甲氨蝶呤-聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米囊的制备及其体外释药的研究

 目的 以聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为材料,制备用于肿瘤化疗的甲氨蝶呤-聚乳酸-羟基乙酸共聚物（MTX-PLGA）纳米囊,并考察MTX-PLGA纳米囊的体外释放特性。方法 采用复乳化-溶剂挥发法制备MTX-PLGA纳米囊,用透射电镜观察纳米囊的形态,并研究MTX-PLGA纳米囊的粒径、回收率、载药量、包封率、稳定性和体外释药。结果 MTX-PLGA为圆整的类球形实体粒子,平均粒径为（161.2±6.7） nm,载药量为（4.23±0.77）％,包封率为（62.1±3.8）％,体外释药符合一级释放方程：ln(1-Y) =-0.004 1t-0.064 8 （r=0.984 5）。结论 采用复乳法-溶剂挥发法成功制备MTX-PLGA纳米囊,所制纳米囊具有明显缓释作用,是具有应用前景的新型化疗药物。     

叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡的制备及其抗肿瘤活性研究

 目的 制备新型叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡,研究其理化性质、细胞毒性和体内抗肿瘤活性。方法 以两亲性三嵌段共聚物聚己内酯-b-聚乙二醇-b-聚己内酯（PCL-b-PEG-b-PCL）、甲氧基聚乙二醇二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（mPEG2000-DSPE）、偶联叶酸的磷脂DSPE-PEG(2000) Folate共混物为载体材料,通过薄膜-超声分散法制备出叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡并对其进行形态、粒径及其分布、Zeta电位、载药量及包封率、体外释放等表征,用CCK-8法研究了聚合物纳米囊泡对H1299肺癌细胞的细胞毒性,并评价其在BALB/c小鼠EMT-6乳腺癌模型中的抗肿瘤效果。结果 叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡呈球形,具有明显的核-壳结构,粒径均匀。随着紫杉醇投药量的增加,纳米囊泡的粒径增大,包封率降低。载药30%的叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡的平均粒径为311 nm,多分散系数为0.171,Zeta电位为-30.3 mV,包封率为91.16%。体外释放研究表明,载紫杉醇聚合物纳米囊泡基本无药物突释现象,具有缓释特性。细胞毒性研究表明,当紫杉醇浓度为25 μg·mL-1时,叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡的细胞毒性低于相应浓度的紫杉醇/聚氧乙烯蓖麻油注射剂。体内抗肿瘤活性实验研究表明,叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡对小鼠EMT-6乳腺癌具有明显抑制作用,具有与紫杉醇/聚氧乙烯蓖麻油注射剂相似的抑制肿瘤作用。结论 叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡具有高载药量及包封率、均匀的粒径及分布、缓释特性、低毒和较好的抗肿瘤作用,是一种有潜力的紫杉醇缓控释新剂型用于提高紫杉醇的药效并且降低不良反应。     

冬凌草甲素/胆固醇甲酰-壳聚糖共聚物纳米胶束的制备及其体外抗肿瘤作用

 目的 制备冬凌草甲素/胆固醇甲酰-壳聚糖共聚物（ORI/CF-CS）纳米胶束并研究其体外抗肿瘤活性。方法 采用酰胺化反应合成胆固醇甲酰-壳聚糖共聚物（CF-CS）;以CF-CS为载体材料制备ORI/CF-CS纳米胶束,并测定其载药量、包封率、形态、粒径和ξ电位;MTT法测定其对宫颈癌Hela肿瘤细胞的细胞毒作用。结果 ORI/CF-CS纳米胶束载药量为9.16%,包封率为48.83%,粒径控制在68.10~113.8 nm内,ξ电位为-34.97~-29.19 mV,体外释药缓慢;ORI/CF-CS纳米胶束对Hela肿瘤细胞的细胞毒作用优于冬凌草甲素溶液,且IC₅₀ 值比冬凌草甲素溶液低约3倍。结论 CF-CS是冬凌草甲素的优良载体,且可提高其抗Hela肿瘤细胞的活性。     

