含贝达喹啉及利奈唑胺方案治疗耐多药结核病视神经病变的发生及危险因素分析

目的 探索耐多药结核病患者接受以贝达喹啉及利奈唑胺为基础的治疗方案期间，视神经病变不良事件的发生情况及影响的危险因素。方法 以2018年3月至2020年3月成都市公共卫生临床医疗中心收治的耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)患者为研究对象，给予贝达喹啉、利奈唑胺联合背景方案抗结核治疗，收集利奈唑胺相关视神经病变不良事件发生情况并探讨其发生的独立危险因素，采用单因素Logistic回归进行自变量的筛选，将P<0.1的变量纳入多因素Logistic回归模型进行分析，P<0.05为差异有统计学意义。结果 完成治疗的68例患者，14例(20.6%,14/68)发生视神经病变，以视物模糊、视力下降、畏光为主要表现，停用或减量利奈唑胺后好转，均考虑与利奈唑胺相关。多因素Logistic回归发现，治疗史为初治(OR=7.686,95%CI=1.152～51.265,P=0.035)、体重<50kg(OR=8.295,95%CI=1.511～45.523,P=0.015)可能是利奈唑胺相关视神经病变发生的独立危险因素。结论 ...     

利奈唑胺治疗耐多药结核病

背景和目的:利奈唑胺是一种新型抗菌药物,动物实验和体外试验均证实利奈唑胺具有很强的抗耐药MTB活性,但有报道认为,利奈唑胺易引起贫血、血小板减少和外周神经炎等不良反应,患者的耐受性较差.为进一步评估利奈唑胺治疗耐多药结核病(MDR-TB)的安全性、耐受性和临床疗效,该研究对2003年1月至2007年12月采用含利奈唑胺方案治疗的美国加利福尼亚州30例MDR-TB患者进行回顾性分析.     

耐多药和利福平耐药结核病化学治疗研究进展

耐多药结核病(MDR-TB)和利福平耐药结核病(RR-TB)仍然是全球严重的公共卫生问题之一。化学治疗是MDR-TB和RR-TB最重要的治疗手段,但存在治疗周期长、临床疗效差、不良反应多及病死率高等问题,因此,新药研发、优化和改进化疗方案对于提高该病的治愈率和生存率尤为重要。除了已批准上市的新药如贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺、PA-824外,还有针对MTB的约10余种新化合物正处于不同的临床试验阶段。该病的化疗方案包括长程方案和短程方案,许多国家和地区均开展了不同程度的研究。本文就MDR-TB和RR-TB的化疗进展综述如下。     

贝达喹啉治疗耐多药结核的临床综合评价

目的从有效性、安全性、经济性、适宜性和社会效益五个维度评估贝达喹啉的临床价值, 以期为医疗和医保相关决策提供参考。方法纳入2018年1月至2020年12月在武汉市肺科医院、赣州市第五人民医院、江西省胸科医院住院治疗的耐多药结核患者共计792例为研究对象, 基于病例资料回顾性调查, 以利奈唑胺为参照药, 采用析因分析或卡方检验的方法对贝达喹啉各评价维度进行统计分析。结果有效性方面, 贝达喹啉能显著提高23.9%(95%CI:4.8%～43.0%)的治疗成功率, 显著减少64 d(95%CI:18～109 d)治疗时间;安全性方面, 贝达喹啉不良反应发生率及不良反应停药率(5.11%、4.55%)显著低于利奈唑胺(22.49%、15.24%), 差异均有统计学意义(χ2=27.50, P<0.001;χ2=14.09, P<0.001);经济性方面, 使用贝达喹啉治疗的患者抗结核药物疗程费用明显增加48 209.4元(95%CI:28 336.0～68 082.8元);适宜性方面, 在2020年观测样本中, 患者初次治疗方案中贝达喹啉的使用比例低于利奈唑胺(16.7%比86.5...     

