顺-3-甲基芬太尼的4-N-丙酰基结构类似物的合成与镇痛活性及构效关系的研究

以不同电性的基团取代顺-3-甲基芬太尼中4-N-丙酰基上的乙基,合成某些顺-3-甲基芬太尼的结构类似物。药理试验结果表明,所合成的化合物均有典型的吗啡样作用。化合物3的镇痛活性略强于顺-3-甲基芬太尼。应用半经验的INDO方法对4个代表化合物进行了量子化学计算,讨论了电子结构与镇痛活性间的关系,化合物3由于氯乙烯基的引入具有与顺-3-甲基芬太尼不同的电子结构特征,氯乙烯基可能作为电子接受体参与了与受体的作用。     

强效镇痛剂研究——Ⅵ.顺-3-甲基芬太尼的4-N-丙酰基的结构改变与镇痛活性

合成了一系列顺-3-甲基芬太尼4-N-丙酰基的类似物。测定了镇痛活性及部分代表性药物的镇痛作用时间。初步结果表明,该类衍生物有吗啡样镇痛活性,化合物1,2,3,7和17的镇痛活性均为吗啡的100倍以上。但均低于母体化合物顺-3-甲基芬太尼(7209)。化合物4,7,17的镇痛作用时间比芬太尼或顺-3-甲基芬太尼均有一定延长。     

4-甲氧甲基芬太尼类似物的合成及其镇痛作用

本文报道了某些N-[1-(2-苯乙基)-4-甲氧甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(4-甲氧甲基芬太尼)类似物的合成及其镇痛活性。小白鼠热板试验的结果表明,该类化合物有很强的吗啡样镇痛活性,但活性弱于相应的4-甲氧羰基芬太尼类化合物;4-N-酰基上羰基的存在对产生强效镇痛活性有重要作用。     

强效镇痛剂研究 Ⅶ.1-β-羟基-3-甲基芬太尼(7302)及有关化合物非对映异构体的合成及镇痛活性

本文报道N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(简称1-β-羟基-3-甲基芬太尼,编号7302)及N-[1-苯甲酰基甲基-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7303)非对映异构体的合成及镇痛活性。初步结果表明(小鼠,ip,热板法),7302分子中三个手性中心的构型对镇痛活性影响都至关重要。顺-A-7302的强度为顺-B-7302的5.3倍,反-A-7302为反-B-7302的2倍左右。顺-A-7302为四个非对映异构体中作用最强者,为吗啡的6000多倍,为依托芬的3倍左右。     

强效镇痛剂研究——Ⅱ.3-甲基芬太尼类衍生物的合成及镇痛活性

本文报道了N-[1-(β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7209)和N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7302)等一系列3-甲基芬太尼类衍生物的合成及镇痛活性。绝大部分该类衍生物均具有典型的吗啡样镇痛活性,是一类结构较简单、易于合成、镇痛作用极强的麻醉镇痛剂。化合物7302的ED₅₀为0.0022mg/kg(ip,小鼠,热板法),比芬太尼强28倍,竟达吗啡的6318倍,为我们至今合成该类衍生物中作用最强者。     

4-甲氧羰基芬太尼非芳基类似物的合成及镇痛作用

报道了某些4-N-苯基或4-N-苯基与1-β苯基同时被某些非芳香基团替代的4-甲氧羰基芬太尼衍生物的合成及其镇痛活性。结果表明,4-N-苯基和1-β-苯基被某些适宜非芳香基团替代可保持强效镇痛活性。分子中不含苯(或芳)基的化合物4和6的镇痛活性分别是吗啡活性的695倍和818倍。讨论了结构与镇痛活性之间的关系。     

强效镇痛剂研究 Ⅲ.3,5-桥丙烷基哌啶类衍生物的合成

本文根据3,5-桥丙烷哌啶类(Ⅰ)及芬太尼类镇痛剂化学结构与药理作用的特点,合成了3-甲基-3,5-桥丙烷基哌啶类衍生物(Ⅳ)及一类新的合并两者结构后的合成镇痛剂N-[1-(β-芳乙基)-3-甲基(或氢)-3,5-桥丙烷基哌啶基]-N-丙酰芳胺(Ⅲ)。药理初筛表明,所有这些化合物的镇痛强度大多均与吗啡同一水平。     

1-(4-甲基-3-戊烯基)-3-甲基-4-(N-丙酰苯胺基)哌啶立体异构体的合成及其镇痛作用

合成了具有强效镇痛活性的3-甲基芬太尼衍生物1-(4-甲基-3-戊烯基)-3-甲基-4-(N-丙酰苯胺基)哌啶(1)及其顺(±)反-(±)-和顺-( )-、顺-(-)-异构体。小白鼠热板试验结果表明,其异构体的构效关系类似于3-甲基芬太尼,但1-乙基的β-苯基被 Me_2C=CH 基取代后降低了分子对阿片受体作用的立体选择性。     

