阿霉素对斑马鱼心脏毒性的评估及机制探索

目的 :通过观测阿霉素致斑马鱼胚胎产生心脏毒性的表型,及联用右丙亚胺保护剂,建立实验室心脏毒性药物评价及研究的模型。方法:选择受精后24 h的AB系野生型斑马鱼胚胎,分别暴露于不同浓度的阿霉素中后,选择心脏毒性表型最明显的阿霉素浓度,将其分别联用或不联用右丙亚胺作用48 h。在斑马鱼胚胎发育至受精后72 h时,在显微镜下观察其心血管系统的形态学改变,记录心率变化,并分别抽提斑马鱼胚胎RNA,检测心脏发育相关基因及氧化、抗氧化相关指标。结果:随着阿霉素浓度的升高,斑马鱼出现了如胚胎发育畸形、心包水肿等改变,且死亡率升高,心脏毒性表型最明显的阿霉素浓度为64.40μmol/L,而联用右丙亚胺(130.47μmol/L、260.93μmol/L)则可有效挽救阿霉素对斑马鱼心脏的毒性作用,并可分别将其胚胎生存率由35%显著提升至90%和88.3%(P<0.001),而右丙亚胺可有效清除丙二醛并恢复SOD活性。结论:成功建立了斑马鱼评价心脏毒药物的模型。阿霉素对斑马鱼胚胎的心脏毒性呈浓度依赖性增加,且与斑马鱼胚胎死亡率亦呈正相关,而右丙亚胺则可有效挽救阿霉素致斑马鱼胚胎的心脏毒性,并降低其死亡率,且此作用与斑马鱼心脏发育相关基因无关,但与氧化及抗氧化通路有明显的相关性。     

南大一附院2007~2008年抗肿瘤用药情况与分析

目的:对南昌大学第一附属医院2007年1月1日～2008年12月31日抗肿瘤治疗药物的应用状况和发展趋势进行分析。方法:统计抗肿瘤药物的品种、金额、销售数量、药物的使用频度(DDDs),对抗肿瘤药物进行回顾性分析。结果:2007年抗肿瘤药物DDDs排名前五位的是:盐酸吉西他滨、硫酸长春新碱、甲氨蝶呤片、氟脲苷、环磷酰胺。2008年抗肿瘤药物DDDs排名前五位的是:盐酸吉西他滨、硫酸长春新碱、异环磷酰胺、来曲唑、甲氨蝶呤片。结论:2007年和2008年,南昌大学第一附属医院抗肿瘤药物总体构成变化不大,但药物的使用频度和销售金额呈现增长态势。     

化疗药物对骨髓间充质干细胞的损伤作用

背景：多种化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时会产生骨髓抑制的不良反应,不仅仅损伤造血细胞,也对骨髓间充质干细胞造成损伤,明确各种化疗药物对骨髓间充质干细胞的作用有利于合理选择、搭配化疗药物,实现高效、低毒的临床疗效。目的：探讨不同化疗药物对骨髓间充质干细胞增殖、分化和支持造血能力的影响。方法：获取正常成人骨髓间充质干细胞（n=8）,用不同剂量化疗药物（环磷酰胺、马利兰、阿糖胞苷、柔红霉素、长春新碱、足叶乙甙、甲氨蝶呤、地塞米松）对骨髓间充质干细胞进行处理。检测化疗药物对骨髓间充质干细胞的增殖、凋亡作用及化疗药物撤除后骨髓间充质干细胞的恢复能力;体外诱导药物处理后骨髓间充质干细胞向脂肪细胞和骨细胞分化,通过油红O和Von Kossa染色鉴定;RT-PCR检测药物处理后骨髓间充质干细胞造血因子的表达;集落形成实验检测药物处理后骨髓间充质干细胞支持造血的功能。结果与结论：两种剂量的长春新碱、柔红霉素、足叶乙甙、阿糖胞苷和地塞米松不同程度诱导骨髓间充质干细胞凋亡,并且抑制骨髓间充质干细胞的增殖,其中长春新碱和地塞米松的抑制作用可以逆转,而柔红霉素、足叶乙甙和阿糖胞苷对间充质干细胞的抑制作用持续存在。化疗药物处理后骨髓间充质干细胞仍具有多向分化能力,可以在体外分化为脂肪细胞和成骨细胞。化疗药物处理后骨髓间充质干细胞同正常细胞一样表达造血相关因子：干细胞因子、单核细胞集落刺激因子、白细胞介素6和粒细胞集落刺激因子。柔红霉素、长春新碱、足叶乙甙和阿糖胞苷处理后骨髓间充质干细胞支持造血能力明显下降。结果显示临床常用的一些化疗药物（长春新碱、柔红霉素、足叶乙甙、阿糖胞苷）可以影响骨髓间充质干细胞的增殖和支持造?     