结核分枝杆菌耐利奈唑胺相关基因研究进展

耐多药结核病(MDR-TB)及耐利福平结核病(RR-TB)均需采用二线抗结核药物治疗。利奈唑胺属恶唑烷酮类抗生素,是治疗MDR-TB及RR-TB的二线核心抗结核药物之一,其抗结核作用较强,但近年来结核分枝杆菌对利奈唑胺耐药现象增多且具体耐药机制尚未完全明确。本文综述了结核分枝杆菌耐利奈唑胺相关基因,旨在为结核分枝杆菌对利奈唑胺的耐药机制研究提供参考。     

Pretomanid(PA-824)治疗耐多药结核病的应用建议CSCD

耐多药结核病治疗疗程长达18~24个月、药物不良反应重、患者治疗依从性差,部分患者因耐药谱广泛,不能选择二线抗结核药物组成有效的治疗方案,导致死亡率高。因此,耐多药结核病治疗新药的研究是全球结核病控制的重要问题,也是我国改变耐多药结核病防治现状亟待解决的问题。全球结核病药物研发联盟研发的pretomanid(PA-824)与贝达喹啉和利奈唑胺组成的BPaL方案,针对严重耐多药结核病的治疗,具有疗程短、全程口服、治疗依从性高、治愈率高等优势,为严重耐多药结核病患者的治疗带来了新的希望。该方案于2020年被世界卫生组织在全球推荐使用。目前,贝达喹啉和利奈唑胺两种药品已经在我国上市,并作为二线抗结核药物用于耐多药结核病治疗。因此,亟待PA-824能早日在我国获批使用,以挽救更多耐多药结核病患者的生命。为此,中国防痨协会联合中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心组织全国结核病防治、临床和基础研究等领域的专家,经反复讨论撰写了《Pretomanid(PA-824)治疗耐多药结核病的应用建议》,以期为加快PA-824及BPaL方案在我国的注册使用提供参考。     

Pretomanid(PA-824)治疗耐多药结核病的应用建议

耐多药结核病治疗疗程长达18~24个月、药物不良反应重、患者治疗依从性差,部分患者因耐药谱广泛,不能选择二线抗结核药物组成有效的治疗方案,导致死亡率高。因此,耐多药结核病治疗新药的研究是全球结核病控制的重要问题,也是我国改变耐多药结核病防治现状亟待解决的问题。全球结核病药物研发联盟研发的pretomanid(PA-824)与贝达喹啉和利奈唑胺组成的BPaL方案,针对严重耐多药结核病的治疗,具有疗程短、全程口服、治疗依从性高、治愈率高等优势,为严重耐多药结核病患者的治疗带来了新的希望。该方案于2020年被世界卫生组织在全球推荐使用。目前,贝达喹啉和利奈唑胺两种药品已经在我国上市,并作为二线抗结核药物用于耐多药结核病治疗。因此,亟待PA-824能早日在我国获批使用,以挽救更多耐多药结核病患者的生命。为此,中国防痨协会联合中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心组织全国结核病防治、临床和基础研究等领域的专家,经反复讨论撰写了《Pretomanid(PA-824)治疗耐多药结核病的应用建议》,以期为加快PA-824及BPaL方案在我国的注册使用提供参考。     

持续提高耐药结核病治疗安全性的挑战与对策

安全性是影响耐药结核病治疗结局的重要因素。从早期氨基糖苷类药物的应用, 到利奈唑胺、贝达喹啉、氯法齐明等药物的涌现, 耐药结核病治疗药物经历了数十年的革新和发展, 治疗相关不良反应谱也发生了巨大变化, 为耐药结核病治疗的安全性带来新的挑战。现通过讨论耐药结核病治疗不良反应谱的变更, 强调开展研究提升新方案的安全性及主动持续的不良反应监测是提高耐药结核病治疗整体安全性的根本措施。     