载多柔比星杂化介孔二氧化硅纳米粒的制备及其性能研究

 目的 制备载多柔比星的羧基化介孔二氧化硅纳米粒（MSN-COOH-DOX）,考察其体外释放行为和细胞毒性。方法 采用共聚法制备羧基化介孔二氧化硅纳米粒（MSN-COOH）,应用透射电镜表征纳米粒的形态,小角X射线衍射确认介孔结构,氮气等温吸附进行比表面积分析（BET）和孔径,孔容积分析(BJH)。紫外可见分光光度法评价载药量、包封率及体外释放。采用MTT染色法,分析其对MCF-7细胞和Hela细胞的细胞毒性。结果 纳米粒分布均一,平均粒径约80 nm（PDI<0.2）,比表面积为657.9 m2·g-1,孔径为2.27 nm。药物的包封率和载药量分别为54.6％,19.7％。纳米粒经24 h水浴振荡释放达平衡,在pH 5.0释放介质中累积释放分数达到95％。空白纳米粒具有较低的细胞毒性,载药纳米粒对MCF-7细胞和Hela细胞的毒性与游离多柔比星（DOX）相当。结论 共聚法制备杂化介孔二氧化硅纳米粒（MSN-COOH）,具有较高的药物包封率,其可作为抗癌药物DOX的载体,粒子能被摄取,而且能趋于完全释放,载药后可降低DOX的细胞毒性。     

载多柔比星介孔二氧化硅-聚乙二醇纳米粒的制备及体外评价

 目的 制备载多柔比星的介孔二氧化硅-聚乙二醇纳米粒（MSN-PEG）,对其体外性质进行初步研究。方法 通过缩合反应制备MSN-PEG,应用透射电镜表征纳米粒的形态,热重分析计算接枝率;搅拌法制备载多柔比星的MSN-PEG,紫外可见分光光度法评价载药量、包封率及体外释放。采用MTT染色法,分析其对MCF-7细胞的细胞毒性。结果 纳米粒分布均一,平均粒径83 nm（PDI<0.2）。药物的载药量和包封率分别为（19.26±2.08）%和（54.84±5.22）%。纳米粒经24 h水浴振荡释放达平衡,在pH 5.5释放介质中累积释放分数达到95％。空白纳米粒具有较好的生物相容性,载药纳米粒具有较强的细胞毒性。结论 MSN-PEG具有较高的药物载药量,粒子能被细胞摄取,其可作为抗癌药物多柔比星的载体,有望成为一种新型的药物化疗载体。     

姜黄素Pluronic F127载药胶束的制备及其胶束化行为的NMR分析

目的： 以姜黄素为模型药物,制备Pluronic F127聚合物的载药胶束并阐明Pluronic F127在水中的胶束化过程。方法： 采用HPLC测定姜黄素含量,流动相0.1%甲酸水溶液-甲醇（30:70）,检测波长420 nm。采用薄膜水化法制备姜黄素Pluronic F127胶束,通过正交试验考察姜黄素-Pluronic F127质量比、水相用量、水相pH和水化时间对载药共聚物胶束包封率及载药量的影响。利用动态光散射法测定胶束粒径,动态透析法考察载药胶束的体外释放行为,并通过¹H-NMR分析Pluronic F127在水中的胶束化行为。结果： 优选的处方工艺为姜黄素-Pluronic F127（1:15）,水相用量10 mL,水相pH 5.0,水化时间1.0 h。姜黄素Pluronic F127胶束的平均粒径约30 nm,平均包封率64.5%,平均载药量4.1%,体外释放符合Higuchi方程。在水中随着Pluronic F127质量浓度的增高,质子的NMR化学位移向高场移动且信号变宽。结论： Pluronic F127在水中已形成了可载药的疏水性胶束内核,Pluronic F127具有优良的载药及缓释能力。     

Box-Behnken设计-效应面法优化延胡索乙素聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒处方和体外释药行为研究

目的 Box-Behnken设计-效应面法（Box-Behnken design-response surface method,BBD-RSM）优化延胡索乙素（THP）聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly（lactic-co-glycolic acid）,PLGA]纳米粒（THP-PLGA-NPs）处方,并进行体外评价。方法 纳米沉淀法制备THP-PLGA-NPs,以包封率、载药量、多分散系数（polydispersity index,PDI）和粒径大小为评价指标,单因素结合BBD-RSM筛选最优处方,采用甘露醇作为冻干保护剂制备成冻干粉,将最优处方进行表征及体外释放实验。结果 最佳处方为PLGA用量为491.8 mg、油水体积比1：5.2、乳化剂质量分数为1.12%。THP-PLGA-NPS包封率为（185.07±1.06）%,载药量为（4.73±0.21）%,粒径为（181.32±7.14）nm,分别与模型预测值接近。体外释药具有明显的缓释特征,释药过程符合Higuchi模型：M_t/M_∞=0.112 4 t^1/2+0.078 0,r=0.987 9。结论 Box-Behnken实验设计可用于THP-PLGA-NPS处方的筛选,且优化后的纳米粒具有缓释作用。     