肠癌、胃癌化疗药物敏感性的研究

目的　研究胃、肠癌癌细胞在8种不同抗癌药物作用下的细胞抑制率,以筛选出敏感性较强的化疗药物。方法　用微量细胞培养———四氮唑(MTT)法对43例肠癌(包括直肠癌、结肠癌)、33例胃癌新鲜瘤组织进行顺铂(DDP)、卡铂(CBP)、氟尿嘧啶(FU)、丝裂霉素(MMC)、长春新碱(VCR)、羟基喜树碱(OPT)、环磷酰胺(CTX)和表阿霉素(EADM)8种化疗药物进行敏感性检测。结果　上述药物对肠癌细胞的抑制率由高到低依次为DDP、CBP、MMC、FU、CTX、VCR、OPT、EADM,对胃癌细胞依次为DDP、CBP、FUMMC、CTX、VCR、OPT、EADM。肠癌细胞中高度敏感率>50%的药物依次为MMC、FU、DDP、CBP;总敏感率>50%的药物依次为DDP、MMC、FU、CBP。在胃癌细胞中高度敏感率>50%的药物依次为DDP、CBP;总敏感率>50%的药物依次为DDP、CBP、MMC、FU、CTX、VCR。其中胃癌细胞对CTX、VCR的敏感率明显高于肠癌细胞。结论　同一类型肿瘤对抗癌药物的反应虽有一定的共性,但不同个体间存有显著差异。因此,体外检测人实体瘤细胞对化疗药物的敏感性可为临床化疗提供指导,而MTT法是目前临床检测化疗药物敏感性较为准确的方法。     

1例化疗局部延迟反应的护理

许多抗癌药物在静脉注射时，由于各种原因渗漏到注射部位周围的皮下组织，会引起严重的局部毒性反应。根据抗癌药物渗漏后对局部组织的作用结果可将抗癌药物分为三种：①非毒性剂：指不易引起局部组织炎症或坏死的药物，如：阿糖胞苷、甲氨喋呤、干扰素等。②刺激剂：仅引起渗漏部位发生炎症或疼痛，而不会导致局部组织坏死或腐烂的药物，如：环磷酰胺、氟尿嘧啶、紫杉醇等。③发泡剂：指能导致局部组织坏死或腐烂的药物，如：阿霉素、表阿霉素、诺维本等。药物渗漏后通常表现为局部渗出区域的皮肤出现红斑，肿胀，皮下硬结及轻中度疼痛，有时可为剧烈的烧灼样疼痛，     

