氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症一例并文献复习

目的分析1例氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症(CPS1D)患儿临床资料及基因检测结果, 总结国内外报道儿童病例的相关特点。方法回顾性分析四川省妇幼保健院收治的1例CPS1D患儿的临床资料、实验室检查、基因检测结果。以"氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症"和"carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency"为检索词, 分别检索中国知识资源总库、万方数据库和PubMed数据库, 检索建库以来至2022年6月发表的文献, 并进行文献资料总结。结果先证者表现为吐奶、呼吸窘迫、抽搐、意识障碍, 血氨升高。基因检测:CPS1基因c.2424delT(p.F809Sfs*12)(未报道)和c.1145C>T(p.P382L)(已报道)复合杂合突变, 确诊CPS1D。数据库检索获得符合纳入标准的文献14篇, 共报道31例CPS1D患者, 临床表现多样, 缺乏特异性。共统计57个CPS1基因突变, 错义突变最常见(69.8%)。新生儿发病23例, 病死率73.9%, 基因型、血氨水平对病死率的影响不显著(P>0.05)。结论本研究扩大了CPS1基因突变谱;CPS1D发病...     

氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症1例临床及基因分析

目的分析CPS1基因突变致氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症的临床特征、诊断及治疗。方法回顾分析1例CPS1基因突变致氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症患儿的临床资料及基因检测结果,并结合文献进行分析。结果患儿男性,36周早产,出生体质量2 500 g,出生后反应差、拒乳,四肢肌张力低下;血氨显著升高,血串联质谱示瓜氨酸水平减低,存在尿素循环障碍。全外显子基因测序显示CPS1基因复杂杂合突变,分别来自母亲的C.2876AG(p.Y959C)及父亲的C.2429AC(p.Q810P)的错义突变。父母非近亲结婚,表型无异常。结论早期行基因检测可协助氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症诊断。     

Kabuki综合征2例临床表型和基因变异分析

目的分析Kabuki 综合征(KS)的临床和分子遗传学特征。方法回顾分析2例以生长迟缓就诊的KS患儿的临床资料,并对患儿及其父母进行矮小相关基因组或全外显子组测序及全基因组拷贝数变异(CNV)检测。结果 2例女性患儿,均因喂养困难、生长迟缓就诊;临床表现均为特殊容貌,按年龄身长、按年龄体质量的Z评分均-2.5,发育迟缓,脊椎侧弯,头颅磁共振成像异常。例1伴右肾异位,例2伴房间隔缺损。基因检测发现,例1患儿KMT2D基因34号外显子c.10139delA(p.K3380Sfs*12)杂合变异;例2患儿KDM6A基因16号外显子c.1909-1912delTCTA(p.Ser637Thrfs*53)杂合变异,均为移码变异,新发、致病性变异。结论生长迟缓、喂养困难伴发育迟缓及特殊面容的患儿可行遗传学诊断。     

新生儿全血细胞减少伴代谢异常

患儿,男,9d,急性起病,表现为咳嗽、气促、喂养困难、嗜睡、昏迷。辅助检查提示肺部感染、严重代谢性酸中毒、高血糖、高血氨、血象三系减少。为查明病因,进行了血液酯酰肉碱谱及尿液有机酸分析及基因诊断。结果发现：血异戊酰肉碱及尿异戊酰甘氨酸和3-羟基异戊酸显著升高,游离肉碱降低,提示异戊酸血症 （IVA）;基因检测提示第12号外显子纯合突变c.1208A > G （p.Tyr403Cys）,父母为杂合突变携带者。经低亮氨酸饮食、左卡尼汀等治疗后症状稍改善,但1周后患儿死亡。新生儿肺炎是新生儿常见感染,但可能是遗传代谢病患儿的诱发因素,因此对于肺炎起病的伴有难以解释的代谢异常患儿,应进行遗传代谢性疾病筛查。     

