氯吡格雷反应性的研究进展

对于急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入治疗患者,氯吡格雷联合阿司匹林的双联抗血小板治疗已成为药物治疗的核心手段。然而,越来越多的证据显示不同生物个体之间存在抗血小板治疗反应的多样性;特别是氯吡格雷低反应性,与临床上反复缺血、脑卒中、支架内血栓形成等不良事件相关;机制尚未完全阐明,涉及遗传、代谢、基因多态性、药物相互作用等方面。现就氯吡格雷反应性的研究进展做一综述。     

急性冠状动脉综合征患者对阿司匹林和氯吡格雷低反应性的研究进展

不稳定斑块破裂、血栓形成是急性冠状动脉综合征的主要病理基础。对于急性冠状动脉综合征患者,尤其是准备接受经皮冠状动脉介入术的患者,许多大规模临床试验已经证实阿司匹林和氯吡格雷联合用药,不但能降低高危心血管危险因素患者的心血管事件发生率,而且可以显著减少经皮冠状动脉介入术围手术期缺血性并发症的发生。然而,临床观察发现,接受标准化阿司匹林和氯吡格雷治疗的患者中大约有1%~45%仍发生心血管事件[1]。这一现象表明,不同个体对抗血小板药物治疗反应性不同,因此,抗血小板药物治疗"抵抗"和"低反应性"成为目前临床研究的热点。     

氯吡格雷抵抗中基因多态性研究进展

对急性冠脉综合征及冠脉支架术后患者采取阿司匹林及氯吡格雷双联抗血小板药物的治疗方针,以预防心血管不良事件的发生。然而临床观察发现,在此治疗过程中仍有心血管不良事件的发生。这可能与患者存在氯吡格雷药物抵抗（或称氯吡格雷无反应）相关。早期识别氯吡格雷抵抗对于预防高危心脏病患者心血管不良事件的发生有重要意义。细胞色素P450酶系统（cYP）中有多种酶参与氯吡格雷体内代谢过程,这些酶的多态性与氯吡格雷抵抗密切相关。     

中国汉族老年急性冠脉综合征患者氯吡格雷抗血小板治疗反应性的药物基因组学相关分析

目的 探讨影响中国汉族老年急性冠脉综合征患者氯吡格雷抗血小板反应性的药物基因组学关联因素.方法 严格按照病例纳入和排除标准,连续募集201 1年9月1日至2012年9月1日期间,在解放军总医院住院诊断为急性冠脉综合征的60岁以上患者,并给予常规氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗.采用光密度比浊法检测患者服用稳定剂量氯吡格雷后第5日的腺苷二磷酸(ADP)诱导的血小板聚集率.采用SnapShot基因分型法检测氯吡格雷的代谢和作用通路上的候选相关基因变异型(包括PON1Q192R,CYP2C19*2,CYP2C19*3,CYP2C19*17以及ABCB1 C3435T).结果 在246例符合入选标准的老年急性冠脉综合征患者中,单因素相关分析显示,在候选的氯吡格雷代谢和作用相关基因变异型中,仅有CYP2C 19*2基因型与氯吡格雷稳定治疗后的血小板反应性显著相关(P=0.001),其中CYP2C19*2携带者口服稳定剂量氯吡格雷第5日时ADP诱导的血小板聚集率(46.1％±21.25％)显著高于非携带者(39.38％±19.44％,P＜ 0.001).利用多元逐步回归分析,经校正年龄、性别、体质量指数、合并疾病和合并用药等临床环境相关因素后,CYP2C19*2仍与患者稳定剂量治疗下的血小板聚集率密切相关,它能够解释22.2％的氯吡格雷抗血小板反应性个体间变异(P=0.001).结论 CYP2C19*2是影响中国汉族老年急性冠脉综合征患者氯吡格雷抗血小板反应性的主要药物基因组学相关因素.     

