药物杂质的毒理学评价要求及进展

 药物原料或制剂中的杂质可能引起临床不良反应。杂质毒理学评价是药物研究的重要内容。ICH关于药物及制剂杂质方面指导原则规定了杂质的报告、鉴定和质控限度,含量超过质控限度的杂质应进行毒理学评价。但指导原则对于研发阶段的药物杂质和遗传毒性杂质的限度未作明确要求。EMEA对于遗传毒性杂质制定了专门的指导原则,引入了毒理学担忧阈值（TTC）的概念对遗传毒性杂质限度进行控制,遗传毒性杂质每日接触量应小于1.5 μg。FDA也推荐采用TTC原则控制遗传毒性和致癌性杂质。本文结合ICH,EMEA及美国FDA等指导原则,对药物杂质毒理学评价的要求及其进展进行了综述。     

浅谈杂质限度制定的一般原则

杂质研究及控制是药品安全保证的关键要素之一,是药品研发中风险控制意识的重要体现,药品临床使用中的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外,有时还与药品中的杂质有关,须严格控制.文中结合SFDA(化学药物杂质研究技术指导原则>相关内容,探讨了杂质限度确定的一般原则.     

药物杂质研究现状概述

药品是一种特殊商品,与人们的健康和生命安全息息相关,药物杂质是影响药物稳定性和疗效的物质,与药品质量、安全性及效能密切相关。随着杂质控制在药物开发研究中越来越受到重视,研究者开始将注意力转移到痕量杂质的分析上。笔者总结近10年来国内外杂质研究的相关进展,内容涉及药物杂质研究的相关指导原则、杂质定性研究的相关技术以及杂质定量研究等的一般方法。     

仿制药有关物质检查研究的常见问题分析

对照药物杂质研究相关技术指导原则的要求,分析了化学药品仿制药的有关物质检查研究中存在的几个常见问题,列举了部分审评案例,并建议解决问题的方法.     

药物中杂质及有害物质控制限度的研究进展

随着药物研发技术和检测方法的快速发展,各国均制定了杂质或有害物质残留控制的指导原则。遵循“建立研究目标→确立杂质检测方法→样品检测→综合评价→建立限度并进行控制”的研究思路,根据杂质的不同来源、杂质的危害性、过程中去除的难易等因素来确定其在终产品中是否定入质量标准。从以上几方面综述了近年来药物中杂质及有害物质控制限度的研究进展。     

单一成分药物有关物质的质量控制研究要点

以紫杉醇及紫杉醇注射液为例，根据《化学药物杂质研究的技术指导原则》，并参考《中国药典》《美国药典》《欧洲药典》《英国药典》，探讨单一成分药物有关物质质量控制研究要点：（1）不同来源（例如天然来源分离、半合成、发酵）单一成分药物的有关物质可能存在差异；（2）不同来源单一成分新药原料药与制剂的有关物质控制侧重点有所不同，新药制剂的有关物质侧重于对降解产物制定限度；（3）4国药典收录的紫杉醇及其注射剂在有关物质的控制上有所区别；（4）4国药典或相关指导原则对有关物质限度的要求基本一致；（5）通过中药注册分类途径申报的，从天然来源分离得到的单一成分药物及制剂需参照中国《化学药物杂质研究的技术指导原则》的相关要求进行研究和控制。     

亚硝胺类遗传毒性杂质的监管策略及思考

如何对药品中存在致癌风险的亚硝胺类杂质进行控制,已成为企业和监管部门关注的热点。本文对亚硝胺类杂质的常见类型、来源、致癌性作用特点进行梳理,并结合EMA、FDA、ICH及我国相关遗传毒性杂质控制指导原则,对制定符合我国国情的亚硝胺类杂质的监管限度和监管工作提出建议。尽管国外已陆续出台了一系列针对药品中亚硝胺类杂质的含量限定的指南性文件,但众多亚硝胺类杂质的毒性剂量、人体暴露量尚不明确,且药物合成工艺存在差异,我国无法完全照搬欧美等国的监管方法。当前应深入研究亚硝胺类杂质的遗传毒性和致癌性,从而制定符合我国国情的监管限度值和药品中亚硝胺杂质监管策略;此外,本文从解决实际问题的角度出发,讨论如何根据已有指导原则,确定在已知毒理学数据、毒理学数据不足和短期使用药物不同情况下亚硝胺类杂质的监管限度。本文将为药物生产和杂质评价与研究和监管领域相关人员提供借鉴。     

