替莫唑胺在胶质母细胞瘤化疗中的自噬作用研究进展

原发性恶性脑肿瘤相对少见,然而却是最致命的癌症之一.胶质母细胞瘤是最常见的恶性胶质瘤,预后最差,对促凋亡的化疗抵抗.目前广泛使用的化疗药替莫唑胺(TMZ)对抵抗促凋亡化疗的胶质母细胞瘤患者有确实的治疗效果,延长了患者的生存时间,主要是通过自噬这种肿瘤抑制机制实现的.本文就国内外对TMZ在胶质母细胞瘤化疗中的自噬作用研究进展综述如下.     

P53表达对胶质母细胞瘤替莫唑胺疗效的影响

目的 探讨突变型P53表达情况对胶质母细胞瘤替莫唑胺(蒂清胶囊)化疗临床预后的影响.方法 入选经手术、放疗和替莫唑胺联合治疗的伴O6-甲基鸟嘌呤-DNA转移酶(MGMT)低表达的胶质母细胞瘤患者,利用生存分析比较突变型P53高表达组患者与低表达组患者的临床预后是否存在统计学差异.结果 患者性别、年龄、Karnofsky生活状态(KPS)评分及肿瘤切除程度在两组患者问无统计学意义,突变型P53低表达组患者的肿瘤无进展生存时间明显长于高表达组(P＜0.05),两组患者的生存时间无统计学意义.结论 P53可能参与多形性胶质母细胞瘤替莫唑胺化疗的耐药机制,是影响其临床预后的一种生物指标.     

转录因子FOXC1影响胶质母细胞瘤对替莫唑胺的化疗耐药性

目的 探讨转录因子FOXC1对胶质母细胞瘤(GBM)患者替莫唑胺(TMZ)化疗耐药性的影响.方法 收集30例GBM患者的原发GBM组织(初次手术切除)、复发GBM组织(患者初次手术后经标准TMZ化疗方案治疗后复发并再次手术),分别采用qPCR实验、Western Blot实验对比30例GBM患者原发GBM组织与复发GB...     

P57对U87胶质母细胞瘤细胞系增殖的抑制作用及对替莫唑胺化疗损伤的抵抗作用

目的 探讨替莫唑胺(TMZ)短期化疗下P57在胶质母细胞瘤细胞增殖抑制中的作用和机制. 方法 通过Western blotting检测P57和核增殖抗原(Ki-67)在TMZ短期化疗后U87细胞中的表达情况;通过Western blotting和免疫组化染色比较原发性和复发性(经TMZ治疗)胶质母细胞瘤临床标本中P57的表达差异;通过干扰P57的表达,检测TMZ短期化疗下和撤药后U87细胞凋亡、细胞周期和细胞活力的变化. 结果 TMZ短期化疗后,U87细胞中P57蛋白表达量明显升高,而Ki-67表达量明显下降;胶质母细胞瘤临床标本中复发性肿瘤的P57表达量高于原发性肿瘤;干扰P57表达后周期素依赖性激酶2(Cdk2)的表达量增加,表现为TMZ对U87细胞的增殖抑制作用减弱,但细胞凋亡率明显升高(未干扰细胞凋亡率为12.83％±1.40％,干扰组细胞凋亡率为31.00％±3.48％);此外,撤药后,与对照组相比,P57干扰组U87细胞发生明显细胞周期阻滞和细胞活力下降. 结论 TMZ短期化疗下,U87细胞通过上调P57表达及下调Cdk2表达抑制肿瘤细胞增殖,同时通过抑制细胞周期进程以降低化疗损伤.     

精确放疗同步替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤疗效初探

目的 探讨精确放疗同步替莫唑胺化疗对多形性胶质母细胞瘤的临床疗效.方法 回顾性分析2009年7月至2010年12月北京世纪坛医院收治的54例多形性胶质母细胞瘤,术后接受精确放疗(三维适形或调强放疗)同步替莫唑胺化疗,随后接受替莫唑胺辅助化疗.结果 全组共21例死亡,均死于肿瘤复发.全组1年总生存率为79.6％,1年无进展生存率为48.7％.32例出现复发,其中原位复发为16例.卡氏评分(KPS≥70分)组1年总生存率显著高于卡氏评分(KPS＜ 70分)组(86.8％与50.8％,P=0.005).全切或近全切除组1年总生存率高于部分切除组(84.4％与70.5％,P=0.067).仅2例出现3度以上不良反应(骨髓抑制).结论 精确放疗同步替莫唑胺化疗是多形性胶质母细胞瘤安全有效的治疗模式,卡氏评分和手术切除肿瘤的程度是影响生存的重要因素.     