氯吡格雷抵抗与血小板内皮聚集受体基因多态性的相关性

目的探讨血小板内皮聚集受体(PEAR)1基因单核苷酸多态性与缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗(CR)的关系。方法纳入225例中国汉族缺血性脑卒中患者,服用100 mg阿司匹林及75 mg氯吡格雷双抗治疗7 d后,根据血栓弹力图(TEG)结果将其分为CR组和氯吡格雷敏感(CS)组。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法及直接测序法检测PEAR1基因的突变情况,利用多因素回归分析CR与PEAR1基因型及等位基因频率的关系。结果 47例(20.9%)患者发生CR。PEAR1基因分布频率符合Hardy-Weinberg平衡定律,其中rs41273215位点CC基因型在CR组与CS组分布频率差异有统计学意义(P=0.021),携带CC基因型比CT+TT基因型更易发生CR(OR=2.525,95%CI:1.300~4.905),且C等位基因在CR组发生频率较CS组高1.695倍(OR=1.695,95%CI:1.046~2.746)。未发现rs3737224位点基因多态性与CR的相关性,SHEsis软件分析两基因位点间不存在连锁不平衡(D'=0.28;r2>0.06),无法构建单倍型。多因素回归分析后,rs41273215位点CC基因型是CR独立危险因素(P=0.007,OR=2.802,95%CI:1.321~5.943)。结论 PEAR1基因rs41273215位点C等位基因与中国汉族缺血性脑卒中患者CR的发生有关。     

不同质子泵抑制剂对非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者氯吡格雷抗血小板疗效的影响

目的探讨质子泵抑制剂对接受氯吡格雷抗血小板治疗的非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)患者疗效的影响。方法采用前瞻性研究,共纳入2012年1月至2013年6月接受冠状动脉内药物洗脱支架置入的NSTE-ACS患者145例,采取密封信封抽样形式分为A和B两组,在标准药物治疗(氯吡格雷、阿司匹林、低分子肝素、硝酸酯类、调脂药以及其他常规治疗)基础上,A组合用泮托拉唑(72例)而B组合用奥美拉唑(73例)。观察1年内患者的消化道出血事件以及主要不良心血管事件,包括全因死亡、心原性死亡、卒中、因心绞痛或心力衰竭再住院、血运重建。结果 A和B两组心血管事件发生率差异无统计学意义(均为P>0.05),其中全因死亡(6.9%比5.5%)、心原性死亡(4.2%比5.5%)、因心绞痛或心力衰竭再住院(16.6%比15.0%)和血运重建(11.1%比12.3%),消化道出血发生率差异亦无统计学意义(5.6%比5.5%,P>0.05)。结论本研究入选的NSTE-ACS患者中,两类质子泵抑制剂对氯吡格雷抗血小板疗效的影响无显著差异。     

冠心病患者氯吡格雷低反应性的研究进展

氯吡格雷是临床常用的抗血小板药物,但近年来的研究发现,部分患者存在氯吡格雷低反应性,也就是氯吡格雷抵抗或氯吡格雷无反应性,即描述服用氯吡格雷而不能提供充分抗血小板作用的一种现象。氯吡格雷低反应者血小板聚集率高,易发生心血管事件。现对目前有关氯吡格雷低反应性的定义、可能发生的机制和解决方法进行综述。     

