血管生成素及其受体Tie-2与新生血管性眼病

血管生成素是近年来发现的特异性作用于血管内皮细胞的细胞因子,参与新生血管的形成和调控,其受体Tie-2属于酪氨酸激酶家族。本文就血管生成素及其受体Tie-2在眼部新生血管性疾病如糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性及早产儿视网膜病变等的研究进展进行阐述。     

不同分级的糖尿病视网膜病变患者血清血管生成素1和2比值变化

血管生成素(Ang)是继血管内皮生长因子(VEGF)后发现的另一类促血管形成因子.Ang家族中的Ang-1和Ang-2竞争性地作用于内皮细胞特异性酪氨酸激酶受体Tie-2并对血管起着相反的作用[1].其中,Ang-1起着促进血管成熟、抑制新生血管形成和减少血管渗漏的作用[2],而Ang-2则可以加重血管渗漏和新生血管形成从而加重视网膜病变[3].Ang-1和Ang-2之间的平衡和Ang/Tie-2体系决定了血管生成与稳定[4].出现新生血管是增生型糖尿病视网膜病变(PDR)的病理特征.已有较多研究报道Ang-2在糖尿病视网膜病变(DR)中明显升高[5],但少有涉及Ang-1与Ang-2的比值与DR关系的报道.我们对一组2型糖尿病(T2DM)患者的血清Ang-1、Ang-2和Tie-2含量进行检测,观察分析Ang-1与Ang-2的比值与DR的关系.现将结果报道如下.     

Ang/Tie-2信号传导系统与视网膜微血管形成

促血管生成素(angiopoietins,Ang)及其受体Tie-2构成的Ang/Tie-2信号传导系统对于血管生成(angiogenesis)过程中血管成熟与稳定、调控血管完整性具有重要意义。该家族不同因子对于血管生成作用不同,而且同一因子对于血管生成的作用也随条件的不同而改变。对于生理和病理状态下的视网膜微血管形成,Ang/Tie-2信号传导系统起到调节血管结构的持久稳定性,调节渗漏的作用,这对于糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy,DR)的治疗提供了一个重要的思路。     

促红细胞生成素在视网膜新生血管形成中的作用

促红细胞生成素（EPO）不仅为造血细胞因子，还具有血管生成素的活性，EPO／EPOR系统在体内组织中广泛表达，并参与体内众多生理和病理性血管生成过程。EPO在视网膜新生血管形成中起重要的作用，有望成为预防和治疗缺血性视网膜病变中新生血管化的全新的干预靶点，就EPO在视网膜新生血管形成中的作用进行综述。     

阻断促红细胞生成素抑制小鼠视网膜新生血管生成

目的：建立C57 BL/6小鼠氧致血管增生性视网膜病变模型( oxygen induced retinopathy, OIR),探讨阻断促红细胞生成素( Erythropoietin, EPO )对视网膜新生血管的抑制作用。
　　方法：取鼠龄7 d ( P7)的健康C57 BL/6小鼠置于75%±2%氧气浓度的密闭氧舱中5d,鼠龄12d (P12)时返回正常空气环境以建立氧诱导鼠视网膜新生血管模型;新生小鼠于P12~P16隔日给予玻璃体腔内注射0.5μL含有25ng(A组),50ng(B组),250ng(C组)可溶性EPO受体的PBS液以及不含EPO受体的PBS液( D组)。于P17时分批处死各组小鼠,小鼠眼球以4%多聚甲醛固定,制成病理切片,进行视网膜组织形态病理学观察计数突破内界膜新生血管细胞核数,了解视网膜新生血管增生程度。
　　结果：计数病理切片突破内界膜新生血管细胞核数目,各组玻璃体内EPO受体注射组较PBS注射组新生血管细胞核数明显减少,差异有统计学意义(P<0.01)。并且各不同浓度EPO受体组间新生血管细胞核计数差异亦有统计学意义(P<0.01),随着EPO受体浓度增高,突破内界膜新生血管内皮细胞数减少。
　　结论：可溶性EPO受体玻璃体腔内注射能够阻断EPO的促新生血管生成作用,有望成为治疗眼部新生血管性疾病的新方法。     