替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的长期疗效评价

目的 以卡莫司汀(BCNU)为对照,观察替莫唑胺(TMZ)对胶质母细胞瘤化疗的疗效,并探讨O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)的表达对胶质母细胞瘤预后的影响. 方法 天津市环湖医院神经外科自2004年1月至2009年1月使用化疗药物治疗胶质母细胞瘤患者283例,其中应用TMZ 97例(TMZ组),BCNU 186例(BCNU组),免疫组织化学染色检测手术切除的肿瘤组织中MGMT的表达,对患者进行随访并比较2组患者的生存率、客观有效率和并发症的发生. 结果 TMZ组患者累积生存率高于BCNU组,差异有统计学意义(x2=27.944,P=0.000);TMZ组、BCNU组患者的客观有效率分别是75.26％(73/97)和45.16％(84/186),差异有统计学意义(x2=24.753,P=0.000);与BCNU组比较,TMZ组白细胞减少症的发生率较低,差异有统计学意义(x2=15.681,P=0.000). 结论 TMZ治疗胶质母细胞瘤疗效较BCNU显著,副作用小,耐受性好,是一种理想的胶质母细胞瘤术后化疗药物.     

肿瘤治疗电场联合替莫唑胺化疗与单独使用替莫唑胺化疗对胶质母细胞瘤临床疗效比较的Meta分析

目的 探讨单独使用替莫唑胺（TMZ）与替莫唑胺联合肿瘤治疗电场（TTF）治疗胶质母细胞瘤安全性和疗效的比较。方法 检索Pubmed、Cochrance、Embase、Ovid、Scopus、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台、维普中文期刊数据库、中国生物医学文献服务系统数据库、谷歌学术自建库至2020年4月5日的文献,筛选TMZ和TTF+TMZ进行疗效比较的随机对照研究,按照纳入和排除标准,把总体生存率（OS）和无进展生存期（PFS）作为结局指标,最后使用Review Manager进行统计分析。结果 最终纳入4篇研究,共1091例患者,其中单纯TMZ组381例,TTF+TMZ组710例。TTF+TMZ组的平均OS （26.9个月）和平均PFS （14.7个月）,优于单纯TMZ组的平均OS （12.63个月）和平均PFS （5个月）（P<0.01）。结论 TTF+TMZ治疗GBM的有效性优于单纯使用TMZ的患者。     

THBS1 在胶质母细胞瘤中的表达及功能研究

目的 研究THBS1在胶质母细胞瘤（GBM）中的表达水平及功能。方法 在癌症基因组 图谱计划（TCGA）和中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）_693、CGGA_325 和 CGGA_301 数据集中提取 数据,对基因表达数据进行标准化处理后,分析THBS1在低级别胶质瘤和 GBM 中的表达差异以及与异 柠檬酸脱氢酶（IDH）突变、1p/19q 共缺失状态和生存预后的关系。基于单细胞测序数据、空间转录组数 据,分析THBS1在胶质瘤组织中的主要分布。采用 CellCall 算法和 MAGIC 算法进一步分析THBS1在细 胞相互作用网络之中的功能和THBS1相关基因及其功能,采用 CIBERSORTx 算法分析THBS1与免疫细 胞浸润的关系。结果 THBS1在 GBM 组织中的表达水平高于正常组织,差异有统计学意义（P＜ 0.05）。 在 CGGA 和 TCGA 数据集中,THBS1在 GBM 患者中的表达水平高于低级别胶质瘤,差异有统计学意义 （P＜ 0.01）;THBS1在IDH野生型和非 1p/19q 共缺失型患者中的表达水平分别高于IDH突变型和 1p/19q 共缺失型,差异均有统计学意义（均P＜ 0.01）。在 CGGA_693 和 CGGA_325 数据集中,THBS1基因高表 达患者的生存率低于低表达患者,差异有统计学意义（P＜ 0.01）。单细胞测序数据分析显示,THBS1主 要在胶质瘤组织的单核 / 巨噬细胞中表达。空间转录组数据分析显示,表达THBS1的单核/巨噬细胞在 空间方面与星形胶质细胞、肿瘤细胞、神经元、少突细胞、少突胶质细胞前体细胞存在共定位。THBS1 阴性的单核/巨噬细胞和THBS1阳性的单核 / 巨噬细胞与肿瘤细胞、神经元之间细胞通信的通路活性及 所依赖的配体 - 受体途径不同。功能富集分析显示,THBS1相关基因参与囊泡介导的转运、自噬、DNA 结合转录因子活性的调节等生物过程。在 4 个数据集中,THBS1高表达组的巨噬细胞 M0 丰度高于低表 达组,差异有统计学意义（P＜ 0.05）。结论 THBS1在GBM中高表达,与患者较差的预后相关;THBS1 调控巨噬细胞M0浸润,表达THBS1的单核/巨噬细胞可能调控GBM的微环境,进而调控肿瘤发生。     