氯吡格雷抑制急性冠状动脉综合征患者血小板释放可溶性CD40配体

目的 探讨在非ST段抬高急性冠状动脉综合征(non-ST-segment elevation acute coronary syndromes,NSTEACS)患者短期应用氯吡格雷是否有抑制ADP诱导血小板释放可溶性CD40配体(sCD40L)的作用.方法 NSTEACS 42例,患者服用氯吡格雷6～8 d,治疗前后采静脉血,提取富含血小板血浆(platelet rich plasma,PRP)并用二磷腺苷诱导血小板聚集和释放sCD40L,在不同时间点终止反应,用酶联免疫法测量sCD40L浓度,进行自身前后对照.结果 治疗前后血浆sCD40L分别为(0.20±0.16)μg/L和(0.19±0.18)μg/L(P＞0.05);治疗前后PRP受ADP诱导后20 min释放的sCDdOL浓度分别为(4.3±2.5)μg/L和(2.8±1.9)μg/L(P＜0.001),诱导后40 min释放的sCD40L浓度分别为(5.3±3.1)μg/L和(2.9±1.6)μg/L(P＜0.001).结论 短期应用氯吡格雷可能对非ST段抬高急性冠状动脉综合征患者血小板炎症凶子sCD40L释放具有抑制作用,提示氯吡格雷很可能具有抗炎效应.     

氯吡格雷抑制急性冠状动脉综合征患者血小板释放可溶性CD40配体

目的探讨在非ST段抬高急性冠状动脉综合征（non—ST-segment elevation acute coronary syndromes，NSTEACS）患者短期应用氯吡格雷是否有抑制ADP诱导血小板释放可溶性CD40配体（sCD40L）的作用。方法NSTEACS42例，患者服用氯吡格雷6—8d，治疗前后采静脉血。提取富含血小板血浆（platelet rich plasma，PRP）并用二磷腺苷诱导血小板聚集和释放sCD40L，在不同时间点终止反应，用酶联免疫法测量sCD40L浓度，进行自身前后对照。结果治疗前后血浆sCD40L分别为（0．20±0．16）μg／L和（0．19±0．18）μg/L（P〉0．05）；治疗前后PRP受ADP诱导后20min释放的sCD40L浓度分别为（4．3±2．5）μg／L和（2.8±1．9）μg／L（P〈0．001），诱导后40min释放的sCD40L浓度分别为（5．3±3．1）μg／L和（2．9±1．6）μg／L（P〈0．001）。结论短期应用氯吡格雷可能对非sT段抬高急性冠状动脉综合征患者血小板炎症因子sCD40L释放具有抑制作用，提示氯吡格雷很可能具有抗炎效应．     

氯吡格雷抵抗基因多态性的研究现状

氯吡格雷是目前广泛应用的抗血小板药物,其对血小板的抑制具有个体差异性。近来氯吡格雷抵抗受到了越来越多的关注,它是指那些接受了标准的抗血小板治疗的病人仍然发生不良的心血管事件。氯吡格雷抵抗可能的机制是多方面的,主要有P2Y12受体、CYP3A及CYP2C的基因多态性,药物吸收及活性代谢物清除的个体差异、血小板高反应性等。目前对其还缺乏统一的认识,现就影响氯吡格雷抵抗基因多态性的研究做一综述。     

真实世界急性冠状动脉综合征或经皮冠状动脉介入治疗术后患者替格瑞洛抗血小板降阶治疗的临床转归

目的 探讨真实世界急性冠状动脉综合征(ACS)或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后患者由替格瑞洛降阶为氯吡格雷抗血小板治疗的临床转归。方法 连续募集2013年10月至2016年8月于中国人民解放军总医院第一医学中心心血管内科住院期间接受替格瑞洛联合阿司匹林抗血小板治疗,并于住院期间或出院后1年内将替格瑞洛降阶为氯吡格雷的ACS或PCI术后患者746例。根据替格瑞洛降阶治疗时间,将患者分为急性期组(≤1个月,n=212)和非急性期组(1～3个月,n=262;3～6个月,n=156;6～12个月,n=116)。对所有患者进行1年随访。分析各组患者降阶治疗原因,比较各组患者主要终点事件[1年内净临床不良事件:全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、靶血管重建及出血学会研究会(BARC)定义的2、3、5型出血事件构成的复合终点事件]及次要终点事件(心血管缺血事件和BACR 2、3、5型出血事件)发生差异。采用SPSS 26.0软件进行统计分析。多因素logistic回归分析对比不同时间段行替格瑞洛降阶治疗后主要终点事件和次要终点事件的发生风险。结果 急性期组降阶治疗的主要原因是冠状动脉造影未见严重狭窄(23.1%),非急性期组降阶治疗的主要原因是无法获取替格瑞洛(41.9%)。急性期组1年内净临床不良事件发生率略高于非急性期1～3个月组,但差异无统计学意义(14.6% 和 12.2%;HR=0.72,95%CI 0.41～1.26;P=0.252)。非急性期1～3个月组的1年内净临床不良事件显著低于3～6个月组(12.2%和19.2%;HR=1.90,95%CI 1.07～3.37;P=0.029)及6～12个月组(12.2% 和21.6%;HR=1.48,95%CI 1.10～2.00;P=0.010)。各组间1年内心血管缺血事件比较,差异无统计学意义(P≥0.05)。非急性期1～3个月组的1年内出血事件显著低于6～12个月组(9.2%和15.5%; HR＝1.42,95%CI 1.01～2.00;P=0.044)。结论 真实世界中ACS或PCI术后患者在非急性期1～3个月内进行替格瑞洛抗血小板降阶治疗能够获得最佳的临床净获益。     

