COL1A2基因多态性的研究进展

COL1A2基因是位于常染色体上的一种编码人类I型胶原的基因。这种基因具有大量的突变位点而且常染色体突变位点能够稳定地传递，因而利用这种多态性来进行人类学研究是非常有意义的。本文主要就COL1A2基因在人类的起源和迁移以及它在与人类疾病相关性的研究进展方面作一综述。     

成骨不全Ⅰ型胶原基因突变分析

目的：探讨中国5例成骨不全（ osteogenesis imperfecta , OI ）患者Ⅰ型胶原基因（ COL 1 A 1／COL 1 A 2）的突变。方法收集中国贵州5例成骨不全患者的外周血液样本,提取基因组 DNA ,采用聚合酶链式反应以及 DNA 直接测序法对标本进行Ⅰ型胶原基因突变位点检测,20例健康者作为对照。结果所有患者 COL1 A1／COL1 A2基因均存在多个突变位点,仅1例患者为外显子突变外,其余均为内含子突变。结论Ⅰ型胶原基因（ COL 1 A 1／COL 1 A 2）基因内含子突变也极有可能是中国人群成骨不全致病原因之一,本研究结果进一步提供了Ⅰ型胶原基因的突变谱。     

Ⅰ型胶原基因突变与成骨不全研究进展

成骨不全（osteogenesis imperfecta,OI）（OIⅠ,MIM#166200;OIⅡ,MIM#166210;OIⅢ,MIM#259420;OIⅣ,MIM#166220）又称脆骨病,是一种全身性结缔组织遗传病,多数为常染色体显性遗传,少数为常染色体隐性遗传,发病率约为1∶10000。临床表现主要包括骨脆性增加、蓝巩膜、牙本质发育不全、听力下降等。90%以上的OI患者具有Ⅰ型胶原基因（COL1A1,COL1A2）突变,尤以COL1A1基因突变为主。Ⅰ型胶原基因突变的位点与OI临床表型有一定的相关性。本文主要就Ⅰ型胶原基因突变与OI的研究进展作一综述。     

COL1A1/COL1A2基因突变分析与成骨不全的产前基因诊断

目的对有成骨不全(Osteogenesis Imperfecta,OI)孕史的患者,进行系统B超及COL1A1/COL1A2基因检测,希望建立OI患儿产前诊断方案,为OI患儿进行产前诊断提供技术保障。方法对于有OI孕史的孕妇,进行系统B超监测;根据胎儿股骨、长骨的超声影像学表现,初诊为成骨不全。抽取羊水,采用直接测序法对羊水DNA的COL1A1和COL1A2基因全编码外显子及启动子区域进行突变位点检测。检出的新突变,对孕妇夫妇及家系其他成员直接测序证实。产前诊断标本均需做母血污染鉴定。结果胎儿超声影像学表现为股骨短小,胫腓骨弯曲成角,颅骨变薄且发现多处骨折,考虑OI。STR法鉴定,羊水无母血污染。DNA序列分析结果显示COL1A1基因鉴定出19个SNP位点,没有鉴定出突变位点;COL1A2基因鉴定出13个SNP位点及第36外显子的第2180位置碱基发生错义突变位点(c.2180G>A,p.Gly727Asp)。孕妇在COL1A2基因的第36外显子亦存在错义突变位点(c.2180G>A,p.Gly727Asp),但其临床特征不一致。其他成员均未检测到Gly727Asp突变。结论有OI孕史的孕妇,采取B超和COL1A1/COL1A2基因诊断技术,可以快速、有效对高危胎儿做出确诊,为预防患病胎儿出生提供技术保障。     

COL 2A1基因突变与Ⅱ型胶原病

Ⅱ型胶原是关节软骨的主要的结构成分。COL 2A1基因编码的Ⅱ型胶原α1链,3条相同的α1链组成Ⅱ型胶原蛋白。α1链包括N端、三螺旋区和C端,三螺旋区由Gly-X-Y重复序列组成。COL 2A1基因突变位点常发生在Gly-X-Y三螺旋重复位置,且表型突变位点发生在比N端和C端严重。COL 2A1基因突变所导致的一组疾病总称为Ⅱ型胶原病,Ⅱ型软骨成长不全与软骨形成不足、脊柱骨骺发育不良、Kniest发育不良、骨性关节炎以及I型Stickler综合征等,本文就COL 2A1基因突变与Ⅱ型胶原病的研究进展作一综述。     

成骨不全分子遗传学研究进展

成骨不全病(OMIM 166200) 是一种常染色体显性遗传病,其临床表现以骨折及结缔组织异常为特征。90%以上病例的发生与形成I型胶原的两个基因（COL1A1和COL1A2）突变有关。该病也存在遗传异质性。成骨不全的表型变异范围较广,临床分型复杂,且不同表型的分子机制也不同。本文主要对该病的临床分型及分子遗传学研究进展作一综述。     

