他克莫司胶囊含量与溶出方法学研究

目的:建立他克莫司胶囊溶出度及含量的测定方法。方法:采用高效液相色谱法(HPLC)测定他克莫司胶囊含量与溶出度,流动相为乙腈-水(75∶25),流速为1.0 mL.min-1,检测波长为210 nm,柱温50℃,进样量20μL。结果:他克莫司在浓度0.007～0.124 mg.mL-1范围内,峰面积和浓度线性关系良好,Y=12 254 969.460 5X-11 833.369 0,r=0.999 5;溶出度、含量重现性良好,RSD分别为1.08%、0.86%;平均回收率为99.71%(n=9),RSD为0.63%。以水为溶出介质时,需静置6～10 h达到异构平衡,峰面积重复性较好。结论:HPLC测定他克莫司胶囊的含量与溶出度,重现性好、结果准确、易于操作,可用于他克莫司胶囊溶出度及含量检测。     

他克莫司胶囊的溶出度研究

目的考察他克莫司胶囊的溶出度及其体外释药性质。方法照溶出度测定法中国药典2005年版二部附录XC溶出度实验法第三法(桨法),以水100mL为溶出介质,采用HPLC法测定,HypersilC8柱(250mm×4.6mm,5μm),乙腈-水(75∶25)为流动相,流速为1.0mL·min-1,检测波长为220nm。按外标法以峰面积计算。结果他克莫司质量浓度在1.10～13.15g.L-1范围内线性关系良好,r=0.9999(n=5),回收率为97.95%～98.92%,RSD为0.62%～1.81%。结论该方法简便、准确、灵敏,他克莫司胶囊具有良好的溶出度,符合规定。     

HPLC法测定他克莫司胶囊的含量

目的建立他克莫司胶囊含量的测定方法。方法采用高效液相色谱法,色谱柱为Kromasil 100-5C18柱（250mm×4．6mm,5μm）,流动相为流动相：乙腈-水-磷酸（700：300：1）,柱温为60℃,流速1．0ml·min^-1,检测波长为215nm;对3批他克莫司胶囊进行含量测定。结果他克莫司浓度在12．5～125mg·L^-1范围内,峰面积和浓度线性关系良好,平均回收率为98．8％（n=9）,RSD=1．20％;3批样品中他克莫司含量分别为98．81％,98．67％,98．92％。结论该法测定他克莫司胶囊的含量,简便快捷,结果准确,重现性好,易于操作,可用于他克莫司胶囊含量的测定。     

不同载体他克莫司固体分散体的制备及溶出特性

分别将5种不同的载体[聚乙二醇(PEG)4000、聚维酮(PVP)K30、泊洛沙姆188、聚氧乙烯月桂醚(Brij35)和羟丙甲纤维素(HPMC)]和他克莫司溶于有机溶剂中,采用湿法制粒技术制备固体分散体.用体外溶出度、差示扫描量热(DSC)和X射线衍射(XRD)法比较了各种固体分散体的特性.与相应的物理混合物相比,各固体分散体的溶出度均显著增加.不同载体制得的固体分散体对他克莫司溶出度的增加程度不同.在这5种载体中,以PVP K30和HPMC为载体的固体分散体的溶出情况较接近参比制剂(Prograf).DSC和XRD分析结果显示,以PVP K30和HPMC为载体的他克莫司固体分散体中以晶体状态存在的药物量较少.     

他克莫司胶囊在4种溶出介质中的体外溶出特性研究

目的:研究自研他克莫司胶囊在4种溶出介质中的体外溶出特性,并与原研他克莫司胶囊进行比较。方法:采用桨法测定溶出度,转速为50 r/min,介质体积为900 ml。以原研他克莫司胶囊为参比制剂,自研他克莫司胶囊为受试制剂,分别以p H 1.0盐酸溶液、p H 4.5磷酸溶液、p H 6.8磷酸盐缓冲液和水为溶出介质(均含0.005%羟丙基纤维素);以高效液相色谱法测定他克莫司含量,并计算累积溶出度,绘制溶出曲线;采用相似因子(f2)法对2种制剂溶出曲线的相似度进行评价。结果:在4种不同p H的溶出介质中,2种他克莫司胶囊溶出行为相似,90 min时溶出度均达到85%以上,f2均大于50。结论:自研他克莫司胶囊在4种溶出介质中均可以完全释放,与原研胶囊在不同溶出介质中体外溶出行为均相似。     

他克莫司的不良反应

本文综述近几年在国内报道的他克莫司的药物不良反应,为更合理使用该药提供参考。     

他克莫司固体分散体的制备及体外溶出度测定

目的:制备他克莫司固体分散体,提高他克莫司的体外溶出度。方法:以体外溶出度为指标,从泊洛沙姆188(Poloxamer188)、聚维酮K30(PVP K30)、羟丙甲纤维素(HPMCE3)、聚乙二醇6000(PEG6000)中筛选最优载体及其比例。并采用差示热量扫描(DSC)、红外光谱(FTIR)、电子扫描电镜(SEM)等进行物相表征。结果:4种不同载体制成的固体分散体均能增加他克莫司体外溶出度,通过比较优选出HPMCE3为最佳载体。物相鉴定表明,他克莫司大部分以无定型状态分散于HPMCE3中。结论:制备他克莫司-HPMCE3固体分散体可以明显提高其体外溶出度,且制备方法简单可行。     