药物的毒性反应与镇痛作用假阳性关系的探讨

目的 :探究药物毒性在镇痛实验热板法中出现假阳性反应剂量与半数致死量(lethal dose 50,LD50)之间的关系,为镇痛药的筛选提供依据。方法:选取敌敌畏、四氯化碳及硫酸阿托品3种具有毒性但无中枢镇痛作用的受试物,采用改良寇氏法测定其半数致死量(lethal dose 50,LD50),同时用热板法检测3个受试物的痛阈值,分析其LD50与"镇痛"剂量之间的关系。结果:当3个受试物的"镇痛"剂量为其LD50的15-1~10-1时,能显著提高热板致小鼠痛觉反应的痛阈值(P<0.05,P<0.01),从而出现镇痛作用假阳性结果。结论:药物的毒性与镇痛假阳性反应有一定的相关性,用热板法筛选镇痛药物时,若药物剂量在其LD50的15-1~10-1区间时所出现的镇痛作用有可能是因为药物的毒性反应造成的镇痛实验假阳性结果。     

微孔草子油对大鼠胚胎毒性和致畸作用研究

目的探讨微孔草子油对大鼠胚胎毒性和致畸作用。方法性成熟Wistar大鼠,雌性100只,雄性50只,按雌性：雄性=2：1合笼配对,每日清晨检查阴拴和精子,发现者定为受孕零天。孕鼠随机分为5组（每组20只）：给药组（设3个剂量组：给予微孔草子油2.5g/kg、5.0g/kg、10.0g/kg,ig）、环磷酰胺组（7mg/kg,sc）和菜子油组（给予等容积菜子油,ig）。受孕第7天开始,给药组、菜子油组每天给予受试物1次,连续10d。环磷酰胺组于受孕第11天给予环磷酰胺,每日1次,连续3d。受孕第20天处死孕鼠,观察受试物对孕鼠和胚胎的毒性及致畸作用。结果微孔草子油各剂量组孕鼠体重、活胎率明显高于环磷酰胺组（P〈0.01）,死胎率、吸收胎率显著低于环磷酰胺组（P〈0.01）,与菜子油组间无显著性差异（P〉0.05）;微孔草子油各剂量组胎鼠体重、身长、尾长与菜子油组无显著性差异（P〉0.05）,外观、内脏、骨骼未发现畸形;环磷酰胺组140只胎鼠中有112只出现畸形。结论微孔草子油在2.5g/kg、5.0g/kg、10.0g/kg剂量时对孕鼠和胚胎无明显的毒性和致畸作用。     

食管癌患者外周血淋巴细胞与肿瘤细胞体外化疗药敏相关性研究

目的 探讨食管癌患者外周血淋巴细胞能否代替肿瘤细胞进行体外化疗药敏试验，以指导部分不能行肿瘤细胞化疗药敏检测患者的临床化疗。方法 采用MTT法体外药敏试验，检测45例食管癌患者外周血淋巴细胞和肿瘤细胞对25种临床常用化疗药物的敏感性。结果 食管癌患者外周血淋巴细胞对紫杉醇、氟尿嘧啶等16种化疗药物的敏感性与肿瘤细胞的药敏结果有相关性。而对异环磷酰胺、阿糖胞苷等9种化疗药物的敏感结果无相关性。结论 食管癌患者外周血淋巴细胞化疗药敏试验有些抗肿瘤药可代替肿瘤细胞化疗药敏试验。     