伊曲康唑Pluronic P123聚合物胶束的制备工艺研究

 目的 制备Pluronic P123为载体的伊曲康唑胶束给药系统。方法 采用薄膜水化法制备载药胶束,考察处方因素及工艺条件对载药共聚物胶束的包封率及载药量的影响,并采用三因素、五水平的星点设计-效应面法优化处方。动态光散射法测定胶束粒径,并对载药胶束的体外溶出度进行了测定,HPLC 法测定胶束的载药量和包封率。结果 制得的载药胶束包封率为60.23%,载药量为1.12%,粒径为30～40 nm。载药胶束在模拟的人工胃液和人工肠液中都可以快速溶出,但市售SporanoxTM胶囊的溶出行为却与溶出介质相关。结论 本实验制备以Pluronic P123为载体的伊曲康唑胶束给药系统工艺简单可行,为其进一步研究奠定了基础。     

雷公藤红素环糊精与油自组装小珠载药系统的制备及其体外评价

目的 制备雷公藤红素环糊精与油自组装小珠,并对其进行体外评价。方法 采用连续振摇法制备雷公藤红素自组装小珠,通过显微方法观察小珠的粒径和药物分布;差示扫描量热方法考察药物形态;HPLC法测定小珠的载药量和包封率;并对载药小珠体外释放度进行了测定。结果 制得的载药小珠粒径（1.49±0.20）mm;载药量为（87.21±0.58）μg/g;包封率为（80.14±1.24）%。差示扫描量热表明药物以非晶形态存在。荧光标记后激光共聚焦显微镜观察显示,水难溶性药物主要分布在大豆油内核中。小珠在模拟肠液中6 h最大累积释药量可达80%。结论 制备的自组装小珠载药系统工艺简单,是一种有发展潜力的适用于水难溶性中药的药物传递系统。     

喜树碱核壳型纳米胶束的制备及体外性能评价

目的：制备喜树碱/聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯（CPT/PEG-PBLG）纳米胶束并考察其载药特性及体外性能。方法：采用膜透析结合冷冻干燥法制备CPT/PEG-PBLG纳米胶束,通过体外试验研究其释药特性,并考察胶束对HepG-2癌细胞的细胞毒性。结果：PEG-PBLG纳米胶束能包埋疏水性药物喜树碱,BLG嵌段摩尔比为35%的EG-5载药率达11.13%;CPT/PEG-PBLG纳米胶束的体外释放具有突释与缓释特性并在碱性介质中释放速度加快,EG-5载药胶束在pH 1.1累计释药率60.34%,而在pH 10.0时则为73.72%;当喜树碱质量浓度≤50 mg·L^-1时,CPT/PEG-PBLG胶束对HepG-2癌细胞的毒性远低于相应浓度的喜树碱阳性组（P<0.01）。结论：CPT/PEG-PBLG纳米胶束制备工艺简单,安全无污染,可降低喜树碱的细胞毒性,具有较好的临床应用价值。     

微通道法制备载紫杉醇聚乳酸羟基乙酸固体脂质纳米粒

 目的 制备载紫杉醇固体脂质纳米粒,并对其理化性质、体外释药特性及体外抗肿瘤活性进行初步研究。方法 矩形微通道内制备载药纳米粒,正交实验筛选最优处方;动态光散射法测定其粒径;高效液相色谱法测定其载药量和包封率;透析法测定其体外释药特性;四甲基偶氮唑蓝(MTT)法测定其体外抗肿瘤活性。结果 最优处方制备的纳米粒为规整球形,无明显团聚现象,平均粒径为(129.73±2.41) nm,载药量和包封率分别为(3.11±1.90)%和(43.67±0.55)%;体外释放药物分为突释和持续释放两个阶段,120 h累计释药率为87.3%;体外抗肿瘤活性明显高于紫杉醇原药。结论 微通道法制备紫杉醇纳米粒简便可行,制剂质量符合要求,该方法在药学领域应用前景广阔。     

