Eleven years' experience with hyperthermic perfusion for melanoma of the extremities

Since 1967, we have used a system of hyperthermic perfusion with melphalan to treat patients with melanoma of the extremities. This report presents additional follow-up data on 165 patients, first reported on in 1975, who underwent 185 perfusions. The 70 patients classified as stage I (Stehlin classification system) had a 5-year survival rate of 86.3%. The 5-year survival rate for the 73 patients with stage II and stage III disease was 52.5%. There was a dramatic increase in the 5-year survival rate for patients with stage IIIA disease, from 22.2% prior to the use of heat to 74% for 30 patients undergoing hyperthermic perfusion.

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Résumé Depuis 1967 nous utilisons, pour le traitement des mélanomes des membres, un système de perfusion au melphalan en hyperthermie. Le présent rapport complète une première étude de follow-up présentée en 1975 et portant sur 165 malades qui ont eu 185 perfusions. Les 70 malades classés stade I (classification de Clark-From) ont une survie à 5 ans de 86.3%. Pour les 73 malades aux stades II et III, la survie à 5 ans est de 52.5%. L'amélioration de la survie est spécialement importante pour les malades au stade IIIA: 22.2% avant la perfusion hyperthermique, 74% des 30 cas qui ont bénéficié de cette technique.

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Supported by The Stehlin Foundation for Cancer Research.     

Isolated limb perfusion for unresectable melanoma of the extremities

HYPOTHESIS: In patients with truly unresectable melanoma of the extremities, results after isolated limb perfusion (ILP) are absent in the literature. Complete response rates are probably lower than the reported 54% for locoregional recurrent melanoma. In these patients, ILP with melphalan and tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) could be superior to ILP with melphalan alone. DESIGN: Retrospective analysis with a median follow-up period of 21 months (interquartile range, 9-40 months). SETTING: Two tertiary care cancer centers in the Netherlands. PATIENTS: We assessed all 130 consecutive patients who underwent ILP for unresectable melanoma of the extremities, performed between 1978 and 2001. Of these patients, 38% had stage IIIA melanoma and 45% had stage IIIAB melanoma according to criteria of the MD Anderson Cancer Center. Lesions were considered unresectable on the basis of their size, number, or localization. INTERVENTIONS: Forty ILPs were performed with melphalan, and 90 were done with TNF-alpha and melphalan. MAIN OUTCOME MEASURES: Response rate, disease-free survival, limb salvage rate, and overall survival. RESULTS: In 45% of the patients, a complete response was attained after ILP with melphalan (95% confidence interval, 29%-61%) compared with 59% after ILP with TNF-alpha and melphalan (95% confidence interval, 49%-69%; P = .14). The time to complete response was 3 months (interquartile range, 2-6 months) vs 2 months (interquartile range, 1-3 months; P = .01), respectively. The recurrence rate and median limb recurrence-free survival were not significantly different for both ILP types. The overall limb salvage rate was 96%. Overall 5-year survival was 29% (95% confidence interval, 20%-38%). The ILP type was not an independent prognostic factor for complete response, nor was limb recurrence-free survival, whereas stage IIIA was a favorable prognostic factor (P = .01 and P = .02, respectively). Favorable prognostic factors for improved survival were complete response (P<.001) and a tumor size of 3 cm or less (P = .01). CONCLUSIONS: In more than half of the patients with truly unresectable melanoma of the extremities, a complete response was obtained after ILP with melphalan with or without TNF-alpha. The ILP type was not an independent prognostic factor for complete response, limb recurrence-free survival, or overall survival.     

Regional perfusion for recurrent malignant melanoma of the extremities

Seventeen patients with a local recurrence or intransit metastases of a malignant melanoma of the arm or leg were treated by normothermic regional perfusion with phenylalanine mustard. Seven of these patients had regional lymph node metastases as well. The follow-up period was either five to eight years or until the time of death. Two years after treatment, eleven of the seventeen patients were still alive. After a five year follow-up, six patients were still alive without demonstrable recurrence or metastases. Only three patients had a recurrence in an extremity; two of these three patients simultaneously showed general metastization.     