CTOP与CHOP治疗非霍奇金淋巴瘤的疗效及心脏毒性临床观察

目的比较环磷酰胺、吡喃阿霉素、长春新碱、泼尼松（CTOP）与环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松（CHOP）方案治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的疗效及心脏毒性。方法将68例NHL患者随机分成两组,治疗组35例用CTOP方案化疗,对照组33例用CHOP方案化疗,评估两组疗效及心脏毒性。结果 6个疗程后治疗组总有效率80.0%,对照组为72.7%,但差异无统计学意义（P〉0.05）。心脏毒性方面：①心电图（ECG）变化：6个疗程后新增ECG异常在治疗组和对照组中分别为3例、10例,两组ECG变化差异有统计学意义（P〈0.05）。②超声心动图：化疗前及化疗6个疗程后的左心射血分数（LVEF）、缩短分数（FS）、二尖瓣口舒张期流速E/A值在治疗组分别为（62.06±4.37）%vs（61.37±4.72）%（P〉0.05）,（35.49±2.41）%vs（34.57±2.25）%（P〈0.01）,1.25±0.12 vs 1.21±0.09（P〈0.01）;在对照组分别为（61.55±4.46）%vs（60.27±5.28）%（P〈0.01）,（35.30±2.10）%vs（33.91±1.91）%（P〈0.01）,1.23±0.08 vs 1.08±0.13（P〈0.01）;LVEF值及FS值治疗组变化与对照组比较,差异均无统计学意义（P〉0.05）,而E/A化疗后治疗组明显高于对照组,差异有统计学意义（P〈0.01）。③心功能变化：6个疗程后新出现心功能异常或原有心功能异常加重在治疗组为3例,对照组为8例,但差异无统计学意义（P〉0.05）。结论 CTOP与CHOP方案治疗NHL疗效相近,但CTOP方案心脏毒性明显低于CHOP方案。     

原代神经元及PC12细胞用于药物体外急性毒性评价的实验研究

【目的】研究原代神经元及PC12细胞用以评价药物或化合物的急性毒性，以判断是否可以替代动物实验，为建立稳定的体外高通量筛选化合物和药物的急性毒性评价体系奠定基础。【方法】原代分离培养大鼠皮质神经元，传代培养大鼠类神经元细胞——PC12细胞，取17种药物和化合物，分别稀释不同浓度，与上述两种细胞分别孵育24h，与空白对照组比较，以MTT法检测药物／化合物对细胞的抑制率，据此量效曲线计算出IC50，与大鼠口服LD50进行相关性分析。【结果】体外神经元的IC50与体内LD50相关性为：R^2=0．7253，PC12细胞毒性检测结果的IC50与动物体内急性毒性LD50相关性为：R^2=0．6441，二者均有明显相关性。【结论】利用体外分离培养的原代神经元以及PC12细胞，在短时间（24h）内可以评价药物或化合物的急性毒性，并可以预测化合物对人及动物的毒性，基本可以替代或减少动物实验。     

Effect of frequently used chemotherapeutic drugs on cytotoxic activity of human cytotoxic T-lymphocytes

Tumors are considered to be possible targets of immunotherapy using stimulated and expanded cytotoxic T-lymphocytes (CTL). It is important to consider the drug-induced effects when chemotherapeutic regimens and CTL-mediated immunotherapy is planned to be used in parallel. In this study, we characterized the effect of 29 frequently used chemotherapeutic agents on the cytotoxic activity of autologous and allogeneic CTLs. We found that treatment of CTLs with the following drugs: docetaxel, vincristine, chlorambucil, mitomycin C, oxaliplatin, doxorubicin, and bleomycin effectively inhibited CTL-mediated killing, without affecting their viability. On the other hand, the following drugs enhanced or permitted efficient CTL-mediated killing in vitro at concentrations comparable with the maximally achieved therapeutic concentration in vivo in humans: daunorubicin, prednisolone, vinorelbine, cisplatin, methotrexate, hydroxyurea, cytarabine, cyclophosphamide, topotecan, epirubicin, fluorouracil, carboplatin, asparaginase, 6-mercaptopurine, and bortezomib. Our results could potentially be used in the future to design new CTL-based adjuvant immunotherapy protocols.     

鱼藤素对斑马鱼胚胎毒性的作用

背景：以模式生物斑马鱼构建生物模型,易于开展活体实验。目的：探讨了不同鱼藤素浓度对斑马鱼胚胎发育的影响。方法：不同鱼藤素浓度作用于斑马鱼胚胎,分别在受精后48,72h观测其表型变化,受精后72h统计其胚胎孵化率。结果与结论：鱼藤素在0.1μmol/L浓度以下对斑马鱼胚胎发育无影响,0.2μmol/L浓度延缓斑马鱼胚胎发育,0.3μmol/L浓度以上抑制了斑马鱼胚胎发育,使胚胎致死。结果表明,鱼藤素高浓度使胚胎致死,低浓度延缓胚胎发育。     