他克莫司自微乳的制备和质量评价

目的:制备他克莫司自微乳并对其质量进行初步评价。方法:通过处方筛选和优化确定了他克莫司自微乳的处方组成,并对制备的他克莫司自微乳进行了质量评价。结果:制备的他克莫司自微乳稀释200倍后的粒径为(29.2±0.5)nm;30℃时的黏度为290mPa·s;15min时溶出度为80.2%,1h为92.5%;他克莫司自微乳在(25±2)℃,相对湿度(60±10)%的条件下放置12个月,含量降低1.92%,有关物质增长0.44%。结论:制备了他克莫司自微乳,并对开发他克莫司新制剂奠定了基础。     

司莫司汀胶囊溶出度测定方法的研究

目的:建立测定司莫司汀胶囊溶出度的方法。方法:溶出试验方法采用桨法,以900 ml 2.5%十二烷基硫酸钠溶液(p H=6.0)为溶出介质,转速为75 r/min;含量测定采用高效液相色谱法,色谱柱为Agilent C18,流动相为甲醇-水(70∶30),检测波长为232nm。结果:司莫司汀质量浓度线性范围为10¹00μg/ml(r=0.999 9),平均回收率为99.92%100μg/ml(r=0.999 9),平均回收率为99.92%¹00.99%,RSD<0.60%(n=6)。3批胶囊45 min内累积溶出量为69.9%100.99%,RSD<0.60%(n=6)。3批胶囊45 min内累积溶出量为69.9%⁷2.4%。结论:本方法符合溶出度方法的建立原则,可控制司莫司汀胶囊的内在质量;同时建议在该制剂的现行国家标准中增加溶出度检查项目。     

他克莫司的药物相互作用研究进展

目的 介绍他克莫司和其他临床常用药物的相互作用,为临床安全应用提供参考.方法 主要以国外发表的论文为基础,对他克莫司和各种药物的相互作用分别进行归纳和分析.结果 他克莫司的药物相互作用包括药动学、药效学两个方面,从而使药物血药浓度或免疫抑制作用发生改变.结论 他克莫司与各种药物联合应用时应尽量避免有害相互作用的产生,以达到安全、有效的治疗目的.     

他克莫司致可逆性室间隔肥厚

1例52岁女性患者因重症再生障碍性贫血行异基因造血干细胞移植术,术后服用环孢素预防移植物抗宿主病。2个月后因肾功能不全,换用他克莫司0.5~1.5 mg,2次/d口服,其血药谷浓度为2.4~7.2μg/L。此后患者逐渐出现气短、疲乏,夜间不能平卧等症状,服用他克莫司50 d后心脏超声检查示室间隔增厚（13 mm）。停用他克莫司,换用西罗莫司和吗替麦考酚酯胶囊后上述症状逐渐好转,20 d后心脏超声检查示室间隔厚度为10 mm。     

他克莫司的工业化研究

日本藤泽公司通过对他克莫司产生菌筑波链霉菌的选育,发酵条件优化,提取方法改良,以及建立简单、快速、可信度高的ＨＰＬＣ定量分析方法,顺利实现他克莫司的工业化生产,产率比原始菌株和原始发酵条件提高了３００倍,产物的异构化得到控制,产品纯度达到９９％以上。     

他克莫司发酵条件的研究

通过正交试验优化了他克莫司产生菌的发酵培养基,研究了不同发酵条件对他克莫司产量的影响。结果显示在最优条件下,进行了5m3发酵罐的发酵试验,发酵144h他克莫司的产率为330μg·mL-1,达到了工业化生产的要求,为进一步放大生产奠定了基础。     

LC-MS／MS法测定全血中他克莫司浓度的方法学研究

目的：建立测定人全血中他克莫司液相色谱-串联质谱联用（LC-MS／MS）方法,并与微粒子免疫分析（MEIA）方法测定的结果进行了比较。方法：运用LC-MS／MS方法,血样经乙腈沉淀蛋白,上清液氮气吹干流动相复溶进样。色谱柱：Zorbax Extend—C18柱（150mm×4．6mm,5μm）;流动相：甲醇-乙腈-20mmol·L^-1醋酸胺溶液（80：15：5）;流速：0．4ml·min^-1。采用电喷雾离子化四极杆串联质谱,多反应检测方式测定样品的浓度。检测离子对分别为m／z821．7→m／z 768．4和m／z 821．7→m／z 786．5。结果：他克莫司在0．5～128ng·ml^-1浓度范围内,峰面积与浓度线性关系良好（r=0．9991,／2=5）,最低定量限为0．5ng·ml^-1,平均回收率为99．0％,日内精密度、日间精密度的RSD分别为3．38％和4．16％。MEIA分析采用标准IMX测定方法。两种方法比较,其标准差小于3．0,表明相关性好。结论：本方法具有良好的灵敏度、准确度、精确度及专属性,可用于他克莫司血药浓度监测和人体药药动力学研究。     