温热灌洗化疗及动脉插管化疗在胃肠道肿瘤中的应用

目的　探讨胃肠道癌手术切除后腹腔及肝转移的防治方法。方法　将 2 82例胃肠道癌切除术后患者分成术中腹腔温热低渗灌洗化疗加术后动脉灌注化疗组 1 69例 (治疗组 )和单纯术后静脉化疗组 1 1 3例 (对照组 ) ,对比两组局部复发率、肝转移率及 3年生存率。结果　治疗组腹腔转移率、肝脏转移率、和 3年生存率依次为 2 1 .9% ,1 2 .4 %和 74.6 % ;对照组依次为 46 .0 % ,2 7.4 %和 46 .8%(均P <0 .0 5)。结论　术中温热低渗灌洗化疗及术后动脉灌注化疗对进展期胃肠道肿瘤术后腹腔复发和肝转移有良好的防治作用。     

Hyperthermic isolated limb perfusion for malignant melanoma: Response and survival

Response to and survival after hyperthermic isolated limb perfusion (HILP) with melphalan in patients with malignant melanoma at the Royal Brisbane Hospital were reviewed in order to assess the major determinants of response to treatment. Data were collected by clinical chart review and direct patient contact. Response was assessed by clinical observation and measurement of nodules. Survival was calculated from the date of perfusion to the date of patient death. Since 1965 there have been 85 patients (38 men, 47 women) who have undergone 109 limb (102 leg, 7 arm) perfusions. The mean age was 58 years (range 32–82 years). The number of patients per disease stage (M.D. Anderson classification) was as follows: stage I, 5 patients; stage II, 8 patients; stage IIIa, 41 patients; stage IIIab, 25 patients; and stage IIIb, 8 patients. The mean duration of perfusion was 81 minutes. Melphalan was given in divided doses, with a mean total dose 1.39 mg/kg. The mean maximal limb temperature was 41.5°C. Major complications occurred during 20 perfusions (18%). There was one postoperative death from myocardial infarction, and one patient required amputation. Median patient follow-up was 2.65 years (range 1–27 years). A complete response was noted in 34 patients (40%), a partial response in 36 patients (42%), and no response in 11 patients (13%). response could not be assessed in four patients. The actuarial 5-year survival for the whole group was 45%: stage I, 80%; stage II, 75%; stage IIIa, 44%; stage IIIab, 23%; stage IIIb, 56%. The two significant determinants of response to perfusion were disease stage (p=0.00005) and nodal status (p=0.03). The major determinant of survival was a complete perfusion response (p=0.0012). Less advanced disease responds better to perfusion and is associated with increased survival after perfusion.

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Resumen En el Hospital Royal Brisbane hemos revisado la respuesta y la supervivencia en pacientes con melanoma maligno tratados con perfusión hipertérmica aislada con Melphalan, con el objeto de identificar los factores determinantes de la respuesta al tratamiento. Se obtuvo la información mediante revisión de las historias clínicas y contacto directo con el paciente. La respuesta fue valorada mediante observación clínica y medición de los nódulos. Se calculó la sobrevida desde el momento de la perfusión hasta la muerte del paciente. Desde 1965, 85 pacientes (38 masculinos, 47 femeninos) fueron sometidos a 109 perfusiones de extremidad (102 pierna, 7 brazo). La edad media fue 58 años (rango 32–82), y el estadío de la enfermedad (M.D. Anderson) fue: estado I-5 pacientes, estado II-8, estado IIIa-41, estado IIIab-25 y estado IIIb-8. El tiempo medio de perfusión fue 81 minutos. El Melphalan fue administrado en dosis divididas, con una dosis media total de 1.39 mg/kg. La temperatura media máxima de la extremidad fue 41.5°C. Se presentaron complicaciones mayores en 20 perfusiones (19%) y 1 muerte por infarto miocárdico; 1 paciente requirió amputación. El seguimiento medio fue 2.65 años (rango 1–27 años). Se observó respuesta completa en 34 pacientes (40%), respuesta parcial en 36 (42%), y ninguna respuesta en 11 (13%). No se pudo valorar la respuesta en 4 pacientes. La tasa actuarial de sobrevida para el grupo total fue 45%; estado I-80%, estado II-75%, estado IIIa-44%, estado IIIab-23%, estado IIIb-56%. Los dos determinantes más significativos de la respuesta a la perfusión fueron el estadío de la enfermedad (p=0.00005) y el estado de los ganglios (p=0.03). El mayor determinante de supervivencia fue la respuesta completa a la perfusión (p=0.0012). La enfermedad en estado menos avanzado responde mejor a la perfusión y se asocia con mayor supervivencia luego de la perfusión.