低T3综合征与急性冠状动脉综合征患者冠状动脉病变程度的相关性

目的 探讨低T3综合征(LT3S)与急性冠状动脉综合征(ACS)患者冠状动脉病变程度的相关性。方法 回顾性分析2018年8月至2019年12月中国人民解放军东部战区总医院收治的204例ACS患者的临床资料,分析其甲状腺功能情况,排除甲亢、亚临床甲亢、甲减、亚临床甲减后,将其余189例患者分为甲状腺功能正常组(对照组,n=153)和低T3综合征组(n=36)。采用 SPSS 25.0 统计软件进行数据分析。根据数据类型,分别采用t检验、秩和检验或χ²检验进行组间比较。采用Spearman相关分析游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)与Gensini评分、支架个数及B型脑钠肽的相关性。采用非条件logistic回归分析FT3与ACS患者重度冠状动脉病变的相关性,并绘制受试者工作特征(ROC)曲线判断FT3对ACS患者冠状动脉病变程度的预测价值。结果 低T3综合征组Gensini评分、支架个数及主干病变≥50%比例明显高于甲状腺功能正常组(均P<0.05)。FT3与糖尿病病史是影响ACS患者发生重度冠状动脉狭窄的独立危险因素(P<0.01)。FT3预测冠状动脉发生重度狭窄的ROC曲线下面积为0.697,最佳截断值为4.195pmol/L,灵敏度为69.8%,特异度为70.0%。结论 低T3综合征与ACS患者冠状动脉病变程度密切相关,FT3可以作为预测ACS患者冠状动脉病变程度的独立指标。     

经皮冠状动脉介入治疗急性冠脉综合征患者戒烟后残余心血管疾病的风险评估

目的 探讨行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的急性冠脉综合征(ACS)患者戒烟后残余心血管疾病的风险。方法 本研究基于中国冠心病患者大型登记注册研究(OPT-CAD),纳入2012年1月至2014年2月入选OPT-CAD研究的ACS且行PCI的患者,依据吸烟状态(从未吸烟、正在吸烟及已戒烟1年以上)分为未吸烟、吸烟及戒烟3组,比较3组临床资料及介入手术特征、5年临床随访主要心脑血管不良事件(MACCE)的发生情况。所有的数据分析均基于R语言4.1.2版本,通过Trimatch包进行3组倾向性评分匹配。根据数据类型,组间比较分别采用t检验、Wilcoxon检验及χ²检验。采用Kaplan-Meier方法绘制累计事件发生曲线并通过log-rank检验进行组间比较。结果 进行倾向性评分匹配后3组患者基线特征基本一致。倾向性评分匹配前,3组1、5年MACCE发生率比较,差异均无统计学意义。倾向性评分匹配后,3组患者1年MACCE发生率差异无统计学意义;吸烟组、戒烟组及未吸烟组患者1年靶血管血运重建率比较,差异有统计学意义[28(3.7%)和24(3.2%)和12(1.6%)...     