PRODH基因变异致高脯氨酸血症Ⅰ型2例

2例男性高脯氨酸血症Ⅰ型患儿, 起病年龄分别为1日龄和3月龄。例1主要表现为呼吸困难、先天性心脏病、低钙血症等;例2主要表现为斜颈、语言障碍、学习技能发育障碍。2例患儿血串联质谱检测均显示血脯氨酸浓度显著增高, 基因检测结果显示例1 PRODH基因存在c.1691G>A(p. Arg564His)和疑似6～7号外显子杂合缺失, 实时定量PCR检测证实6号外显子杂合缺失;例2 PRODH基因存在c.1322T>C(p.Leu441Pro)纯合变异。血串联质谱检测结合基因检测可对疾病进行明确诊断。     

新生儿尿素循环障碍5例临床分析

目的 总结新生儿尿素循环障碍（UCDs）的临床特征、诊治过程、转归及预后，以提高对该病的认识。方法回顾性分析2017年7月至2022年7月收治的经基因测序证实为阳性变异的5例新生儿UCDs的临床特点、治疗及预后等资料。结果 5例新生儿中男4例、女1例，胎龄（39.0±1.2）周，出生体重（3 642.0±511.6）g，中位发病日龄2(1～5)d，初始血氨水平（1 386.8±398.4）μmol/L。起病特征分别为纳差3例、低体温2例、气促2例、呕吐1例，均有肌张力减退、意识障碍及惊厥。原发病为鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症(OTCD)3例，氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症（CPS1D）2例。OTCD患儿瓜氨酸降低，尿乳清酸增高，存在3种基因致病变异，其中c. 177 delA和c. 387-1 G>T为新发变异。CPS 1 D患儿瓜氨酸降低，尿乳清酸浓度正常或降低，基因测序存在4个变异位点，其中c. 548 T>C和c. 3 G>C为新发变异。5例UCDs新生儿均在饮食控制及药物治疗的基础上叠加透析疗法以快速清除血氨，其中3例患儿血氨水平降至（164.0±47.1）μmol/L...     

精氨酰琥珀酸尿症导致新生儿死亡1例报告

目的报道1例早发型精氨酰琥珀酸尿症病例。方法女性患儿,于出生第2天发病,入院后经临床及实验室检查、基因检测获得诊断。结果患儿血氨显著增高,肝功能异常,伴代谢性酸中毒,血钾、血钙降低。血液瓜氨酸显著增高(1 098.12μmol/L)、精氨酸降低,尿乳清酸、尿嘧啶、精氨酰琥珀酸显著增高。经精氨酸支持、低蛋白饮食治疗无效,病情进行性加重,于生后23 d死亡。基因分析证实精氨酰琥珀酸裂解酶ASL基因存在c.544CT(p.R182X)和c.706CT(p.R236W)复合杂合突变,父母各携带1个杂合突变。结论此例为国内首次报道的早发型精氨酰琥珀酸尿症,死亡后获得确诊。精氨酰琥珀酸尿症是严重的遗传代谢疾病,临床诊断困难,生化特点为血瓜氨酸及尿精氨酰琥珀酸显著增高,ASL基因检测是诊断的关键。     

钼辅因子缺乏症1例临床及遗传学分析

目的探讨钼辅因子缺乏症的临床及遗传学特征。方法回顾分析1例确诊钼辅因子缺乏症患儿的临床资料。结果女性患儿,6月龄,生后即出现喂养困难、抽搐,并逐渐出现小头畸形、痉挛型四肢瘫等。全外显子测序发现患儿MOCS2基因存在c.473TG(p.Leu158*)和c.472_477del(p.Leu158_Lys159del)复合杂合变异,分别遗传自父亲和母亲。按照美国医学遗传学学会指南,c.473TG为致病变异,c.472_477del为可能致病变异。结论患儿被确诊为MOCS2基因杂合变异所致的钼辅因子缺乏症。     