14种抗结核药物在巨噬细胞内的抗结核活性评价

目的 测定14种抗结核药物在巨噬细胞内的抗结核活性,并评价体外巨噬细胞内抗结核活性测定对新药筛选的作用。方法 采用结核分枝杆菌标准株H37Rv 感染J774.1巨噬细胞,建立体外巨噬细胞感染模型。分别检测利福平、异烟肼、左氧氟沙星、吡嗪酰胺、贝达喹啉、氯苯吩嗪、利奈唑胺、硝基咪唑类药物PA-824、氯苯吩嗪的衍生物TBI-166、利奈唑胺的同类药物OTB-658,以及苯并噻嗪类药物PBTZ-169和BTZ-043、TZY-5-84、NTB-3119H作用后的巨噬细胞中的细菌载量,评价抗结核药物的胞内活性;并采用微孔培养显色法(MABA法)测定上述药物的体外最低抑菌浓度。从中选取利福平、异烟肼、左氧氟沙星、贝达喹啉、氯苯吩嗪、利奈唑胺、TBI-166、PBTZ-169分别作用J774.1巨噬细胞3h,利用高效液相色谱-质谱/质谱联用技术测定细胞内药物浓度。结果 细胞培养基中药物浓度为0.50μg/ml时,异烟肼、PBTZ-169、贝达喹啉、BTZ-043、NTB-3119H、TZY-5-84和PA-824降低巨噬细胞内结核分枝杆菌1.60、1.33、1.31、1.25、1.13、1.01和1.00lg(CFU/ml)(CFU:菌落形成单位),胞内活性最强的是异烟肼和PBTZ-169,其次是贝达喹啉;但吡嗪酰胺、利奈唑胺、TBI-166和OTB-658仅降低巨噬细胞内结核分枝杆菌0.65、0.55、0.33 和0.31lg(CFU/ml)。经体外90%最低抑菌浓度(MIC₉₀)和胞内活性比较,发现利奈唑胺和OTB-658虽然具有良好的体外抗菌活性(MIC₉₀分别为0.25和0.05μg/ml),但是二者在细胞培养基中浓度为5μg/ml时仅降低巨噬细胞内结核分枝杆菌0.77和0.50lg(CFU/ml)。在培养基中药物浓度为20μg/ml时,PBTZ-169、贝达喹啉、氯苯吩嗪、利福平、TBI-166、异烟肼、左氧氟沙星和利奈唑胺在巨噬细胞内的浓度为1.42、2.11、4.93、1.65、0.50、0.27、1.13和0.32μg/ml,胞内药物浓度是其MIC₉₀(分别为0.0005、0.03、0.12、0.05、0.04、0.05、0.25、0.25μg/ml)的2840.00、70.33、41.08、33.00、12.50、5.40、4.52和1.28倍。结论 各药物进入巨噬细胞的能力并不相同,巨噬细胞内抗菌活性的差异提示细胞内药物浓度及与MIC₉₀ 的关系是细胞内活性的决定因素。     

利奈唑胺治疗中性粒细胞减少血液病革兰阳性球菌感染76例临床分析

目的分析利奈唑胺治疗中性粒细胞减少血液病患者革兰阳性(G+)球菌感染的疗效和安全性。方法收集2008年8月至2009年5月苏州大学附属第一医院血液科收治的76例中性粒细胞减少疑诊G+球菌感染血液病患者,以利奈唑胺600 mg,每日2次抗感染治疗,从临床表现和病原学方面评价其疗效,同时观察药物不良反应。结果 76例患者总有效率为91.26%。单用利奈唑胺组有效率92.31%;混合感染初始即联合利奈唑胺组有效率92.59%;混合感染初始联合其他抗G+菌药物后换用利奈唑胺组有效率88.89%。3组病例体温控制中位时间分别为3.313、.76及6.58 d。恶性血液病不缓解、长期使用广谱抗生素及合并G-菌感染是影响利奈唑胺疗效的3个重要因素。利奈唑胺不良反应发生率为26.31%,发生肝功能轻度异常患者未予停用利奈唑胺,经保肝治疗后肝功迅速恢复,其余患者均予以停药后3 d至2周后患者。结论利奈唑胺治疗粒细胞减少血液病患者G+菌感染具有明显疗效。轻症感染或病原学检查提示明确G+菌感染病例,针对性单药利奈唑胺即可取得明显疗效。重症混合感染首选联合利奈唑胺者疗效优于利奈唑胺作为二线药物者。恶性血液病完全缓解、避免广谱抗生素长期使用和及时有效病原体检查有助于利奈唑胺发挥抗G+菌感染的疗效。利奈唑胺引发的不良反应较少。     