F90对胶质母细胞瘤细胞的作用及机制研究

目的探讨表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂F90对胶质母细胞瘤（GBM）细胞的抑制作用及其机制。方法采用MTT法检测F90对．GBM细胞的抑制作用，流式细胞术检测细胞凋亡和免疫印迹法（Western Blot）检测蛋白表达。结果F90能明显抑制U251和SHG-44细胞的生长，半数抑制浓度（IC50）分别为（5．8±113）和（5．1±1．2）μmol／L，且呈一定的剂量相关性。F90可以诱导U251细胞的凋亡，抑制U251细胞EGFR的磷酸化及其丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）通路下游信号的活化，下调Bcl-2蛋白的表达，上调P53蛋白的表达。结论F90能有效抑制某些GBM细胞在体外的生长，与Iressa作用强度相当，有可能成为一种新的治疗GBM的药物。     

丙酮酸乙酯对人脑胶质母细胞瘤U251细胞和HMGB1的抑制作用

目的探讨丙酮酸乙酯(EP)对人脑胶质母细胞瘤U251细胞的作用及可能的机制。方法不同浓度EP处理U251细胞后,分别用细胞计数试剂盒(CCK-8)和平板克隆的方法检测EP对U251增殖及克隆形成能力的影响,并采用Hoechst 33258染色和膜联蛋白V-异硫氰酸荧光素/碘化丙啶(Annexin V-FITC/PI)染色流式细胞术观察细胞凋亡的变化,蛋白印迹法分析高迁移率族蛋白B1(HMGB1)表达水平的变化。结果 EP(10、15、20 mmol/L)分别作用8 h、16 h、24 h后均能抑制U251细胞的增殖,且存在显著的剂量-时间效应关系。与对照组相比,EP处理后U251细胞克隆形成能力减弱、细胞凋亡率升高。不同浓度组EP作用U251细胞24 h后HMGB1的蛋白表达水平随药物浓度的增加而降低。结论 EP能明显抑制人脑胶质母细胞瘤U251增殖,并诱导其凋亡,其机制可能与下调HMGB1的表达水平有关。     

胶质母细胞瘤PPFIBP1的表达及其临床意义

目的 探讨PPFIA结合蛋白1(PPFIBP1)在胶质母细胞瘤中的表达及其与病人生存预后的关系。方法 选取2011年6月至2018年6月手术切除的胶质母细胞瘤116例,另选取颅脑损伤内减压术中切除的非肿瘤脑组织68例为对照,用免疫组化染色法检测PPFIBP1的表达。随访截止2021年6月,记录总生存期和无进展生存期。结果 胶质母细胞瘤组织PPFIBP1高表达率[67.24%(78/116)]明显高于对照组[17.65%(12/68);P<0.05]。多因素Cox回归分析显示,PPFIBP1高表达是胶质母细胞瘤病人总体生存预后和无进展生存预后不良的独立危险因素（P<0.05）。生存曲线分析显示,PPFIBP1高表达组中位总体生存期和中位无进展生存期较低表达组均明显缩短（P<0.05）。结论 PPFIBP1在胶质母细胞瘤中呈高表达,与病人不良生存预后有关。     

胶质母细胞瘤中COL9A1与MGMT的表达相关

目的分析胶质母细胞瘤中O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）的相关基因。方法从NCBI基因芯片数据库GDS1962中选取78例胶质母细胞瘤样本的基因表达数据,通过Pearson积差相关分析法统计与MGMT表达高度相关的基因,然后通过实时定量逆转录多聚酶链反应（qRT-PCR）在18例胶质母细胞瘤临床样本中检验这些基因与MGMT的表达相关性。结果基因芯片分析表明,COL9A1（IX型胶原α1链）等基因与MGMT表达显著负相关（r=-0.589,P=0.000）,对18例临床样本中检测到的COL9A1和MGMT的相对表达数据的统计分析进一步证实了这些相关性。结论 COL9A1可以作为胶质母细胞瘤MGMT分子治疗的重要候选靶点,增强患者对化疗的敏感性。     