RBM20 基因新发错义突变致家族性儿童扩张性心肌病 1 例报告

目的探讨儿童扩张性心肌病的临床特点及基因特征。方法分析1例儿童扩张性心肌病患儿的临床资料和基因检测结果,并复习相关文献。结果男性患儿,11岁,活动后气促、心悸,心脏彩超提示左心室、左心房明显扩大,左室射血分数35%,左室短缩分数20%。基因检测结果显示,患儿及母亲RBM20基因9号外显子出现杂合突变c.2264GA,p.Arg 755 His,11号外显子也出现杂合突变c. 3014 A G,p.Asp 1005 Gly,均为错义突变,以前均未见报道。结论儿童家族性扩张性心肌病诊断主要通过临床和基因检测。     

SYNGAP1 基因变异致癫痫伴认知发育障碍3 例临床分析

目的探讨SYNGAP1基因变异致儿童癫痫伴认知发育障碍的临床特点。方法收集并分析2017—2019年确诊的3例SYNGAP1变异相关癫痫患儿的临床资料以及对患儿及父母的全外显子二代测序及Sanger验证结果。结果 3例患儿中,男2例、女1例,均为儿童期起病。癫痫发作分别表现为眼睑肌阵挛伴失神,肌阵挛、失张力,局灶性发作。3例患儿均有认知异常,其中1例有刻板、攻击行为,缺少眼神交流和社会性交往。患儿父母及家系成员无惊厥及发育障碍。3例患儿均检测到SYNGAP1基因存在新发杂合变异,均为常染色体显性遗传,分别为6号外显子c.623delC(p.P208Qfs*15)、1号外显子c.67+1GA(splicing)、13号外显子c.2158GA(p.Asp720Asn),其中13号外显子错义变异患儿为局灶性发作。结论 SYNGAP1基因变异可导致癫痫伴认知发育障碍,癫痫发作具有临床多样性。     

新生儿瓜氨酸血症Ⅰ型一家系基因分析

目的 分析新生儿瓜氨酸血症Ⅰ型家系的基因变异特征.方法 回顾分析1例新生儿瓜氨酸血症Ⅰ型患儿的临床资料,提取患儿及其父母外周血基因组DNA,采用二代测序技术进行基因检测,Sanger测序、生物信息学分析和定量PCR进一步验证测序结果.结果 女性患儿,出生后反应差、四肢不规则抖动、肌张力增高,逐渐出现呼吸衰竭;血氨、血乳...     

先天性葡萄糖- 半乳糖吸收不良症1 例临床及基因分析

目的分析1例先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良症患儿的临床和SLC5A1基因突变特点。方法收集2016年11月诊治的1例先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良症患儿的临床资料,应用家系单基因病全外显子组测序分析方法进行SLC5A1基因突变检测。结果男性患儿,生后第3天开始出现腹泻,黄色稀水样便,伴发热,无寒战;多次电解质检查提示血钠明显升高,最高162 mmol/L。全基因外显子检查发现SLC5A1基因2个与葡萄糖-半乳糖吸收不良症(OMIM:606824)相关性较高的变异,c. 406(外显子5) delT、c. 92 TA(外显子1),患儿父母亲表型均正常,母亲c. 92 TA杂合。行葡萄糖、果糖激发试验,提示糖吸收不良,确诊葡萄糖-半乳糖吸收不良症。10月龄予去碳水化合物液态奶及果糖喂养,半天后患儿大便即转成形便,随访情况良好。结论先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良症是临床罕见的常染色体隐性遗传性疾病,出生早期出现持续水样腹泻,基因分析可明确诊断。早期诊断及去碳水化合物液态奶及果糖喂养对预后至关重要。     