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Résumé Après la perfusion hyperthermique isolée d'un membre avec du melphalan chez le patient ayant un mélanome malin à l'Hôpital Royal de Brisbane réponse et survie ont été analysées afin de déterminer les déterminants majeurs à la réponse au traitement. On a recueillis les renseignements inscrits dans le dossier et obtenus par interview avec le patient. La réponse a été analyséc d'après l'examen clinique du nodule et l'état clinique du patient. La survie a été calculée à partir de la date de la perfusion jusqu'au décès. Depuis 1965, 85 patients (38 hommes et 47 femmes) ont eu 109 perfusions (102 de membre inférieur, 7 de membre supérieur). L'âge moyen était de 58 ans (extrêmes 32–82 ans). La répartition des stades de la maladie (MD Anderson) a été comme suit: stade I: 5, stage II: 8, stade IIIab: 25, et stade IIIb: 8 patients. La durée moyenne de la perfusion été de 81 minutes. Le melphalan a été administré donné par doses filées. La dose totale a été de 1.39 mg/kg. La température maximale a été de 41.5°C en moyenne. Il y a eu 20 complications majeures (19%). Il y a eu un décès postopératoire du à un infarctus du myocarde et un patient a nécessité une amputation. La durée moyenne de suivi a été de 2.65 ans (extrêmes 1–27 ans). Une réponse complète a été obtenue chez 34 (40%) patients, une réponse partielle chez 36 (42%) et pas de réponse chez 11 (13%) des patients. La réponse n'a pu être évaluée chez quatre patients. La survie actuarielle pour le groupe dans son ensemble a été de 45% (stade I: 80%; stade II: 75%; stade IIIa: 44%, stade IIIab: 23% et stade IIIb: 56%). Les déterminants les plus pertinents de réponse à la perfusion ont été le stade de maladie (p=0.00005) et l'état ganglionnaire (p=0.03). Le déterminant majeur de survie a été la réponse compète à la perfusion (p=0.0012). Les maladies les moins évoluées ont mieux répondu à la perfusion et sont associées à une survie prolongée après perfusion.

     

Isolated regional perfusion in malignant melanoma of the extremities

Isolated perfusion for regional chemotherapy is only practical for tumors located on the extremity, because this is the only site where adequate vascular occlusion can be achieved. Indications for perfusion in clinical stage I melanoma patients are determined by microstaging of the tumor. At our institution, patients with Clark's levels III, IV, or V and a Breslow thickness of 1.5 mm are eligible. Lower limb perfusions are started through an iliac perfusion. Two perfusions are performed for foot lesions, local recurrences, satellitosis, or intransit metastases. Flow rates for leg perfusion vary from 600 to 1,000 ml/min. During the past few years, higher flows (up to about 1,200 ml/min) have been utilized. Less toxicity developed with better tissue perfusion, and the dosage of cytostatics could be increased. The dosage of cytostatic drugs is calculated by limb volume, as determined by immersion in water. In our opinion, hyperthermia yields superior results for cases of local recurrence or intransit métastases. It is not known if a combination of cytostatic drugs might improve results compared to a single drug.