3家系成骨不全基因突变及临床表型分析

目的对3家系成骨不全(OI)测序及其临床表型和突变分析,提高对成骨不全的诊断和认识。方法收集临床资料,提取患者及家属血标本;高通量测序,一代测序验证和结果分析。结果先证者1,FKBP10,EXON6,c.1016GA,p.R339Q,纯合突变,父、母分别为此位点杂合突变。先证者2,COL1A1,EXON9,c.671GA,p.G224D,杂合突变,父亲为此位点杂合突变,母亲基因无变异。先证者3,COL1A1,EXON30,c.2010del T,p.P670fs,杂合突变,母亲此位点杂合突变,父亲基因无突变。结论 FKBP10新位点突变可能导致了XI型成骨不全及其新表型的发生;证实了COL1A1两位点突变和成骨不全之间的关系。     

成骨不全一家系的COL1A1基因突变分析

目的探讨一个成骨不全家系的COL1A1基因的突变位点及其与临床特征的关系。方法收集一个成骨不全家系的临床资料，采用聚合酶链反应以及直接测序法对家系内成员进行COL1A1基因突变位点检测，同时对50名无血缘关系健康对照者的该位点进行限制性内切酶分析。结果该家系中成骨不全患者均存在COL1A1基因的第2461位点G→A突变（17．821S），但其临床特征不一致。而在家系内非患者及正常对照者中均未发现该突变。结论COL1A1基因突变是中国人群中成骨不全致病原因之一。成骨不全的表型不仅与基因型有关，还与遗传背景有关。     

营养不良性大疱性表皮松解症的分子遗传学进展

显性和隐性遗传性营养不良性大疱性表皮松解症 (DEB)的致病基因均定位于编码 型胶原基因 (COL7A1)上。COL7A1每一功能区 (三螺旋区、铰链区、启动子区、剪接位点、增强子区等 )内均可能发生突变 ,突变类型有甘氨酸置换、启动子突变、提早终止密码突变 (PTC)等 ;DEB的分子病理发生和遗传异质性与 COL 7A1突变密切相关 ,本文就这些方面的最新研究进展作一综述。     

营养不良性大疱性表皮松解症的分子遗传学进展

显性和隐性遗传性营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）的致病基因均定位于编码Ⅶ型胶原基因（COL7A1）上，COL7A1每一功能区（三螺旋区，铰链区，启动子区，剪接位点，增强子区等）内均可能发生突变，突变类型有甘氨酸置换，启动子突变，提早终止密码突变（PTC）等；DEB的分子病理发生和遗传异质性与COL7A1突变密切相关，本就这些方面的最新研究进展作一综述。     

Ⅰ型成骨不全一家系的分子诊断

目的 对Ⅰ型成骨不全(osteogenesis imperfecta,OI)1个家系进行分子诊断.方法 从先证者的基因组DNA人手,自行设计30对引物,扩增产物涵盖全部COL1A1基因52个外显子及启动子区域,并以相应引物对PCR产物进行直接测序.针对突变位点,设计扩增阻滞突变系统(amplification refractory mutation system,ARMS)引物,在60名无关对照中进行突变筛查.结果 在先证者的其中1条COL1A1等位基因上存在突变,即COL1A1基因第1441位(位于第52外显子,P30)发生了GAT→CAT改变.使原来编码的天冬氨酸被组氨酸取代(D1441H);其母亲的其中1条COL1A1等位基因上也存在相同突变,而正常对照相应的COL1A1基因序列与GenBank参考序列相同.ARMS分析显示,在60个无关对照中均未检测到D1441H突变.查阅国内外相关文献及COL1A1基因突变数据库,未发现有关COL1A1基因D1441H突变的报道.结论 建立了基于COL1A1基因突变分析的成骨不全分子诊断方法 ,并在中国人Ⅰ型成骨不全患者中发现1个新的COL1A1基因D1441H突变.     

一个新的COL4A5基因的剪接位点突变引起Alport综合征

目的 对一个Alport综合征家系进行研究,期望找到导致该家系发病的遗传基础.方法 对家系成员采样并提取DNA,对家系中的先证者和1名正常对照进行COL4A5基因全部编码区域的突变检测,限制性片段长度多态件分析技术对家系中所有成员和200名正常对照进行验证.结果 在该Alport综合征家系中发现一个新的COL4A5基因的剪接位点突变c.1517-1G＞T,而在家系的未患病成员,以及对照人群中未能检测到该突变.结论 发现了一个新的COL4A5基因的剪接位点改变c.1517-IG＞T,该突变可导致Alport综合征,该发现丰富了引起Alport综合征的COL4A5基因的突变谱.     