新生儿多脏器型醛固酮减少症Ⅰ型2 例报告并文献复习

目的探讨新生儿多脏器型醛固酮减少症1型(PHA1)的临床特点。方法回顾分析2例新生儿PHA1的临床资料,并复习文献。结果 2例新生儿,男女各1例,均以脱水、反应差、喂养困难为表现,1例临床治愈,另外1例死亡。基因检测发现SCNN1G基因复合杂合突变。本例及文献报道共40例PHA1型患儿,其中男19例,女21例;发病日龄7～21天,平均(9.4±8.28)天;家族中有类似症状病史6例(15.0%);40例(100%)患儿均有反应差及高血钾、低血钠;食欲减退或拒乳等喂养困难38例(95.0%),呕吐21例(52.5%),腹泻20例(50.0%),皮疹15例(37.5%),酸中毒38例(95.0%),脱水37例(92.5%),体质量不增37例(92.5%)。其中34例行基因检测,发现上皮钠通道(ENaC)基因不同类型变异。21例(52.5%)行血液净化治疗。4例(10.0%)放弃治疗死亡,临床治愈4例,病情稳定18例,病情不稳定14例。结论PHA1早期表现非特异,部分有类似家族史,对疑似患儿应尽早行血醛固酮、肾素及基因检测,早期诊断可改善预后。     

先天性肾上腺皮质增生症一家系二例临床及基因分析

目的:探讨一家系中2例双胞胎新生儿因 CYP21A2基因突变导致21-羟化酶缺乏引起的先天性肾上腺皮质增生症患儿的临床表现、基因变异特点及治疗方式。 方法:分析2019年8月在我院新生儿科收治的2例因21-羟化酶缺乏引起的先天性肾上腺皮质增生症双胞胎患儿的临床、生化资料,并进行全外显子基因测序,排除其他酶缺陷;后采用Sanger测序和实时荧光定量扩增检测技术(QPCR),对 CYP21A2基因外显子区域检测点突变和大片段缺失,分析临床表型与基因型的相关性,为治疗方式及后期随访提供精准的理论依据。 结果:2例患儿均为足月小样儿,在生后因"呼吸急促、全身皮肤灰暗"收入新生儿科治疗。患儿均因生后呼吸衰竭、肺出血给予有创呼吸机支持。2例患儿体格检查均发现全身皮肤灰暗,阴囊色素沉着明显。在生后12 d同时出现喂养困难、呕吐等肾上腺危象的表现,电解质检查为高钾、低钠血症,17-羟基孕酮、雄烯二酮、促肾上腺皮质激素检测均明显高于正常,全外显子基因检测未见异常,Sanger测序和QPCR测序结果为CYP21A2基因8号外显子上的两个纯合突变位点,分别为c.955C>T(p.Gln319*,Hom),c.1069C>T(p.Arg357Trp,Hom);QPCR结果为3号外显子杂合缺失(EX3 DEL,Het)。患儿父亲为8号外显子的2个突变位点携带者,母亲为3号外显子缺失的携带者。结论:由21-羟化酶缺乏引起的先天性肾上腺皮质增生症,系常染色体隐性遗传病, CYP21A2基因变异是其致病原因,由于该病生后不久即表现为严重的电解质紊乱,失盐型出现明显的高钾、低钠血症,危及生命,对疑似本病的患儿,应积极给予基因及家系筛查,以便于早期精准治疗。     