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Resumen La perfusión aislada para quimioterapia regional sólo es de utilidad práctica para tumores localizados en una extremidad, porque ésta es la única ubicación donde se puede realizar oclusión vascular adecuada. Las indicaciones para perfusión en melanomas en estado clínico I son determinadas por la clasificación microscópica del estado del tumor. En nuestra institución los pacientes con melanomas de niveles III, IV, o V y un espesor de Breslow de 1.5 mm son elegibles. Las perfusiones de las extremidades inferiores son iniciadas a través de una perfusión iliaca. Se realizan 2 perfusiones para lesiones del pie, para recurrencias locales, satelosis, o metástasis en tránsito.Los flujos para la perfusión de la pierna varían entre 600 y 1,000 ml/min. En el curso de los últimos años se han utilizado flujos mayores (hasta de 1,200 ml/min). Con la mejor perfusión se desarrolla menos toxicidad y la dosis de los agentes citotóxicos puede ser aumentada. La dosis de las drogas citotóxicas es calculada sobre el volumen de la extremidad determinado por inmersión en agua. En nuestra opinión la hipotermia da mejores resultados en casos de recurrencia local o de metástasis en tránsito. No se sabe si una combinación de drogas citostáticas puede dar mejores resultados que el uso de una droga única.

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Résumé La chimiothérapie régionale par perfusion isolée ne s'applique qu'aux mélanomes malins situés au niveau des extrêmités car c'est le seul siège qui permet de réaliser une occlusion vasculaire satisfaisante. Les indications de la perfusion pour les malades porteurs d'une tumeur de stade clinique I sont déterminées par le stade microscopique de la tumeur. Pour les auteurs, les malades avec des lésions de type III, IV, V de Clark et une lésion d'une épaisseur de plus de 1.5 mm relèvent de ce traitement. Les perfusions du membre inférieur se font par voie iliaque; 2 sont pratiquées pour les lésions du pied, les récidives locales, les lésions satellites et les métastases.Les taux du flux pour la perfusion de la jambe varient de 600 à 1,000 ml/mm. Au cours des dernières années, des flux plus importants (jusqu'à 1,200 ml/mm environ) avaient été utilisés. Une diminution de la toxicité grâce à une meilleure perfusion tissulaire et du dosage des cytostatiques pourrait être obtenue. La dose des agents cytostatiques à employer est calculée à partir du volume du membre déterminé par l'immersion de celui-ci dans l'eau. Selon l'opinion des auteurs, l'hyperthermie donne de meilleurs résultats en présence de récidive locale ou de métastases. Actuellement on ignore si une combinaison de drogues peut avoir une efficacité supérieure à une drogue unique.

     

The role of isolated limb perfusion for melanoma confined to the extremities

Isolated limb perfusion with Melphalan is the best treatment option to control symptomatic multiple small in-transit metastases. When lesions are bulky, Isolated Limb Perfusion (ILP) with Tumor Necrosis Factor (TNF) + Melphalan is superior as in soft tissue sarcoma. TNF changes the pathophysiology, greatly enhances the uptake of Melphalan and destructs selectively the vasculature of large tumors. To date, ILP is not indicated in an adjuvant setting.     

Hyperthermic isolated perfusion with melphalan in the treatment of advanced malignant melanoma of the lower limb

A retrospective study of 91 patients with malignant melanoma treated by lower limb isolated hyperthermic regional perfusion was performed. Objective response in patients with evaluable disease was 78 per cent. The role of perfusion as primary treatment of large melanomas of the foot is confirmed and recommended. Control of locoregional disease and limb salvage remains a valuable and attainable therapeutic goal using this technique.     

Controversies concerning adjuvant regional isolated perfusion for stage I melanoma of the extremities