游离三碘甲状腺原氨酸和游离甲状腺素比值与急性冠脉综合征患者使用对比剂后的急性肾损伤的相关性

目的 探讨急性冠脉综合征(ACS)患者术前游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和游离甲状腺素(FT4)比值与使用对比剂后的急性肾损伤(PC-AKI)的相关性。方法 回顾性分析2016年1月至2017年12月在北部战区总医院心血管内科住院并接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的10 101例ACS患者的临床资料。根据术前实验室检查结果计算FT3/FT4比值,按照FT3/FT4比值三分位进行分组,分为FT3/FT4低水平组(FT3/FT4<0.233,n=3 152),FT3/FT4中等水平组(0.233≤FT3/FT4<0.304,n=3 636)以及FT3/FT4高水平组(FT3/FT4≥0.304,n=3 313)。研究结局事件定义为ACS患者接受PCI术后PC-AKI的发生率。采用SAS 9.4软件进行数据分析。根据数据类型,组间比较分别采用单因素方差分析、Kruskal-Wallis检验及χ²检验。采用限制性立方样条图分析术前FT3/FT4比值与PC-AKI的发生的相关性。结果 3组患者的年龄、男性比例、高血压比例、糖尿病比例、既往PCI史、吸烟情况、左...     

合并糖尿病的急性冠脉综合征患者共刺激分子与炎症指标的研究

目的探讨CD4^＋CD28^nullT淋巴细胞及炎症因子C反应蛋白（CRP）在合并糖尿病的冠心病患者发病机制中的作用。方法51例经冠状动脉造影确认为急性冠脉综合征（ACS）的患者,根据1999年WHO标准分为2型糖尿病合并ACS组21例,单纯ACS组30例,对所有研究对象均通过流式细胞术测量外周血中CD4^＋CD28^nullT淋巴细胞的数量,对比分析两组患者的临床资料和冠状动脉造影结果。结果与单纯ACS患者相比较,合并糖尿病的ACS患者外周血CD4^＋CD28^nullT淋巴细胞的数量显著增多[（4．66±4．24）％VS（8．89±6．45）％,JP〈0．05],CRP浓度无明显统计学差异[（1．97±1．05）VS（2．22±1．14）mg／L,P〉0．05],冠状动脉造影显示完全闭塞、弥漫病变比例较高（7w11,P〈0．05;6YS12,P〈0．01）。结论糖尿病合并ACS患者冠状动脉病变累及范围广且程度重,共刺激分子可能与合并糖尿病的ACS患者的免疫调节异常有关。     

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征合并心血管疾病的血清预测指标

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)以慢性间歇低氧为基础,通过多种发病机制导致心血管疾病(CVD)的发生。OSAS合并CVD已经成为威胁人类健康的重大疾病,引起了社会的广泛关注。既往研究主要集中在两者的病理生理机制上,而对血清学预测指标的研究较少。血脂指标简便易测、反应灵敏;脂肪因子指标可能是新的治疗靶点;蛋白质指标对调节糖脂代谢、早期诊断高血压以及心肌缺血起重要作用,本文将从上述3个方面进行重点阐述,以期为临床提供新的诊疗思路。     