多发性骨骺发育不良遗传学研究进展

多发性骨骺发育不良 (multiple epiphyseal dysplasia,MED,OMIM 132 4 0 0 )是一种遗传性骨软骨发育不良疾病 ,特点是轻中度身材矮小和早期发作的骨关节炎。遗传方式以外显完全的常染色体显性遗传为主 ,少数为隐性遗传。 MED临床表型复杂 ,具有明显的遗传异质性。目前发现的与该疾病有关的基因有 4个 ,分别是软骨寡聚物基质蛋白基因 (cartilageoligom eric m atrix protein,COMP)、COL 9A2基因、COL 9A3基因、畸形发育不良硫酸盐转移因子基因 (diastrophic dysplasiasulfate transporter,DTDST)。基因位点依次命名为 EDM1(OMIM 132 4 0 0 )、EDM2 (OMIM 6 0 0 2 0 4 )、EDM3(OMIM 6 0 0 96 9)和 EDM4 (OMIM 2 2 6 90 0 )。     

多发性骨骺发育不良遗传学研究进展

多发性骨骺发育不良（multiple epiphyseal dysplasia,MED,OMIM 132400)是一种遗传性骨软骨发育不良疾病，特点是轻中度身材矮小和早期发作关节炎。遗传方式以外显完全的常染色体显性遗传为主，少数为隐性遗传。MED临床表型复杂，具有明显的遗传异质性。目前发现的该疾病有关的基因有4个，分别是软骨寡聚物基质蛋白基因（cartilage oligomeric matrix protein,COMP)，COL9A2基因，COL9A3基因，畸形发育不良硫酸盐转移因子基因（diastrophic dysplasia sulfate transporter,DTDST)。基因位点依次命名为EDM1（OMIM132400）、EDM2（OMIM600204）、EDM3（OMIM600969）和EDM4（OMIM 226900）.     

一个短指家系临床特征调查及其致病基因的定位

目的 通过对山东省一个A1型短指(brachydactyly type A1,BDA1)家系的临床特征及致病基因分析,确定该病的遗传类型及其发生机制.方法 经家系调查及临床检查确定疾病类型;通过致病基因微卫星多态位点进行连锁分析;采用修饰引物产生引入酶切位点的方法来区分突变基因.结果 该家系的短指症为A1型,常染色体显性遗传;发病原因为位于染色体2q35-2q36的IHH基因(indian hedgehog gene)发生了G298A(D100N)错义突变.结论 中国山东A1型短指家系的发病机理是IHH基因发生了G298A(D100N)错义突变所致.     

一个短指家系临床特征调查及其致病基因的定位

目的 通过对山东省一个A1型短指(brachydactyly type A1,BDA1)家系的临床特征及致病基因分析,确定该病的遗传类型及其发生机制.方法 经家系调查及临床检查确定疾病类型;通过致病基因微卫星多态位点进行连锁分析;采用修饰引物产生引入酶切位点的方法来区分突变基因.结果 该家系的短指症为A1型,常染色体显性遗传;发病原因为位于染色体2q35-2q36的IHH基因(indian hedgehog gene)发生了G298A(D100N)错义突变.结论 中国山东A1型短指家系的发病机理是IHH基因发生了G298A(D100N)错义突变所致.     

一个短指家系临床特征调查及其致病基因的定位

目的 通过对山东省一个A1型短指(brachydactyly type A1,BDA1)家系的临床特征及致病基因分析,确定该病的遗传类型及其发生机制.方法 经家系调查及临床检查确定疾病类型;通过致病基因微卫星多态位点进行连锁分析;采用修饰引物产生引入酶切位点的方法来区分突变基因.结果 该家系的短指症为A1型,常染色体显性遗传;发病原因为位于染色体2q35-2q36的IHH基因(indian hedgehog gene)发生了G298A(D100N)错义突变.结论 中国山东A1型短指家系的发病机理是IHH基因发生了G298A(D100N)错义突变所致.     

一个短指家系临床特征调查及其致病基因的定位

目的 通过对山东省一个A1型短指(brachydactyly type A1,BDA1)家系的临床特征及致病基因分析,确定该病的遗传类型及其发生机制.方法 经家系调查及临床检查确定疾病类型;通过致病基因微卫星多态位点进行连锁分析;采用修饰引物产生引入酶切位点的方法来区分突变基因.结果 该家系的短指症为A1型,常染色体显性遗传;发病原因为位于染色体2q35-2q36的IHH基因(indian hedgehog gene)发生了G298A(D100N)错义突变.结论 中国山东A1型短指家系的发病机理是IHH基因发生了G298A(D100N)错义突变所致.     

一个短指家系临床特征调查及其致病基因的定位

目的 通过对山东省一个A1型短指(brachydactyly type A1,BDA1)家系的临床特征及致病基因分析,确定该病的遗传类型及其发生机制.方法 经家系调查及临床检查确定疾病类型;通过致病基因微卫星多态位点进行连锁分析;采用修饰引物产生引入酶切位点的方法来区分突变基因.结果 该家系的短指症为A1型,常染色体显性遗传;发病原因为位于染色体2q35-2q36的IHH基因(indian hedgehog gene)发生了G298A(D100N)错义突变.结论 中国山东A1型短指家系的发病机理是IHH基因发生了G298A(D100N)错义突变所致.