“江边一碗水”对小鼠半数致死量（LD_（50））的测定

目的：研究＂江边一碗水＂对小鼠的半数致死量（LD50）。方法：给小鼠一次性灌胃,观察7d内小鼠的毒性反应和死亡情况。结果：以小鼠急性死亡率为指标,求＂江边一碗水＂对小鼠LD50为0.031mg/kg和LD50的95%的可信限为0.023～0.040mg/kg。结论：＂江边一碗水＂具有较大的毒性,其LD50较低,安全范围较窄。在进行临床药用过程中应考虑其安全性。     

The effects of impaired liver function on the elimination of antineoplastic agents.

OBJECTIVE: To critically review available data on the disposition of cancer chemotherapy in patients with hepatic dysfunction, and to derive at dose recommendation. DATA SOURCES: All published studies in English. STUDY SELECTION: Both human and animal studies. DATA SYNTHESIS: The available studies were sequentially qualitatively described and critically discussed. CONCLUSIONS: The liver is responsible for the metabolism and elimination of many anticancer agents. Their accumulation during hepatic insufficiency may expose the patient to increased risk of drug toxicity. A variety of clinical methods have been described to estimate the need to decrease doxorubicin dose according to degree of hepatic failure to avoid serious toxicity. In some studies prospective ascertainment of clinical indices such as hepatic enzymes and bilirubin was successful in preventing doxorubicin-induced hepatotoxicity. Liver dysfunction has a major impact on cyclophosphamide pharmacokinetics. However, because such impairment leads to less production of the active aldophosphamide, fewer adverse effects were observed in hepatically impaired patients. Vinca alkaloids are extensively metabolized by the liver and excreted in the bile. Systemic exposure to these drugs is inversely correlated to the degree of hepatic failure measured by serum alkaline phosphatase. Although hepatic metabolism is a major route of elimination of fluorouracil, the kidney also plays an important role in its elimination. It has been suggested to reduce its dose in cirrhotic patients. Available pharmacokinetic data and their clinical implications are also discussed for azathioprine, mercaptopurine, etoposide, epirubicin, amsacrine, cytarabine, and other less-studied drugs. Recommendations for dose adjustments are presented and discussed.     

Plaque inhibition assay for drug susceptibility testing of influenza viruses.

The relative antiviral activities of four drugs against contemporary strains of influenza A and B viruses were determined in Madin-Darby canine kidney cell monolayers with a plaque inhibition assay. This assay proved to be a reliable, rapid method of determining 50% inhibitory concentrations that correlated well with clinically achievable drug levels and the results of clinical trials. Contemporary strains of influenza A viruses (subtypes H1N1, H3N2, HSW1N1) required amantadine hydrochloride and rimantadine hydrochloride 50% inhibitory concentrations in the range of 0.2 to 0.4 microgram/ml, whereas 50% inhibitory concentrations ranged from approximately 50 to 100 micrograms/ml against influenza B viruses. Ribavirin was approximately 10-fold less active than amantadine hydrochloride against influenza A viruses, and the ribavirin 50% inhibitory concentrations against both influenza A and B viruses ranged from 2.6 to 6.8 micrograms/ml. Inosiplex had no antiviral activity in this test system.     