慢性乙型肝炎急性发作期患者肠道菌群的变化

目的 应用 16s rDNA 扩增子测序技术对慢性乙型肝炎急性期患者和健康人群肠道菌群进行分析,探讨肠道菌群对慢性乙型肝炎急性发作的影响及可能的作用机制。方法 收集20名慢性乙型肝炎急性期患者和23名健康对照者的粪便样本和临床资料,并对16s rRNA V3-V4区基因扩增产物进行测序。应用16s rDNA扩增子测序技术,进行菌群鉴定及差异性分析。结果 α多样性分析显示,与健康对照组相比,慢性乙型肝炎急性期患者的粪便微生物多样性降低(p <0.001)。β多样性分析显示,两组的菌群群落各自聚类,组间差异明显(p =0.001)。在门水平上,慢性乙型肝炎急性发作期患者菌群中厚壁菌门(Firmicutes)的相对丰度较健康对照组显著降低(p< 0. 01), 而放线菌门(Actinobacteria)的相对丰度却显著增加(p< 0. 001)。在科水平上,慢性乙型肝炎急性发作期患者菌群中紫单胞菌科(Porphyromonadaceae), 理研菌科(Rikenellaceae), 月形单细胞菌科(Selenomonadaceae)和瘤胃球菌科(Ruminococcaceaede) 的相对丰度较健康对照组显著降低(p< 0.001),而链球菌科(Streptococcaceae)的相对丰度显著增加(p< 0. 05)。在属水平上,另枝菌属(Alistipes), 类杆菌属(Bacteroides), 布劳特氏菌属(Blautia), 梭状芽胞杆菌属(Clostridium), 小杆菌属(Dialister), 普氏栖粪杆菌属(Faecalibacterium), 芽殖菌属(Gemmiger), 丝状菌属(Kineothrix), 巨单胞菌属(Megamonas), 副杆菌属(Parabacteroides), 瘤胃球菌属(Ruminococcus)等11个菌属的相对丰度在慢性乙型肝炎急性发作期患者中显著低于健康对照组(p< 0. 05),而普雷沃菌属(Prevotella)和韦荣氏球菌属(Veillonella)菌属的相对丰度则高于健康对照组(p< 0. 05)。结论 慢性乙型肝炎急性期患者肠道菌群的多样性和丰富度均较健康人群显著降低,其菌落结构也发生了明显改变,肠道菌群失调可能是导致慢性乙型肝炎急性发病的重要原因之一。     

红细胞分布宽度与血小板计数比值对老年脓毒症患者临床转归的预测价值

目的 探讨红细胞分布宽度(RDW)与血小板计数(PLT)的比值(RPR)与老年脓毒症患者严重程度和预后的相关性.方法 回顾性分析2019年1月至2020年6月东部战区总医院(原南京军区南京总医院)收治的174例老年脓毒症患者的临床资料,采集患者一般人口学、实验室和辅助检查结果及临床转归等资料,计算诊断脓毒症后3 d内最...     

CYP1A2和CYP2C19基因多态性与老年稳定性冠心病患者预后的关系

目的研究CYP1A2和CYP2C19基因多态性与老年稳定性冠心病患者一级预防和二级预防不良预后的关系。方法选取2017年4月~7月在解放军总医院老年病科进行体检的长期口服氯吡格雷的男性患者241例,年龄均>60岁。根据是否明确诊断患有冠心病分为一级预防组123人和二级预防组118人。所有患者入组后静脉采血,检测血小板聚集功能和CYP1A2和CYP2C19基因多态性,并且随访至2019年4月,记录主要不良心脑血管事件(MACCE)的发生情况。采用SPSS 23.0统计软件进行数据处理,分别采用t检验、Pearson卡方检验对组间数据进行比较,预后结局比较采用多因素Cox比例风险模型。结果分别按照CYP1A2和CYP2C19两个基因的突变情况分为快代谢组和中慢代谢组,各分组之间ADP和AA诱导的血小板聚集度之间比较均无差异(P>0.05)。多因素Cox生存分析显示,在一级预防组中,仅年龄为独立危险因素(HR=1.074,95%CI 1.003~1.150);在二级预防组中,年龄(HR=1.036,95%CI 1.000~1.075)和糖尿病(HR=1.990,95%CI 1.071~3.696)为独立危险因素。在两组中CYP2C19分型、CYP1A2分型对于预后均无影响(P>0.05)。结论CYP1A2和CYP2C19的基因分型对于稳定性冠心病一级预防和二级预防的老年人群的血小板聚集功能以及2年内MACCE的发生没有显著影响。