KMT2D基因突变所致的Kabuki综合征6例报告并文献复习

目的：探讨KMT2D突变引起的Kabuki综合征（KS）的临床、遗传学特点及其在新生儿期的临床特征。方法：采用全外显子组测序（WES）和临床panel的二代测序技术,结合复旦大学附属儿科医院分子诊断中心建立的数据分析流程,行相关基因测序和数据分析,对6例KMT2D基因突变患儿的临床及分子生物学特征进行总结。计算机检索 PubMed、中国知网、维普、中国生物医学文献和万方数据库,收集KS相关文献,检索时间从2012年4月至 2017年4月,对描述新生儿期临床特征的文献进行提取、归纳和总结。结果：6例KS患儿,男4例,女2例。其中3例在婴儿期均因KS相关临床表现,家属要求行家系WES确诊,1例新生儿经临床panel检测后确诊,2例因家属要求对患儿进行WES测序确诊。6例KS患儿共检测到7个KMT2D基因的杂合突变,分别位于11、39、51和53号外显子,包括1个终止、4个错义和2个移码突变。其中c.12697C>T（p.Q4233X）、c.16498C>T（p.R5500W）、c.16273G>A（p.E5425K）为人类基因突变数据库(HGMD)已收录的致病突变位点。c.12696G>T(p.Q4232H)、c.3495delC (p.Pro1165LeufsTer47)、c.10881delT（p.Leu3627ArgfsTer31）、c.12560G>A（p.G418E）为新发突变位点。经SIFT、Polyphen 2和MutationTaster 软件预测为有害突变。纳入18篇KS新生儿期起病文献加上本文2例（34例）,新生儿期表现为喂养困难（19例）,心脏发育异常（20例）,特殊容貌（17例）,骨骼发育异常（15例）,低血糖（10例）和肌张力低下（9例）等。结论：KS的典型临床表型在新生儿期还未完全呈现,当新生儿有喂养困难、心脏发育异常、特殊容貌等临床特征时需考虑KS,并尽早完善相关基因检测,实现早诊断、早干预。     

线粒体3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶缺乏症1例分析及文献回顾

目的探讨线粒体3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A合成酶缺乏症(HMCSD)的临床及遗传学特征。方法回顾分析1例HMCSD患儿的临床资料,并复习相关文献。结果女性患儿,9个月余,先后因呕吐、抽搐及发热、咳嗽就诊。血生化检查示低血糖、代谢性酸中毒、肝功能异常、凝血功能异常,尿筛查示双羧酸尿。基因检测发现HMGCS2基因存在6号外显子c.1187+1GC和3号外显子c.648GT复合杂合突变,确诊为HMCSD。此突变未见报道。患儿经积极抗感染、纠正代谢性酸中毒、维持血糖稳定及补充左卡尼汀等治疗后好转。随访半年智力运动发育正常。结论 HMCSD临床表现多样,基因检测可明确诊断,早期识别、早期诊治有助于改善预后。     

TRPM6基因变异致遗传性低镁血症1例报告并文献复习

目的分析遗传性低镁血症的诊断及治疗。方法回顾分析1例遗传性低镁血症患儿的临床资料,并复习文献。结果男性患儿,6月龄时因低镁血症导致抽搐就诊,补镁治疗后血镁仅能维持在0.6 mmol/L左右。全外显子测序显示患儿TRPM6存在复合杂合变异,c.2495AG(p.Tyr832Cys)和c.3357CA(p.Cys1119*)。患儿长期口服镁剂治疗,生长发育良好。结论 TRPM6基因c.2495AG和c.3357CA复合杂合变异可致遗传性低镁血症1型(肠型),及时诊断及治疗可避免不可逆的神经认知功能损害。     

新生儿呼吸窘迫综合征ABCA3基因遗传缺陷的研究

目的 分析ATP结合盒式蛋白转运子亚单位基因ABCA3遗传缺陷与新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)的关系,从中探讨汉族人群NRDS发病的遗传机制.方法 收集在新生儿重症监护病房住院的11例重症NRDS患儿的临床资料,采集患儿和97例无关正常对照的血样,采用PCR扩增、DNA直接测序技术对11例患儿进行ABCA3基因序列分析,对于新发现的ABCA3错义突变在97例健康对照中进行单链构象多态性检测.对1例生后13 h死亡的NRDS患儿进行肺组织光镜和电镜检测.结果 在11例患儿中发现了3个ABCA3基因外显子遗传变异、1个剪切位点碱基变异和几个国外报道及尚未报道的ABCA3单核苷酸多态性(SNP).3个ABCA3基因外显子遗传变异分别为c.2169 G＞A (p.M723I)、c.1010 T＞G (p.V337G)、c.4972 A＞G(p.S1658G),1个剪切位点变异为Exon 30+2 T/G,发现的SNP位点包括未报道过的213 C ＞T(p.F71F)、Exon 21+ 34C/T和已报道的c.1059C＞T(p.F353F)等.1例生后12 h死亡的患儿携带c.2169G＞A纯合变异,该变异位于第17号外显子,碱基的变异导致第723位氨基酸由异亮氨酸代替蛋氨酸,97例健康对照者中未发现此变异.肺组织电镜检测显示该例肺泡Ⅱ型上皮细胞的板层小体变小、浓缩,电子致密物边集.结论 ABCA3基因突变可能是部分临床不能解释的重症NRDS患儿的遗传学病因或遗传背景,识别NRDS患儿ABCA3基因变异情况,有助于治疗措施的选择及评价,并为开展NRDS遗传咨询和早期预防性干预提供依据.     