乳糖酸修饰聚酰胺-胺树枝状大分子接枝白藜芦醇纳米颗粒的制备及体外评价

目的制备乳糖酸(LA)修饰聚酰胺-胺树枝状大分子(PAMAM)接枝白藜芦醇(Res)的纳米颗粒,并进行体外评价。方法采用发散法合成G3.0PAMAM,将末端部分羧基化(PAMAM-COOH),经酯化反应键合Res、酰胺化反应接枝LA在载体表面,制备LA-PAMAM-Res纳米颗粒,用核磁共振氢谱(~1H-NMR)、红外光谱(IR)进行表征;LA-PAMAM-Res物理包载Res制备LA-PAMAM-Res/Res纳米颗粒,并用透析法检测其包封率;HPLC检测2种纳米颗粒的载药量,激光粒度分析法考察其粒径,透析法测定其体外药物释放性能,溶血性实验评价其生物安全性;MTT法考察PAMAM、PAMAM-COOH、Res、LA-PAMAM-Res和LA-PAMAM-Res/Res的细胞毒性及抗癌活性。结果成功制备了LA-PAMAM-Res和LA-PAMAM-Res/Res纳米颗粒。LA-PAMAM-Res/Res的包封率为(75.1±2.2)%,LA-PAMAM-Res和LA-PAMAM-Res/Res的载药量分别为(7.2±0.9)%和(18.4±1.1)%,粒径分别为(126.3±3.4)nm和(251.0±15.7)nm,72 h时体外药物释放度分别为(23.83±0.43)%和(35.28±0.72)%,溶血率均低于5%,且载体PAMAM-COOH比PAMAM具有较小的细胞毒性,LA-PAMAM-Res和LA-PAMAM-Res/Res仍具有抑制肿瘤增殖活性。结论制备了能使药物缓慢释放、生物相容性良好、低细胞毒性和具有抗癌活性的LA-PAMAM-Res和LA-PAMAM-Res/Res纳米颗粒,且LA-PAMAM-Res/Res进一步提高了Res的载药量。     

壳聚糖修饰的丹皮酚PEG-PLGA纳米粒的制备及其体外释药性能考察

目的:制备壳聚糖修饰的丹皮酚聚乙二醇-(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)(PEG-PLGA)纳米粒,对其体外性质进行表征,考察纳米粒的体外释药性能,为丹皮酚的新型纳米制剂研究提供参考。方法:以PEG-PLGA为载体材料,壳聚糖为表面修饰剂,采用纳米沉淀法制备了壳聚糖修饰的丹皮酚PEG-PLGA纳米粒,利用正交试验优化处方工艺,并对其体外性质进行表征。以p H 7.4磷酸盐缓冲液为释放介质,考察壳聚糖修饰的丹皮酚PEG-PLGA纳米粒的体外释药行为。结果:载药纳米粒经壳聚糖修饰后,Zeta电位由负电荷转为正电荷且更加稳定,粒径略有增加。制备出的纳米粒外观呈球形,平均粒径和Zeta电位分别为(96.6±3.2)nm,(30.61±0.34)m V,载药量及包封率分别为10.87%和79.37%。体外释药试验表明载药纳米粒24 h的累计释放率62.4%。结论:按优选的处方成功制备了壳聚糖修饰的丹皮酚PEG-PLGA纳米粒,该制剂的体外性质良好且具有一定的缓释特性。     

红景天苷壳聚糖纳米粒的制备及其体外释放性能研究

目的 以壳聚糖为载体制备红景天苷壳聚糖纳米粒(SA-CS-NPs),并考察其体外释药特性.方法 采用溶剂扩散-离子交联法制备SA-CS-NPs,考察其粒径分布和形态,并对SA-CS-NPs的包封率、载药量及其体外释药特性进行研究.结果 所制得的SA-CS-NPs呈球形或类球形,平均粒径为(247.5±23.8) nm(n=3),Zeta电位为(23.4±2.7) mV(n=3),多分散指数(PDI)为0.265±0.071(n=3);平均包封率为(70.15±1.60)％,平均载药量为(14.03±0.32)％(n=3);24h累积释放率达85％以上.结论 溶剂扩散-离子交联法制备SA-CS-NPs具有合适的粒径和包封率,并能达到缓释效果.     

大黄素soluplus聚合物胶束的制备及质量评价

目的:制备大黄素的soluplus聚合物胶束并对其进行质量评价。方法:采用薄膜分散法制备大黄素聚合物胶束(Emo-PMs)。利用粒径测定仪、透射电镜、X-射线衍射对其进行表征;采用HPLC测定Emo-PMs的包封率和载药量,流动相甲醇-0.1%磷酸(75∶25),检测波长437 nm;采用动态膜透析法考察载药胶束的体外释药特性。结果:Emo-PMs呈球形或类球形,平均粒径(65±3.8)nm,多分散系数0.099±0.022,Zeta电位-(12.7±0.19)mV,平均包封率(88.25±3.51)%,平均载药量(4.51±0.72)%;大黄素以无定形状态或分子状态包载在聚合物胶束中;Emo-PMs具有缓释作用,释放机制符合Higuchi方程。结论:制备的Emo-PMs粒径、包封率、载药量可控,具有缓释作用。     