聚六亚甲基双胍盐酸盐消毒性能研究

目的研究聚六亚甲基双胍盐酸盐的消毒相关性能。方法采用定量杀菌试验和肉汤稀释法以及动物试验方法,对单纯盐酸聚六亚甲基胍杀(抑)菌效果和毒性进行试验观察。结果聚六亚甲基双胍盐酸盐对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌的MIC值为2 mg/L~50 mg/L,对白色念珠菌的MIC值为100 mg/L。用200mg/L盐酸聚六亚甲基双胍对悬液内大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌作用20 min,杀灭对数值均>5.00,对白色念珠菌作用30 min,杀灭对数均值>4.00。盐酸聚六亚甲基双胍对小鼠急性经口LD50>5 000 mg/kg,小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验结果为阴性。结论盐酸聚六亚甲基双胍对细菌繁殖体和真菌都具有较好的杀灭效果,且抑菌作用很强;属于无毒级物质,无致突变性。     

Adverse effect of cyclophosphamide at moderate dose in combination with standard drugs on intraperitoneally implanted Lewis lung carcinoma in mice

Adverse (tumor-enhancing) effects of cyclophosphamide at moderate dose (50 mg/kg) given therapeutically were confirmed on the intraperitoneally implanted Lewis lung carcinoma (LLC) in allogeneic DBA/2 and BALB/c mice. It was recently demonstrated that antitumor effects of five standard drugs (actinomycin D, adriamycin, BCNU, 5-fluorouracil and methotrexate) were abolished or diminished when cyclophosphamide (50 mg/kg) was therapeutically combined with such drugs against intraperitoneally implanted LLC both in syngeneic C56BL/6 and allogeneic DBA/2 and BALB/c mice, while the effects of three drugs (cis-diamminedichloroplatinum, 5-thioguanine and vincristine) were not affected by the cyclophosphamide therapy. It is suggested that cyclophosphamide therapy at adjusted lower doses in man might not only be effective but also have a risk to enhance tumor growth and diminish the beneficial effects of other drugs in combination chemotherapy.     

应用生物可降解材料玉米醇溶蛋白制备胃肠道生物黏附控释片

背景：胃肠道生物黏附控释制剂能延长药物制剂在胃肠道的停留时间,提高药物的生物利用度。目的：制备5-氟尿嘧啶胃肠道生物黏附控释片。方法：利用生物可降解性玉米醇溶蛋白为骨架材料和黏附材料,氟尿嘧啶为模型药,制备氟尿嘧啶胃肠道黏附控释片。对片芯工艺进行正交设计,优化包衣液的选择,观察生物黏附缓释片的体外黏附力及体内外相关性。结果与结论：5-氟尿嘧啶玉米醇溶蛋白生物黏附片体外释放10h内均符合零级释放特征,片剂具有较好的体外黏附力,且在2～8h内体内血药浓度较为平稳,没有明显峰谷现象,体内外释放吸收具有良好的相关性。     

铜、铁、锌-氟尿嘧啶配合物合成及其对肿瘤细胞增殖的抑制

背景：有机抗癌药与金属盐形成配合物后会形成新的结构或改变离子浓度,因此改变二者的毒性与活性而产生协同作用。目的：寻求高效低毒的新型金属-氟尿嘧啶配合物抗肿瘤药物。方法：以铜、铁、锌盐和氟尿嘧啶为原料,合成了4种配合物,分别为[Cu（5-Fu）2Cl2],[Cu（5-Fu）2（NO3）2],[Fe（5-Fu）3]SO4和[Zn（5-Fu）2Cl2]。用元素分析和质谱法分析配合物的化学结构。分别以4种配合物溶液、4种盐溶液、顺铂、氟尿嘧啶培养人白血病细胞株K562与人结肠癌细胞株HCT-116,改良MTT法测试细胞增殖。结果与结论：配合物的元素分析及摩尔电导数据初步确定了配合物的化学式,质谱结果进一步证明氟尿嘧啶确实与金属离子Cu2＋、Fe2＋、Zn2＋配位。在0.1-100 mg/L质量浓度范围内,4种配合物对K562和HCT-116细胞增殖均有不同程度的抑制作用,4种配合物对K562和HCT-116细胞增殖的IC50值均低于氟尿嘧啶组,其细胞毒活性是氟尿嘧啶的1.5-7.8倍。表明铜盐、锌盐、铁盐与氟尿嘧啶形成配合物后有协同抑制肿瘤组织细胞增殖的作用。