蛋白[MAVS(IPS-1/VISA/cardif)]等关键接头分子,最终导致转录因子干扰素诱导因子3(IRF3)和核因子κB(NF-κB)活化,诱导1型干扰素和炎性细胞因子,从而介导宿主抗病毒免疫。本文重点阐述RLR在抗病毒免疫反应中识别RNA机制的研究进展。     

模式识别受体视黄酸诱导基因-Ⅰ样受体及信号通路研究进展

视黄酸诱导基因-I样受体(RLRs)是近年来发现的一类重要的模式识别受体。它能够通过识别病毒核酸如5’-三磷酸化的ssRNA和与长度相关的dsRNA,激活IPS-1、MITA等一系列信号分子,通过NF-kB和IRF-3/7两条通路引起I型干扰素等细胞因子的表达,进而发挥抗病毒效应。机体可通过多种调控因子对RLRs信号通路进行精细调控。RLRs信号通路对于理解机体抗病毒固有免疫应答具有重要价值。     

METTL3抑制抗病毒先天免疫信号转导

目的 进一步探究甲基转移酶样蛋白3（methyltransferase-like protein 3,METTL3）对抗病毒先天免疫信号转导过程的影响。方法 在HEK293T细胞中过表达以及敲低METTL3,利用不同的病毒感染细胞后,通过免疫印迹法检测Ⅰ型干扰素信号通路中上游激酶TANK结合激酶1（TANK binding kinase 1, TBK1）以及下游转录因子干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3,IRF3）和核因子κB（NF-κB）p65亚基活化情况,水疱性口炎病毒（vesicular stomatitis virus, VSV）复制标志分子VSV-G表达水平。通过尾静脉注射VSV建立小鼠感染模型,观察Mettl3敲除小鼠(Mettl3^F/F;Mx1-Cre)和对照小鼠(Mettl3^F/F)生存率以及肝系数和肺系数的变化情况;通过ELISA检测小鼠血清Ⅰ型干扰素IFN-α和IFN-β的产生情况。结果 HEK293T细胞中过表达METTL3后TBK1、p65以及IRF3的磷酸化减弱,VSV-G...     

FKBP8负调控RNA病毒早期诱导的Ⅰ型IFN信号通路

目的进一步探究VISA介导的抗病毒信号通路。方法利用免疫共沉淀、免疫印迹、双荧光素报告、qPCR等实验技术检测FKBP8在RLRs信号通路中的作用。结果我们的实验证实FKBP8与VISA、TRAF3都存在互作,且FKBP8显著地抑制RNA病毒早期诱导的干扰素启动子IFN-β和核调节因子-κB (nuclear factor kappa-B, NF-κB)的活性,并增强病毒的复制。进一步的研究表明FKBP8通过作用于VISA和TBK1而负调控RLR-VISA信号转导;此外,FKBP8通过干扰VISA-TRAF3的结合而负调节病毒诱导的信号通路。结论 FKBP8是RLR抗病毒先天免疫信号通路中的负调控因子。     

ISG20在病毒性肝炎中作用的研究进展

病毒性肝炎具有传染性较强,传播途径复杂,流行面广泛,发病率高等特点,肝炎病毒的慢性感染已成为严重的公共卫生问题。相对分子质量(Mr)20 000的干扰素刺激基因产物(ISG20)是由1型、2型干扰素诱导产生的一种具有3’-5’核酸外切酶活性的蛋白,已证实其有抑制病毒复制的功能。ISG20作为干扰素信号通路下游的重要效应分子,在病毒性肝炎患者对抗病毒感染过程中发挥重要作用,且对慢性病毒性肝炎患者接受干扰素抗病毒治疗疗效有较高的预测价值;其抗病毒作用机制多认为与核酸外切酶活性相关,现就ISG20在病毒性肝炎中作用及相关机制的研究进展进行综述。     

TRIM21 在病毒诱导的天然免疫应答中的研究进展

三结构域蛋白21(TRIM21)是TRIM家族中的一员,其作为E3泛素连接酶在抗病毒天然免疫中发挥了重要作用。当病毒入侵时,TRIM21与病毒核酸感受器介导的抗病毒信号通路中的关键蛋白相互作用,泛素化IRF3、IRF5、IRF7、IRF8、MAVS、DDX41等调控和维持机体的抗病毒稳态。TRIM21在机体内还介导抗体依赖的细胞内中和反应,协同补体系统发挥抗病毒效应。本文主要就当前TRIM21作为E3泛素化酶在病毒诱导的天然免疫应答中的研究进展进行归纳和阐述。     