亚硝胺类遗传毒性杂质的监管策略及思考

如何对药品中存在致癌风险的亚硝胺类杂质进行控制,已成为企业和监管部门关注的热点。本文对亚硝胺类杂质的常见类型、来源、致癌性作用特点进行梳理,并结合EMA、FDA、ICH及我国相关遗传毒性杂质控制指导原则,对制定符合我国国情的亚硝胺类杂质的监管限度和监管工作提出建议。尽管国外已陆续出台了一系列针对药品中亚硝胺类杂质的含量限定的指南性文件,但众多亚硝胺类杂质的毒性剂量、人体暴露量尚不明确,且药物合成工艺存在差异,我国无法完全照搬欧美等国的监管方法。当前应深入研究亚硝胺类杂质的遗传毒性和致癌性,从而制定符合我国国情的监管限度值和药品中亚硝胺杂质监管策略;此外,本文从解决实际问题的角度出发,讨论如何根据已有指导原则,确定在已知毒理学数据、毒理学数据不足和短期使用药物不同情况下亚硝胺类杂质的监管限度。本文将为药物生产和杂质评价与研究和监管领域相关人员提供借鉴。     

《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》修订情况介绍

《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》是2005年国家食品药品监督管理总局(CFDA)发布的《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》《中药、天然药物免疫毒性(过敏性、光过敏性反应)研究的技术指导原则》和《中药、天然药物刺激性和溶血性研究的技术指导原则》的修订版。本文通过介绍该指导原则的修订背景、阐述修订的指导思想及主要修订内容,解读需要关注的相关问题,以方便药品研发单位及申请人理解,并在试验设计及撰写注册申报资料时参考。     

指导原则解读系列专题(三)化学药物残留溶剂研究的原则、方法及关注的问题

药物制备中使用的有机溶剂多对人体和环境构成一定的危害,因此需对其在药物中的残留情况进行研究,并加以控制,以保障药物的质量和用药安全.本文根据相关技术指导原则,对残留溶剂研究的原则和方法做了初步介绍,并对技术审评中出现的相关问题进行了归纳与分析,以期更好地服务于残留溶剂的研究.     

Degraded and undegraded carrageenans and experimental gastric and duodenal ulceration

The prevention of histamine-induced gastric and duodenal ulceration in the guinea-pig has been examined using a series of undegraded and degraded carrageenans. Undegraded carrageenans were active at lower doses than degraded carrageenans. The high viscosity of the undegraded carrageenans in solution prevented their use in larger doses. Degradation of carrageenan without serious loss of sulphate, gives a product which allows the dose to be increased to an extent that its effect more than offsets the slight loss in activity caused by the degradation. No single feature of carrageenan structure can be related to anti-ulcer activity although degradation, and hence reduction of molecular size, generally reduces activity. Sulphate contents over 30% have little apparent effect on activity; κ-carrageenans were not consistently different in anti-ulcer activity from Λ-carrageenans. This contrasts with the antipeptic activity of carrageenans where κ-carrageenans are less active than their Λ-counter-parts. As with antipeptic activity, the degree of anti-ulcer activity is probably determined by a combination of structural features which includes molecular size and polyanionic properties.     

Affective and Anxiety Disorders and Alcohol and Drug Dependence:

Depression and anxiety frequently coexist in patients with substance use disorders. This clinically-oriented article examiens the relationship between these conditions and emphasizes data showing that substances of abuse can cause signs and symptoms of both depression and anxiety. These substance-related syndromes appear to have a different course and prognosis than uncomplicated, independent anxiety and major depressive disorders, and clinicians should consider the role of alcohol and other drugs in all patients presenting with these complaints. The authors will also outline an approach for diagnosing and managing patients with the combination of a substance use and depressive or anxiety disorder.     

Alcohol and Substance Use and Abuse in Women and Children

No abstract available for this article.     

Glucosidase and fucosidase inhibitors and Advances in nucleosides and nucleotides.

The American Chemical Society Symposium "Glucosidase and fucosidase inhibitors" took place on 1 April 1998 and was organized by Professors Zbigniew J Witczak (UConn, School of Pharmacy, CT, USA), Kuniaki Tatsuta (Waseda University, Tokyo, Japan) and Waldemar Priebe, MD (Anderson Cancer Center, University of Texas, USA). Professor Witczak provided introductory remarks including the status of existing glucosidase inhibitors, and chaired the morning session, which consisted of six lectures. The symposium was well received, and was particularly attractive for those interested in networking, as attendance was about sixty. In addition, some participants and attendees presented posters on the subject during the regular poster session organized by the Division of Carbohydrate Chemistry.