Bedaquiline in multidrug-resistant tuberculosis treatment: Safety and efficacy in a Korean subpopulation

BackgroundThe final treatment outcomes of Korean multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) patients treated with bedaquiline in the C209 trial have not yet been reported. Therefore, a subgroup analysis of the Korean population from the C209 trial was performed, and the results were compared with those of the overall C209 study population.MethodsIn the C209 trial, MDR-TB patients were treated with bedaquiline for 24 weeks in combination with background anti-TB drugs, and were followed-up until week 120 after bedaquiline treatment initiation.ResultsWith the exception of drug susceptibility patterns, the baseline clinical characteristics of both groups were similar. The proportions of pre-extensively drug-resistant TB to extensively drug-resistant TB (pre-XDR-TB/XDR-TB) were 61.9 and 35.2% in the Korean and the overall C209 populations, respectively. Aminoglycosides, later-generation fluoroquinolones, cycloserine, and linezolid were the most common concomitant drugs used during bedaquiline treatment. The culture conversion rates of both groups were similar at week 24 (end of bedaquiline treatment; 80.0% vs. 79.5%) and 120 (75.0% vs. 72.2%). Additionally, the frequency and type of adverse events during treatment were similar in both groups, and 1 patient (5.0%) died due to a cause unrelated to bedaquiline treatment.ConclusionsBedaquiline showed similar efficacy and safety in Korean patients with MDR-TB, despite their advanced drug-resistance profiles, possibly due to other concomitant drugs such as linezolid.     

含贝达喹啉方案治疗老年耐药肺结核患者的有效性及安全性

目的: 回顾性分析贝达喹啉联合常规抗结核药物治疗老年耐药肺结核患者的有效性及安全性。 方法: 收集2020年4月至2021年7月期间首都医科大学附属北京胸科医院使用含贝达喹啉方案治疗的20例65周岁以上老年耐药肺结核患者作为研究对象,其中利福平耐药肺结核患者2例,耐多药肺结核患者6例,准广泛耐药肺结核患者11例,广泛耐药肺结核患者1例。分析治疗24周患者的痰培养阴转率和病灶吸收好转情况以评估治疗的有效性,分析心电图QTc(按Fridericia法校正的QT间期)的变化等不良反应发生情况以评估安全性。 结果: 共有12例患者完成了24周的疗程及各指标监测,均实现培养阴转,胸部CT扫描显示7例显效、5例有效,6例存在肺部空洞的患者中5例空洞缩小或空洞数量减少、1例空洞闭合。4例患者死亡,死亡原因均为重症感染导致呼吸衰竭。1例患者因新发左前束支传导阻滞停用,5例出现QTc间期>450ms,其中1例QTc间期>500ms停药,2例因家属顾虑风险要求停药,停药前QTc分别为473ms和490ms,另外2例QTc间期分别为479ms和452ms,坚持服用至强化期治疗结束。2例患者出现胃肠道反应,其中1例合并肝功能损伤,调整背景方案后坚持服药至疗程结束。 结论: 含贝达喹啉的组合方案治疗老年耐药肺结核患者24周时的结核分枝杆菌培养阴转率较高,患者耐受性相对良好。     