胶质母细胞瘤组织RBM8A表达与病人预后及替莫唑胺化疗敏感性的关系

目的 探讨胶质母细胞瘤（GBM）组织RNA结合基序8A（RBM8A）蛋白表达与病人预后及替莫唑胺（TMZ）化疗敏感性的关系。方法 选取2015年6月至2020年6月手术切除的GBM组织130例及颅脑损伤减压术中切取的非肿瘤脑组织20例（对照）,用免疫组化法检测组织RBM8A表达。术随访时间3~50个月,中位随访时间为12个月。结果 GBM组织RBM8A高表达率[86.15%（112/130）]明显高于对照组[20%（4/20）;P<0.05]。随访期间死亡98例,失访2例;多因素Cox回归分析显示,RBM8A高表达是GBM病人生存预后不良的独立危险因素（P<0.05）。生存曲线分析显示,RBM8A高表达GBM病人中位无复发生存时间和总生存时间均明显低于低表达病人（P<0.05）;RBM8A低表达GBM病人中,TMZ化疗病人无复发生存时间和总生存时间均明显高于未化疗病人（P<0.05）;TMZ化疗与RBM8A高表达GBM病人无复发生存时间和总生存时间无明显关系（P>0.05）。结论 GBM组织RBM8A呈高表达,与病人不良生存预后有关。检测RBM8A有助于评估GBM病人对TMZ化疗敏感性。     

三氧化二砷诱导胶质母细胞瘤细胞凋亡作用的研究

目的探讨三氧化二砷(As2O3)及其联合地塞米松(DEX)诱导胶质母细胞瘤细胞凋亡的作用。方法实验分为空白对照组、As2O3组、DEX组、As2O3 DEX组,经倒置显微镜观察、吖啶橙荧光染色、流式细胞计数、细胞DNA片段断裂率来检测As2O3及其联合DEX诱导胶质母细胞瘤细胞凋亡的作用。结果As2O3以浓度依赖形式诱导BT-325细胞凋亡;DEX具有明显的协同效应。结论As2O3与DEX联合用药可能成为治疗胶质母细胞瘤的一条新途径。     

JAZF1对胶质母细胞瘤侵袭和迁徙的影响及分子机制研究

目的探讨JAZF1对脑胶质母细胞瘤（GBM）细胞侵袭、迁徙的作用及相关作用机制。 方法通过挖掘TCGA数据库中不同级别胶质瘤患者JAZF1的转录水平差异以及患者生存曲线差异,然后通过科内收集的胶质瘤样本提取总蛋白进行Western blot实验研究JAZF1蛋白水平在胶质瘤不同级别中的差异,通过Trans-well实验、细胞划痕实验研究JAZF1对胶质瘤细胞侵袭和迁移的影响,通过Western blot实验研究JAZF1对胶质瘤细胞侵袭和迁徙能力的关键分子的影响。 结果（1）Ⅳ级胶质瘤中JAZF1的mRNA、蛋白水平的表达上相较于Ⅱ级和Ⅲ级胶质瘤明显更高,差异具有统计学意义（P<0.05）;（2）JAZF1高表达组患者的中位生存期为13.0个月,而低表达组中位生存期为30.2个月,差异具有统计学意义（P<0.05）;（3）JAZF1表达下降后,U87M细胞的侵袭和迁徙能力均显著下降,差异具有统计学意义（P<0.05）;（4）干扰JAZF1的表达后,p-Akt、MMP9、MMP2的表达水平显著下调,差异均具有统计学意义（P<0.05）,而Akt的表达变化不明显,差异无统计学意义（P>0.05）。 结论JAZF1在GBM中高表达且显著缩短了患者的中位生存期,通过调控Akt的磷酸化水平进一步调控相应信号通路下游的MMP9、MMP2的表达影响GBM的侵袭和迁徙能力。     

CHI3L1在胶质母细胞瘤中作用的研究进展

几丁质酶-3样蛋白-1(CHI3L1)属于糖基水解酶家族18,在癌细胞的生长、增殖、侵袭、转移、血管生成、肿瘤相关巨噬细胞的激活以及CD4⁺T细胞的Th2极化中起着关键作用。据报道,CHI3L1在胶质母细胞瘤(GBM)中异常表达,并且和GBM的恶性进展及不良预后有关。该文综述了CHI3L1在GBM增殖、侵袭、耐药性、血管生成及免疫抑制中的潜在作用和靶向CHI3L1治疗GBM的研究,为GBM的辅助治疗研究提供策略。 [引用格式:国际神经病学神经外科学杂志, 2022, 49(1): 61-65.]     