槲皮素-PLGA嵌段共聚物纳米粒冻干粉的制备及体外释放性能考察

目的:制备槲皮素-(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)嵌段共聚物(QC-PLGA)纳米粒冻干粉并考察其体外释放规律。方法:采用乳化溶剂挥发法制备QC-PLGA纳米粒,通过正交试验确定最优处方工艺,通过单因素试验筛选冻干保护剂,通过动态透析技术考察QC-PLGA纳米粒冻干粉的体外释药规律。结果:最佳制备工艺为0.2%聚乙烯醇,PLGA质量浓度10 g·L~(-1),油/水相体积比1∶35,槲皮素用量5 mg,冻干保护剂为2%乳糖。QC-PLGA纳米粒冻干粉的外表光滑,形态无皱缩塌陷、结构致密且加入注射用水振摇后再分散性良好,体外释放规律基本符合Weibull方程的释药模型,释药动力学方程ln[ln(1/1-Q)]=0.399lnt-1.503(R~2=0.973)。结论:QC-PLGA纳米粒冻干粉制备工艺简单可行、性质稳定、易储存,相比槲皮素原料药具有明显的缓释作用。     

姜黄素mPEG114-PCL36纳米胶束的制备及体外释药考察

目的:制备载姜黄素mPEG114-PCL36纳米胶束并考察其体外释药情况.方法:利用开环聚合法合成聚乙二醇单甲醚-聚己内酯(mPEG114-PCL36)嵌段共聚物,通过FT-IR和1H-NMR确证其结构,芘荧光探针法测定其临界胶束浓度.采用透析法制备姜黄素聚合物胶束,通过正交试验考察共聚物质量浓度、姜黄素质量浓度、水相与有机相的体积比对包封率、载药率和胶束粒径的影响.利用HPLC测定载药率、包封率,激光散射法测定粒径,动态透析法考察体外释药特性.结果:制备的纳米胶束平均粒径(48.5±1.7) nm,粒径多分散系数(0.20±0.07),包封率(49.12±1.26)％,载药率(4.46±0.12)％,72 h体外累计释放率41.9％,无明显突释现象.结论:透析法制备的姜黄素mPEG-PCL纳米胶束粒径小且分布均匀,具有良好的缓释性能.     

考布他汀4A磷酸酯缓释纳米粒的制备及抗肿瘤活性考察

目的:以聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体材料,制备考布他汀4A磷酸酯(CA4P)缓释纳米粒,并考察其体内外抗肿瘤活性.方法:采用W/O/W复乳-溶剂挥发法制备CA4P-PLGA纳米粒(CA4P-PLGA-NPs),通过透射电镜观察其形态,激光光散射仪测定粒径分布,HPLC测定载药量、包封率和体外累积释放率.采用MTT测定体外细胞毒活性,通过荷瘤裸鼠试验评价CA4P-PLGA-NPs体内抑瘤活性.结果:CA4P-PLGA-NPs粒径分布较窄,平均粒径113.7 nm,平均载药量(12.5±0.8)％,平均包封率(58.9±1.2)％,具有一定缓释效果.MTT和荷瘤裸鼠试验表明CA4P-PLGA-NPs具有较好的抗肿瘤活性.结论:采用W/O/W复乳-溶剂挥发法制备的CA4P-PLGA-NPs具有一定的缓释作用,抗肿瘤活性较CA4P有所提高.     

包载马钱子碱聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒处方工艺优化及其特性研究

目的对包载马钱子碱(brucine)聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA](B-PLGA)纳米粒进行处方与工艺优化。方法采用沉淀法制备B-PLGA纳米粒,以平均粒径、多分散系数(PDI)、Zeta电位、包封率和载药量为评价指标,采用单因素考察法结合星点设计-效应面法(CCD-RSM)筛选B-PLGA纳米粒的最优处方,并将最优处方进行表征及体外释放实验。结果最优处方选择丙酮作为有机溶剂,泊洛沙姆188(F68)作为稳定剂,超声时间为1 min,磁力搅拌速度为900 r/min,磁力搅拌时间为30 min,F68用量为0.35%,载体用量为25 mg,药物用量为1.0 mg,有机相与水相的比为0.54。所制得的B-PLGA纳米粒为淡蓝色乳光透明液体,粒径为(97.12±4.23)nm,PDI为0.098±0.035,Zeta电位为(-27.30±0.31)m V,包封率为(69.24±1.42)%,载药量为(2.65±0.03)%。通过表征,纳米粒形态完整,通过体外释放实验得知,纳米粒体外释放拟合符合Higuchi方程。结论星点设计-效应面法可用于包载马钱子碱PLGA纳米粒处方与工艺优化,且优化后的纳米粒具有缓释作用。