含贝达喹啉方案治疗44例痰菌阳性耐多药/广泛耐药肺结核24周疗效分析

目的 评估含贝达喹啉(bedaquiline,Bdq)方案治疗菌阳耐多药肺结核(MDR-PTB)/准广泛耐药肺结核(pre-XDR-PTB)/广泛耐药肺结核 (XDR-PTB)的有效性和安全性,为中国耐药肺结核患者使用Bdq提供临床数据支持。方法 纳入2018年3月至2020年3月就诊于南华大学附属长沙中心医院痰分枝杆菌培养阳性的MDR-PTB 、pre-XDR-PTB和XDR-PTB患者44例,其中男性31例,女性13例,中位年龄38.2(26,49)岁,25例并发空洞。给予含贝达喹啉方案治疗,分析24周痰分枝杆菌培养阴转率和肺部空洞闭合率评估方案的有效性,分析不良事件(adverse event, AE)发生情况,尤其是QT间期延长的不良事件评估方案的安全性。结果 44例患者中,38例痰菌阴转成功,2例痰菌阴转失败,2例死亡,1例退组,1例失访,良好转归占比86.4%(38/44)。完成24周治疗患者第2、4、8、12、24周痰分枝杆菌培养阴转率分别为45.5%(20/44)、72.5%(29/40)、95.0%(38/40)、100.0%(40/40)和95.0%(38/40),痰菌阴转的中位时间为22 (18, 59)d。并发空洞的25例患者中,23例完成24周治疗,12周和24周末空洞闭合率分别为39.1%(9/23)和82.6%(19/23)。 29例患者(65.9%,29/44)累积报告了81次AE,72.8%(59/81)为1级或2级,与Bdq相关的AE主要为QT间期延长(18例,40.9%)。结论 MDR-PTB、pre-XDR-PTB和XDR-PTB患者使用含Bdq的治疗方案24周痰菌阴转率和空洞闭合率较高,安全性及耐受性良好。     

含贝达喹啉方案治疗耐多药/广泛耐药结核病的近期疗效及安全性分析

目的 分析16例应用含贝达喹啉方案治疗的耐多药/广泛耐药结核病(MDR-TB/XDR-TB)患者的近期疗效及安全性。方法 选取2018年9月至2020年1月福建省福州肺科医院使用含贝达喹啉方案治疗且符合MDR-TB纳入标准的患者16例作为研究对象,其中MDR-TB患者4例,XDR-TB患者6例,pre-XDR-TB患者6例,分析24周痰培养阴转情况和监测入组前1周内、2周、4周、8周、12周、16周、20周、24周心电图QTc间期的变化及入组前1周内、12周、24周胸部病灶变化,记录药物不良反应及处理情况。结果 16例患者均完成24周强化治疗,痰菌中位阴转时间为8(4,12)周,阴转时间2例为4周、10例为8周、3例为12周,1例患者培养持续阳性;胸部CT扫描肺部病灶显示7例显著吸收,7例部分吸收,2例不变。不良反应以例次计算,主要集中在QTc间期延长(25.8%,42/163)、可以耐受的胃肠道反应(22.1%,36/163)、肝功能异常(3.7%,6/163)、高尿酸血症(36.8%,60/163)、白细胞减少(4.3%,7/163)、乏力、关节肌肉酸痛(3.1%,5/163)、呼吸衰竭(0.6%,1/163)、皮肤红染(3.7%,6/163)。16例患者的基线心电图QTc间期值中位数为412.50(398.25,420.75)ms;各监测时间[治疗2周为414.00(405.00,426.75)ms,治疗4周为419.50(402.00,434.50)ms,治疗8周为 410.50(398.25,421.25)ms,治疗12周为421.50(409.50,434.75)ms,治疗16周为424.50(413.75,432.25)ms,治疗20周为421.50(409.50,434.75)ms,治疗24周为424.00(414.00,435.25)ms]的 QTc间期值与基线QTc间期值对比,治疗开始后12周、16周、20周、24周差异有统计学意义(Z=-2.198,P=0.028;Z=-2.096,P=0.036;Z=-1.965,P=0.049;Z=-2.406,P=0.016)。16例患者均未出现QTc间期>500ms。结论 含贝达喹啉方案治疗MDR-TB患者获得了较好的临床疗效,且临床安全性较高,丰富了MDR-TB患者的临床药物选择。     