GFM1突变所致儿童急性肝衰竭1例:质疑GFM1错义突变位置决定临床表型

目的报告GFM1突变所致疾病的临床特征及验证基因型和临床表型关系。方法回顾性分析1例门诊就诊的GFM1基因突变儿童的临床及基因突变资料,结合文献归纳GFM1基因突变的临床特点,构建编码线粒体翻译因子G1(mt EFG1)空间结构图,检验GFM1基因错义突变位置与临床表型关系的假说。结果患儿,女,6个月28 d。生长发育迟缓,急性肝衰竭。体格检查:反应差,嗜睡,全身皮肤黏膜黄染,腹平软,肝脾肿大。辅助检查:总胆红素、直接胆红素、转氨酶、碱性磷酸酶、血清γ-谷氨酰转肽酶和血氨升高,白蛋白下降,凝血酶原时间延长,血糖下降,酸中毒,血乳酸升高,血浆氨基酸及酰基肉碱谱示血中多种氨基酸升高,尿有机酸检查提示酮尿,头颅MRI示双侧丘脑、大脑脚、基底节区、枕叶前内侧异常信号。GFM1基因的复合杂合突变,第5外显子c.688GA点突变致蛋白质改变为p.Gly230Ser;第14外显子c.1686del G的移码突变致蛋白质改变为p.Asp563Thrfs*24。mt EFG1空间结构图显示,p.Gly230Ser处于蛋白周边位置,预测表现应该为脑型。结论 1例携带GFM1基因复合杂合突变(c.688GA和c.1686del G)的中国儿童,其临床表现为急性肝衰竭,不支持以往GFM1基因错义突变导致蛋白周边位置的氨基酸改变时临床表现为脑型的假设。     

新生儿枫糖尿病一例及其基因突变分析

目的 分析1例汉族经典型枫糖尿病新生儿的临床特点及其相关基因的致病性突变.方法 患儿男,生后8d因喂养困难于2013年4月转来上海交通大学附属儿童医院,收集患儿的临床资料及影像学检查等明确诊断后,提取患儿及其父母的外周血白细胞DNA检测BCKDHA、BCKDHB、DBT和DLD基因,确定患儿的基因突变位点,并进行生物信息学分析.结果 患儿表现为生后喂养困难、抽搐、代谢性酸中毒、尿有枫糖味等,CT示广泛脑白质低密度改变,串联质谱及尿气相色谱-质谱均符合枫糖尿病的诊断.基因测序结果在BCKDHB基因上发现2个错义突变:c.580 C＞T(p.Leu194Phe)和c.597 T＞G(p.Ser199Arg),均为杂合子,且为国际上未报道过的新突变.经Sanger测序发现其父亲携带了错义突变p.Leu194Phe,其母亲携带了错义突变p.Ser199Arg,符合家系共分离规律.PolyPhen蛋白功能预测发现此2个错义突变为有害的,很可能影响其蛋白功能.结论 BCKDHB基因c.580 C ＞T(p.Leu194Phe)和c.597 T＞G(p.Ser199Arg)复合杂合突变是该患儿的致病性突变,是该枫糖尿病患儿临床表现的基因分子基础,且为国际上未报道过的新突变.