TRIM在病毒免疫防御机制中的作用

TRIM(tripartite motif)蛋白是一类含有RING结构域的蛋白质,在人类中发现超过70种,还有许多新成员正在研究中.这类蛋白除了参与细胞增殖、分化、发育、形态发生和细胞凋亡.也在免疫相关信号通路和抗病毒免疫反应中发挥重要作用.TRIM25能够泛素化病毒RNA受体视黄酸诱导基因-Ⅰ(RIG-Ⅰ)的N末端,这种改变能够激活RIG-Ⅰ与其下游配体结合参与线粒体抗病毒信号通路(MAVS).这个过程直接引起I型干扰素(IFN)的产生从而抑制病毒复制.近来的研究发现甲型流感病毒能够靶向结合TRIM25,使其抗病毒的功能失效从而抑制宿主的干扰素活性.本文对TRIM蛋白在抗病毒防御机制中的功能以及一种流感病毒通过靶向结合某种TRIM蛋白而产生的免疫逃逸机制的研究进展进行总结.     

STING通路在急性胰腺炎中的研究进展

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是由多种因素引起的胰酶异常激活而出现以严重炎症和腺泡细胞死亡为主要特征的临床上最棘手的急腹症之一。其临床特征具有起病急、进展迅速、预后较差、死亡率高等特点,对人类健康造成极大危害。最近研究发现,虽然胰蛋白酶原激活可能是AP的"扳机点",但持续的炎症反应是其发病、发展的重要环节。随着AP病因及机制研究的逐渐深入,研究聚焦于免疫炎症反应,而IFN基因激活蛋白(stimulator of interferon genes,STING)作为DNA感受通路下游关键的接头分子,在感受基因组不稳定性和免疫防御方面起着重要的信号传递作用,胞质中的游离DNA可通过DNA感受器环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶(cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthasec,cG AS)激活STING,进而启动机体的免疫反应。该文就STING信号通路与AP免疫炎症之间的关系作一综述。     

MxA蛋白研究进展

MxA蛋白是Ⅰ型干扰素(α/β)诱导产生的分布于细胞质中的蛋白质,具有广谱的抗病毒活性,对粘液病毒、副粘液病毒、布尼亚病毒、棒状病毒、囊膜(外衣)病毒、小RNA病毒及乙肝病毒均有敏感的抗病毒活性.本文论述了MxA蛋白的结构和抗病毒机制的最新研究进展,以及MxA蛋白表达与肾综合症出血热、红斑狼疮等疾病的发生、发展之间的关系,并揭示了MxA基因的单核苷酸多态性在慢性肝炎患者对干扰素治疗反应性的机制中起重要作用,并可做为一个可靠的预测因子.     

NOD1/2介导的信号通路及其抗病原微生物免疫应答的研究进展

NOD1/2蛋白为胞质内的模式识别受体,识别进入胞内的细菌胞壁及其降解产物,介导NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号途径。NOD1受体还通过干扰素刺激基因因子3(ISGF3)信号途径诱导产生1型干扰素,NOD2受体能识别ssRNA和病毒基因组ssRNA,通过线粒体抗病毒信号蛋白(MAV)信号途径而激活干扰素调节因子3(IRF3)。它们分别参与了抗细菌、抗病毒、抗寄生虫等病原微生物免疫应答。对NOD1和NOD2受体的进一步认识,为研究相关病原感染和慢性炎症性疾病的防治措施提供了新的思路。     

SOCS1负性调节细胞因子和Toll样受体信号通路的研究进展

细胞因子(CK)信号通路和Toll样受体(TLRs)信号通路在调节免疫细胞增殖、分化和存活,以及维持免疫稳态过程中发挥重要作用.在细胞内,上述信号传导通路受多个负性调节分子的严格调控,其中细胞因子信号传导抑制蛋白1( SOCS1)是最重要的一个分子.SOCS1是一个JAK结合蛋白,可通过多靶点干预对CK和TLR信号通路...