The use of isolated perfusion with melphalan in an adjuvant setting for stage I extremity melanoma continues to be controversial. In this article, 2 retrospective studies compare patients undergoing perfusion from Groningen, the Netherlands, with matched controls from the Sydney Melanoma Unit in Australia and from 5 hospitals in the Netherlands and Westphalia (a region of Germany bordering the Netherlands). All patients underwent wide local excision for a primary extremity melanoma of 1.5 mm or more in thickness. In the first study, women with a melanoma of the leg (excluding the foot) and treated with perfusion had a significantly higher survival than women treated with local excision alone. In the second study, a proportional hazards regression analysis for recurrent disease and survival identified no statistically significant difference in favor of adjuvant perfusion.Two other studies from the literature evaluating the efficacy of perfusion are examined. Patients treated at the M.D. Anderson Cancer Center, Houston, with wide local excision and perfusion are compared retrospectively with a group of patients individually matched for prognostic factors from the University of Alabama in Birmingham, U.S.A. and the Sydney Melanoma Unit. A small subset of patients with tumors >2 mm thick benefited from perfusion. A prospective randomized study from the University Hospital, Cologne, West Germany found benefits for all perfused patients with tumors >1.5 mm but their patients did not appear to be individually matched for tumor thickness.It is concluded after critical appraisal of all these studies that there is insufficient convincing evidence to date of an advantage of perfusion over wide local excision alone.

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Resumen El uso de la perfusión aislade con melfalán como terapia adyuvante para melanomas estado I de la extremidad sigue siendo motivo de controversia. En el presente artículo 2 estudios retrospectivos comparan los pacientes perfundidos en Groningen, Holanda, con controles apareados de la Unidad de Melanoma de Sidney en Australia y de 5 hospitales en Holanda y Westfalia (una región de Alemania limítrofe con Holanda). Todos los pacientes fueron sometidos a resección local amplia del malanoma primario de 1.5 mm de espesor. En el primer estudio las mujeres con melanoma de la pierna (excluido el pie) y tratadas con perfusión exhibieron una sobrevida significativamente mejor que las mujeres tratadas con resección local solamente. En el segundo estudio un análisis regresivo de riesgos proporcionales para enfermedad recurrente y sobrevida mostró que no había una differencia estadísticamente significativa en favor de la perfusión adyuvante.Se examinaron otros estudios provenientes de la literatura para determinar la eficacia de la perfusión. Se compararon retrospectivamente pacientes tratados en el M.D. Anderson Cancer Center de Houston con resección local y perfusión con un grupo de pacientes individualmente apareados para factores de pronóstico de la Universidad de Alabama en Birmingham, E.U.A., y de la Unidad de Melanoma de Sidney. Un pequeño subgrupo de pacientes con tumores de >2 mm de espesor pareció beneficiarse con la perfusión. Un estudio prospectivo randomizado del Hospital Universitario de Colonia, Alemania, halló beneficios en todos los pacientes perfundidos con tumores de >1.5 mm, pero sus pacientes no parecieron haber sido individualmente apareados para espesor tumoral.Se concluye que después de la valoración crítica de todos los anteriores estudios la evidencia no es suficientemente convincente, hasta la fecha, de una ventaja de la perfusión sobre la resección local amplia solamente.

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Résumé L'utilisation de perfusion isolée de Melphalan pour de melanome des extremites stade 1 continue to soulever des contreverses. Dans cet article, deux études rétrospectives ont comparé des patients de Groningen, Hollande, ayant eu une perfusion avec des contrôles bien appariés provenant de l'Unité des Soins du Mélanome de Syndney, Australie, de 5 hopitaux en Hollande et de Westphalie (région avoisinnante de l'Allemagne). Tous les patients ont eu une excision locale du mélanome dont l'épaisseur était de 1.5 mm ou plus. Dans la première étude, la survie des femmes ayant un mélanome de la jambe (pied exclus) et triatées de cette façon était supérieure à celle des femmes traitées par l'excision locale seule. Dans la deuxième étude pour la récidive ou la survie, aucune différence n'a été retrouvée par une analyse de régression. Deux autres études de la littérature ont été analysees. Les patientes traités par une excision large et perfusion au Centre de Cancer M.D. Anderson, de Houston, ont été comparés rétrospectivement à un groupe de patients appariés pour les facteurs pronostiques, provenant de l'Université de Birmingham, USA, et de l'Unité des Soins du Mélanome de Sydney. La perfusion semble bénéfique dans un petit sous groupe de patients ayant une tumeur dont l'épaisseur ne dépasse pas 2 mm. Une étude prospective et randomisée de l'Hopital Universitaire de Cologne, Allemagne de l'Ouest, semble montrer des bénéfices chez tous les patients ayant une tumeur supérieure à 1.5 mm mais les patients de semblent pas être similaries en ce qui concerne l'épaissuer des tumeurs. On conclue qu'il n'existe pas à l'heure actuelle de preuves convaincantes permettant d'opter pour la méthode de perfusion plutôt que l'exérèse élargie isolée.