3-甲基芬太尼衍生物的合成及镇痛活性

本文合成了6个1-取代-3-甲基芬太尼衍生物。初步的药理实验结果表明,它们均具有典型的吗啡样作用。某些1位β-取代乙烯基乙基衍生物有强镇痛活性。简要地讨论了其结构—活性关系。     

强效镇痛剂研究 Ⅶ.1-β-羟基-3-甲基芬太尼(7302)及有关化合物非对映异构体的合成及镇痛活性

本文报道N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(简称1-β-羟基-3-甲基芬太尼,编号7302)及N-[1-苯甲酰基甲基-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7303)非对映异构体的合成及镇痛活性。初步结果表明(小鼠,ip,热板法),7302分子中三个手性中心的构型对镇痛活性影响都至关重要。顺-A-7302的强度为顺-B-7302的5.3倍,反-A-7302为反-B-7302的2倍左右。顺-A-7302为四个非对映异构体中作用最强者,为吗啡的6000多倍,为依托芬的3倍左右。     

4-甲氧羰基芬太尼的4-N-丙酰基结构类似物的合成与镇痛活性

本文报道了4-甲氧羰基芬太尼4-N-丙酰基结构改变衍生物的合成及其镇痛活性。试验结果表明,该类衍生物均具有典型吗啡样作用的性质。多数化合物具有很强的镇痛活性。其中1379,1385和1387的镇痛活性强于先导物4-甲氧羰基芬太尼。     

4－甲氧羰基芬太尼4－N－丙酰基衍生物作为阿片受体不可逆配体的合成与药理评价

本文合成了８个４－甲氧羰基芬太尼４－Ｎ－丙酰基衍生物，其中６个未见文献报道。通过光照甩尾测痛法测定了其镇痛活性，结果表明它们均具有典型的吗啡样镇痛作用，其中目标化合物（２），（４），（８）的镇痛强度与（Ｅｔｏｒｐｈｉｎｅ）相当，此外，对化合物（２），（４）还进行了离体组织试验，结果表明它们均为阿片受体激动剂与阿片受体不可逆配体。     

4-甲氧羰基-4-N-丙酰苯胺基哌啶1位衍生物的合成及其镇痛作用

本文报道了一系列N-[-1(2-苯乙基-4-甲氧羰基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(4-甲氧羰基芬太尼)哌啶环1位取代衍生物的合成及其镇痛活性;讨论了结构与镇痛活性之间的关系。药理试验结果表明,大部分化合物具有典型的吗啡样镇痛活性,是一类作用极强的麻醉性镇痛剂。特别是哌啶环1位β-苯环被取代乙烯基替代的化合物具有相当或接近子母体化合物的镇痛活性。其代表物1321的镇痛活性(ED_(50)=0.005mg/kg ip,小鼠,热板法)略强于4-甲氧羰基芬太尼(ED_(50)=0.0063 mg/kg)。     

3-甲基芬太尼衍生物构效关系及受体结合特征研究

对3-甲基芬太尼的1-苯乙基、4-N-丙酰基进行了结构改造、测定了所合成化合物的镇痛活性及部分化合物的镇痛作用持续时间、阿片受体亲和力和对阿片受体亚型的选择性。结果表明,大部分化合物均有较强的吗啡样镇痛活性,强度约为吗啡的2～180倍。所试化合物的镇痛作用持续时间比芬太尼延长6～10倍。化合物1～4的受体亲和力(IC₅₀)约为10^-7～10^-3mol。化合物13对阿片μ-受体有较高的选择性,对大鼠脑膜的λ/δ比值大于700,对小鼠脑膜的μ/δ比值为1000。     

Synthesis and pharmacological evaluation of a series of new 3-methyl-1,4-disubstituted-piperidine analgesics

The synthesis and intravenous analgesic activity of a series of 3-methyl-4-(N-phenyl amido)piperidines, entries 34-79, is described. The methoxyacetamide pharmacophore produced a series of compounds with optimal analgesic potency and short duration of action. cis-42 was 13,036 times more potent than morphine and 29 times more potent than fentanyl; however, the corresponding diastereomer 43 was only 2778 and 6 times more potent, respectively. Compounds 40, 43, 47, and 57 are extremely short acting; all had durations of action of about 2 min, which was about 1/5 of that of fentanyl in the mouse hot-plate test at a dose equivalent to 2 times the ED50 analgesic dose. Among the many compounds that displayed exceptional analgesic activity, duration of action was one of the main factors for choosing a candidate for further pharmacological investigation. At present, cis-1-[2-(4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]-3-meth yl-4- [N-in equilibrium 2-fluorophenyl)methoxyacetamido]piperidine hydrochloride (40) (Anaquest, A-3331.HCl, Brifentanil) is in clinical evaluation. Opiate analgesics that possess short duration of action are excellent candidates for short surgical procedures in an outpatient setting where a rapid recovery is required.