含贝达喹啉方案治疗耐药肺结核的不良反应分析

目的: 分析贝达喹啉联合常规抗结核药物治疗耐药肺结核过程中产生的不良反应,为贝达喹啉的安全使用与监测提供依据。方法: 采用回顾性研究的方法,搜集2018年11月至2020年12月于山东省公共卫生临床中心耐药结核病房完成了24周治疗及随访的127例耐多药肺结核、准广泛耐药肺结核、广泛耐药肺结核及利福平耐药肺结核患者作为研究对象,其中,使用含贝达喹啉方案治疗的66例患者作为观察组,使用不含贝达喹啉治疗方案的61例患者作为对照组。收集研究对象的临床资料,包括年龄、性别、耐药诊断类型、是否合并糖尿病、是否合用其他导致QTc间期延长的药物等。监测两组研究对象在治疗过程中药物不良反应的发生情况,分析观察组患者发生QTc间期延长(>450ms)的影响因素。结果: 观察组QTc间期延长发生率为48.5%(32/66),明显高于对照组的26.2%(16/61),差异有统计学意义(χ²=6.678,P=0.001);观察组与对照组发生QTc间期>500ms者分别有3例(4.5%)和1例(1.6%),差异无统计学意义(Fisher精确概率法,P=0.143)。两组其他药物不良反应发生情况未见差异。观察组QTc间期随着含贝达喹啉治疗方案使用时间增加逐渐增大,第4周末QTc间期为(435.1±28.8)ms,明显高于基线期QTc间期[(419.0±23.2)ms],差异有统计学意义(t=3.477,P=0.001);在第12周末达峰值[(439.5±30.7)ms]。多因素分析显示,年龄≥45岁的患者使用含贝达喹啉方案治疗时出现QTc间期延长的风险是年龄18~45岁者的9.027倍(95%CI:1.033~78.859);合并使用其他可导致QTc间期延长的药物亦是导致患者发生QTc间期延长的独立危险因素[OR(95%CI)=9.033(1.042~78.326)]。结论: 耐药肺结核患者应用含贝达喹啉方案治疗后QTc间期延长的发生率增高,但未见严重的心脏不良事件;其他系统不良事件发生率未见增加。高龄患者是QTc间期延长发生的高危人群。     

The medical and surgical treatment of drug-resistant tuberculosis

Multi drug-resistant tuberculosis (MDR-TB) and extensively drug-resistant TB (XDR-TB) are burgeoning global problems with high mortality which threaten to destabilise TB control programs in several parts of the world. Of alarming concern is the emergence, in large numbers, of patients with resistance beyond XDR-TB (totally drug-resistant TB; TDR-TB or extremely drug resistant TB; XXDR-TB). Given the burgeoning global phenomenon of MDR-TB, XDR-TB and TDR-TB, and increasing international migration and travel, healthcare workers, researchers, and policy makers in TB endemic and non-endemic countries should familiarise themselves with issues relevant to the management of these patients. Given the lack of novel TB drugs and limited access to existing drugs such as linezolid and bedaquiline in TB endemic countries, significant numbers of therapeutic failures are emerging from the ranks of those with XDR-TB. Given the lack of appropriate facilities in resource-limited settings, such patients are being discharged back into the community where there is likely ongoing disease spread. In the absence of effective drug regimens, in appropriate patients, surgery is a critical part of management. Here we review the diagnosis, medical and surgical management of MDR-TB and XDR-TB.KEYWORDS : Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB), surgery, drug resistance     

抗结核药物贝达喹啉与氯法齐明耐药的研究现状

耐多药/利福平耐药结核病(multidrug-/rifampicin-resistant tuberculosis, MDR/RR-TB)和广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB)的出现对世界范围内结核病的控制构成了巨大威胁。由于缺乏有效的药物,MDR-TB患者的治疗成功率仅为59%,XDR-TB患者的治疗成功率不足50%。近年来,新型抗结核药物贝达喹啉(bedaquiline, Bdq)、老药新用药物氯法齐明(clofazimine, Cfz)在MDR/RR-TB和XDR-TB患者中的应用可以明显改善患者的治疗结局。两种药物均通过损害分枝杆菌能量代谢来发挥作用,尽管存在交叉耐药,但在临床治疗中仍然被临床医生联合使用。因此,在临床应用过程中除了需要关注药物的不良反应外,也应关注Bdq和Cfz的耐药情况。笔者旨在总结Bdq和Cfz耐药相关机制,以及临床治疗中Bdq和Cfz耐药性的出现情况,讨论如何延缓Bdq和Cfz获得性耐药的增加和传播。     

Treatment of multidrug-resistant pulmonary tuberculosis with delamanid based on Japanese guideline recommendations