他克莫司异常血药浓度成因初探

目的:探究器官移植患者应用他克莫司(FK506)治疗后异常血药浓度产生的原因.方法:对本院2003年11月～12月器官移植患者送检的FK506血样进行血药浓度监测,并对检测结果进行分析.结果:共监测血样761例次,除去门诊病例及资料不全者,对87例患者556例次监测结果进行分析.根据国际通用的参考标准判断,其中在正常浓度范围的有244例次,占44%;浓度高于上限有56例次,占10%;浓度低于下限有256例次,占46%.结论:FK506的个体间差异大,另有多种原因均可引起其血药浓度异常波动,因此必须积极开展血药浓度监测,并对检测结果提供合理的解释提示调整临床用药,以提高移植患者的生存质量.     

他克莫司治疗重症肌无力临床研究进展

重症肌无力是乙酰胆碱受体抗体（Ach RAb）介导的、细胞免疫依赖及补体参与的神经-肌肉接头处传递障碍的自身免疫性疾病.其诊断主要根据特征性的病态疲劳性、新斯的明试验、抗体检测及重复神经刺激（repetitive nerve stimulation,RNS）检查[1].T细胞依赖机制在重症肌无力的发病过程中占重要地位.重症肌无力治疗以手术和肾上腺糖皮质激素为基本的治疗措施,传统免疫抑制剂也常被用于辅助治疗.部分重症肌无力患者不能耐受传统的免疫治疗（包括糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素和吗替麦考酚酯等）或应用无效.他克莫司作为第二代免疫抑制剂逐步被应用于重症肌无力的治疗,并希望在治疗重症肌无力中能够取得良好的发展前景.本研究就他克莫司在重症肌无力治疗中的作用机制、疗效及不良反应进行综述.     

他克莫司的药物相互作用

目的；介绍他克莫司和其他临床常用药物的相互作用，为临床安全应用提供参考。方法：主要以国外发表的论文为基础，按照药物的分类对他克莫司和其他药物的相互作用分别进行分析和归纳。结果：他克莫司的药物相互作用包括药动学、药效学两个方面，从而使其血药浓度或免疫抑制作用发生改变。结论：他克莫司联合应用时应避免有害相互作用的产生，达到安全、有效的治疗目的。     

肝移植患者他克莫司个体化给药研究

目的:建立人工神经网络用于估算他克莫司血药浓度.方法:收集26例肝移植患者口服他克莫司的94份全血浓度数据,采用遗传算法配合动量法优化网络参数,建立人工神经网络.结果:人工神经网络平均预测误差(MPE)与平均绝对预测误差( MAE)分别为(-0.11±2.81) ng/mL和(2.14±1.72) ng/mL,78.6％血药浓度数据绝对预测误差≤3.0 ng/mL.多元线性回归 MPE与 MAE分别为(0.56±2.70) ng/mL和(2.15±1.63) ng/mL,9例次(9/14,64.3％)绝对预测误差≤3.0 ng/mL.人工神经网络准确性及精密度优于多元线性回归.结论:人工神经网络预测可用于预测他克莫司血药浓度,指导个体化给药.     

五酯胶囊与他克莫司的相互作用研究

摘要：目的 通过研究五酯胶囊(Wuzhi Capsule,WZC)与他克莫司(tacrolimus,TAC)在健康人体内的相互作用,初步探讨两药合用的剂量比,为WZC成为TAC节约剂及临床合理使用两药提供理论依据。方法 8名健康志愿者口服给药2 mg TAC,研究单次给药WZC后对体内TAC血药浓度的影响;将40名健康志愿者随机分为5组,口服给药2 mg TAC 5 min后,分别给予0,1,2,6,7粒WZC,于给药前、不同时间点静脉采血,置于抗凝管中,分析测定。结果 本方法测得合用不同剂量五脂胶囊后TAC体内主要药动学参数,T_max=(3.125±1.356)h,C_max=(43.539±10.656)ng·mL^-1, AUC_0→t=(459.3±114.2)ng·h·mL^-1,C_{12 h}与C_{24 h}维持在5~10 ng·mL^-1,CL/F从51.67%降至27%。结论 WZC能够使血液中TAC的浓度显著升高,并且WZC还可以同时降低TAC维持有效血药浓度的剂量,从而大大缩小器官移植患者TAC的使用剂量,达到缩减移植患者医疗费用的经济效益。 关键词：五酯胶囊;他克莫司;药动学