     

进展期结肠癌术后腹腔低渗热灌注联合静脉化疗的临床研究

目的观察进展期结肠癌患者术后早期腹腔低渗热灌注（HIPEC）联合静脉化疗的临床治疗效果。方法将89例进展期结肠癌患者随机分为HIPEC联合全身化疗组44例（试验组）及单纯全身化疗组45例（对照组）。根治性结肠癌切除术后,试验组行HIPEC4次后,进行FOLFOX6静脉化疗方案。对照组则行单纯FOLFOX6化疗方案进行静脉化疗。对照观察分析两组的临床效果与预后。结果两组均无发生严重并发症。试验组KPS评分升高率为54.54%,对照组为40.00%,差异比较有统计学意义（P〈0.05） 试验组术后1、3、5年生存率分别为96.8%、72.3%、52.3%,对照组分别为95.7%、65.4%、43.0%,两组术后3、5年生存率比较,差异有统计学意义（P〈0.05）。结论HIPEC联合静脉化疗能较有效地提高结肠癌术后生存率和生存质量,是结肠癌综合治疗中较为合理的手术后辅助治疗方式。     

The treatment of state I melanoma of the extremities with regional hyperthermic isolation perfusion.

One hundred twenty-two clinically Stage I malignant melanoma patients were treated prospectively in a nonrandomized trial by hyperthermic isolation perfusion with l-phenylalanine mustard (l-Pam), regional lymphadenectomy (RL), and wide local excision (WLE) between April 1965 and July 1980. There were 31 males and 91 females. All primary lesions were retrospectively microstaged by Clark's levels and Breslow's thickness criteria by one of the senior authors. Morphologically, 71% were superficial spreading melanomas (SSM), 16.5% were nodular melanomas (NM), and 11.9% were acral lentiginous melanomas. Survival by microstaging and morphology are reported in Table 1. Eighty-one per cent of all patients were disease-free at five years. Twenty-three patients (18.8%) recurred and of these, 15 died of their disease. This included six of the seven patients with histologically positive lymph nodes. Complications were not only acceptable but preventable and will be discussed. Microstaging provides a valid basis by which to compare treatment regimens and, more importantly, a valid criteria by which to select treatment for a given patient. These data compare favorably with other reported series. At the time these studies were initiated, five-year survivals for clinically Stage I and II melanoma were roughly 55% and 15%, respectively. Existing data clearly indicate that hyperthermic isolation perfusion with RL is superior to WLE and warrants further study in selected patients.     

Hyperthermic perfusion therapy using peplomycin for bladder cancer

Hyperthermic intravesical perfusion therapy using peplomycin (40 micrograms/ml) in distilled water at 43 degrees C as a perfusate was performed for 2 to 3 hours in 18 patients with superficial bladder tumors and 2 with deep bladder tumors. The therapeutic efficacy was determined by cystoscopy, ultrasonography and/or CT scan. Complete and partial tumor regression was obtained in 1 and 3 of the 18 patients, respectively. There was no tumor regression in the 12 patients. Most of the patients studied had bladder discomfort such as irritation, urinary frequency and so on, during and/or after perfusion. None of the patients developed acute pyelonephritis.     

Hyperthermic chemotherapy for peritoneal primary and gastrointestinal carcinomatoses

Peritoneal carcinomatosis should no longer be considered as an automatically terminal disease in abdominal cancer patients. The aim of this comprehensive review of the literature was to evaluate the indications and contraindications of intraperitoneal hyperthermic chemotherapy with extensive cytoreduction surgery. Several aspects of the procedure are detailed. Feasibility, short-term and survival results are analysed owing to a comprehensive review of published studies.