BackgroundIn Japan, a new anti-tuberculous drug, delamanid, was recognized as the drug of choice to treat multi-drug resistant pulmonary tuberculosis in July 2014.MethodsWe treated 28 cases of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) and three cases of extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB) with delamanid from July 2014 to June 2018 at our hospital.ResultsThere were 21 men and 10 women, with the mean age of 48 and 37 years, respectively. We used an average of 4.4 sensitive anti-tuberculous drugs for the MDR-TB cases and 4.7 for the XDR-TB cases with delamanid. We used linezolid in 19 of 31 cases, although it has not been recognized as an anti-tuberculous drug in Japan. On electrocardiography, QTc prolongation of more than 450 ms was seen in two cases (6.4%), but they were asymptomatic, thus the treatment with delamanid could be continued. In 10 cases, surgical resection was performed.We completed the treatment in 20 cases and continued the treatment in seven cases; however, the treatment was discontinued in four cases because of side effects. In all cases, the sputum cultures were negative.ConclusionsDelamanid is a relatively safe drug with few side effects. However, some patients could not continue it because of difficulty of use in combination, therefore delamanid should be prescribed considering the side effects of all therapies in the regimen.     

贝达喹啉血药浓度在耐药肺结核治疗中的变化及其与QTc间期延长的相关性

目的: 探索贝达喹啉血药浓度在耐药肺结核患者治疗中的变化规律及与心电图QTc间期延长的相关性。方法: 采用前瞻性研究的方法,参照入组标准纳入2018年2月至2020年2月就诊于首都医科大学附属北京胸科医院的119例耐多药/利福平耐药肺结核(MDR/RR-PTB)患者,由专家组对其制定含贝达喹啉在内的个体化治疗方案。收集患者服用贝达喹啉前的基线资料,并记录治疗后不同时间点的血电解质(钾、钙、镁)、血常规、尿常规、肝肾功能、心电图QTcF值,以及贝达喹啉的血药浓度。采用单因素和多因素logistic回归分析影响QTc间期延长的因素。结果: 119例患者均完成了72周抗结核治疗,处于停药随访中。其中,5例(4.2%)患者因在服用贝达喹啉24周内出现QTcF>500ms,提前停用贝达喹啉;114例完成贝达喹啉治疗,包括53例完成24周(24周组),61例完成36周(36周组)。对于完成贝达喹啉治疗的114例患者,其第2周末时贝达喹啉的血药浓度谷浓度最高[1.753(1.365,2.412)μg/ml],明显高于第4周末[0.830(0.586,1.035)μg/ml]和第24周末[1.098(0.909,1.440)μg/ml],差异均有统计学意义(Z=-9.222,P<0.001;Z=-7.798,P<0.001),且第24周末时的谷浓度明显高于第4周末谷浓度(Z=-7.826,P<0.001)。无论是24周组还是36周组患者,停用贝达喹啉12周后的血药浓度[0.769(0.500,0.947)μg/ml和0.824(0.642,1.023)μg/ml]均恢复到服药后第4周末水平;停用24周后血药浓度仍接近有效血药浓度(0.6μg/ml)。心电图QTcF值的变化规律与贝达喹啉血药浓度的变化规律基本一致。在服用贝达喹啉后均逐渐升高,停用贝达喹啉前后时达峰,随后均逐渐下降。8例(6.7%)出现心电图QTcF>500ms;36例(30.3%)出现QTcF>450ms;所有患者在观察期间均未出现严重的室性心律失常。多因素logistic回归分析结果显示,高龄(≥55岁)、低体质量指数(<18.5)、低钙血症(<2.3mmol/L)更容易导致QT间期延长[OR(95%CI)值分别为7.056(1.841~27.043)、3.850(1.236~11.989)、2.786(1.029~7.541)]。结论: 贝达喹啉的半衰期较长,有效浓度可维持至停药24周,且治疗耐药肺结核患者时延长使用贝达喹啉至36周是安全有效的;服药期间,患者QTc间期延长的发生率较高但无严重不良反应,应加强对高龄、低体质量指数、低钙血症等患者的心电图监测。