AEBP1在胶质母细胞瘤中的表达及临床意义

目的 探讨脂肪细胞增强剂结合蛋白1（AEBP1）在胶质母细胞瘤（GBM）中的表达及临床意义。方法 采用生物信息学分析方法,利用ONCOMINE、GEPIA和STRING数据库评估AEBP1在GBM中的表达情况及其预后价值。结果 AEBP1在GBM组织中表达水平显著高于正常组织。生存分析表明,AEBP1表达水平与GBM总体生存率呈显著负相关。KEGG分析显示与AEBP1紧密相关的蛋白质主要参与肿瘤转录失调以及局部粘连信号通路。结论 我们应用生物信息学分析显示AEBP1可能参与GBM发生、发展,AEBP1表达水平增高可能是诊断GBM的重要指标,并有望成为预后指标。然而,AEBP1在GBM中的具体作用机制及其作为预后评估和治疗靶点的价值有待进一步研究     

胶质母细胞瘤中脑组织特异性血管生成抑制因子1的研究进展

脑组织特异性血管生成抑制因子1(BAI1)是近年来从人类脑组织中提取的一种抑癌基因,它通过抑制肿瘤血管生成来发挥作用。有研究证明胶质母细胞瘤中BAI1表达水平下降,提示它与胶质母细胞瘤的发生、发展及预后关系密切,有必要对胶质瘤中的BAI1基因进行深入研究。     

SNHG5调控的ZC3HAV1在胶质母细胞瘤的表达与作用

目的 探索ZC3HAV1在多形性胶质母细胞瘤(GBM)中的表达及作用。方法 收集35例于2018年1月-2020年10月于河北医科大学第二医院手术治疗的胶质母细胞瘤患者肿瘤标本(肿瘤组)及同期重度颅脑创伤患者正常脑组织标本(对照组)20例,利用Western blot与PCR方法检测两组ZC3HAV1的表达水平;通过慢病毒转染U87细胞下调ZC3HAV1的表达水平,再利用CCK、Transwell与流式测凋亡实验验证ZC3HAV1低表达对GBM细胞增殖、侵袭与凋亡的作用;利用PCR检测35例肿瘤组织中SNHG5与ZC3HAV1的表达水平并分析两者表达的相关性;通过pcDNA及siRNA转染U87细胞上调或下调中SNHG5的表达水平,再利用Western blot检测ZC3HAV1的表达水平的变化来探索在GBM中SNHG5对ZC3HAV1表达的影响。结果 肿瘤组中ZC3HAV1的表达水平显著高于对照组(P<0.05);下调U87细胞中ZC3HAV1的表达水平可有效抑制U87细胞的增殖、侵袭并促进其细胞凋亡。GBM标本组织中SNHG5与ZC3HAV1的表达水平呈正相关,抬高U87细胞...     

Dex基于CREB/PGC-1α信号通路调控星形胶质细胞线粒体功能在大鼠脑缺血再灌注损伤中的作用

目的 探究右美托咪定(Dex)基于CREB/PGC-1 α信号通路调控星形胶质细胞线粒体功能在大鼠脑缺血再灌注损伤中的作用。方法 采用改良的Zen-land法制作大鼠脑缺血再灌注损伤(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型,分别在造模后评估假手术(Sham)组、脑缺血再灌注模型(MCAO)组,脑缺血再灌注加药(MCAO+Dex)组大鼠神经功能损伤,脑梗死面积,实时荧光定量PCR(qPCR)和蛋白印迹检测环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α(PGC-1α)的mRNA及蛋白表达;透射电子显微镜检测线粒体形态,免疫荧光法检测星形胶质细胞活性氧物质(ROS)及细胞凋亡。制备氧糖剥夺/复氧(OGD/R)星形胶质细胞模型,分为对照组(Control)、溶剂组(OGD/R-Dex0)、低剂量组(OGD/R-Dex-L)、高剂量组(OGD/R-Dex-H),qPCR检测CREB、PGC-lα的mRNA水平,免疫荧光和WB检测CREB、PGC-1α的蛋白表达。在OGD/R星形胶质细胞模型Dex处理的基础上过表达CR...