视网膜新生血管的治疗研究进展

视网膜新生血管的发生是众多促血管生成因子间协同作用的结果.病理状态下以基质金属蛋白酶、促红细胞生成素、整合素为代表的促血管生成因子,可通过不同的作用途径,促进视网膜新生血管的发生.有研究者将促视网膜新生血管形成因子作为"靶点"进行靶向治疗研究,可有效地抑制视网膜新生血管的发生.为进一步了解其靶向治疗的机制和效果,有必要就视网膜新生血管形成中的靶分子和靶向治疗研究进展予以阐述,以期为视网膜新生血管的临床治疗提供理论依据.     

血管内皮生长因子在氧诱导小鼠新生血管中的表达及意义

目的探讨血管内皮生长因子（VEGF）在小鼠视网膜新生血管中的表达及意义。方法对新生c57BL／6N小鼠高氧后相对低氧饲养，诱导产生视网膜新生血管。在出生后12d、17d摘除眼球，应用RT-PCR，Western Blot以及视网膜血管荧光灌注造影技术检测全视网膜VEGF mRNA、蛋白表达水平以及视网膜新生血管的发生程度。结果视网膜血管造影显示高氧造成血管发育受限，相对低氧后产生新生血管。伴随新生血管的发生，VEGF mRNA升高2．3倍；VEGF蛋白含量也升高7．3倍。结论VEGF表达改变与新生血管发生成正相关，其升高也是造成病理性视网膜新生血管发生的机制之一。减少内源性VEGF表达可能成为治疗视网膜新生血管的新方法。     

血管内皮生长因子与视网膜新生血管性疾病

血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）是新近确定的一种特异性刺激血管内皮细胞增殖及新生血管形成的生长因子。视网膜血管内皮细胞存在ＶＥＧＦ高亲和受体，而且受体数目较其它组织内皮细胞多。ＶＥＧＦ的特点是它的表达受局限部氧浓度的调节。视网膜血管内皮细胞、色素上皮细胞、周皮细胞、Ｍｕｅｌｌｅｒ细胞均能合成并分泌ＶＥＧＦ，缺氧可上调其基因表达。ＶＥＧＦ既可刺激视网膜血管内皮细胞增殖及移行，也可诱导视网膜新生血管形成。     

促红细胞生成素(Epo)及其受体(EpoR)在正常及碱烧伤诱导的鼠新生血管化角膜上的表达(英文)

目的:促红细胞生成素(Epo)是促红细胞生成的因子,由胎儿肝脏和成人肾脏产生,是贫血及缺氧时的一种应答反应。视网膜异常血管形成,如早产儿视网膜病变(ROP),增殖性糖尿病性视网膜病变(PDR)时Epo水平增高,提示Epo在病理性眼部血管生成中的作用。Epo参与视网膜血管生成,但其与角膜新生血管是否有关尚未见报道。本研究旨在探讨Epo/EpoR是否在正常和新生血管化角膜表达及角膜内注射Epo是否可诱发角膜新生血管的产生,从而了解其与角膜新生血管的联系。方法:(1)制备碱烧伤诱导鼠角膜新生血管模型,免疫组织化学的方法检测Epo及EpoR是否在正常角膜及新生血管化角膜表达;(2) Epo的克隆、表达及纯化;(3)角膜基质内分别注射Epo(6μL,1μg)及Epo对照(载体对照)及盐水,第14d观察角膜是否有新生血管产生。结果:Epo及EpoR在正常角膜及碱诱发的新生血管化角膜的角膜上皮细胞,角膜内皮细胞,基质细胞均有表达,并在新生血管化角膜表达加强,同时也在基质内炎症细胞及新生血管均有表达。角膜基质内注射Epo后第14d,6眼中5眼产生新生血管,对照组6眼均未见新生血管。结论:本文首次报道了Epo及其受体表达于正常角膜和新生血管化角膜。角膜内注射注射Epo可诱发角膜新生血管。Epo及其受体系统与角膜新生血管化的形成有关。     

β肾上腺素能受体拮抗剂治疗眼部新生血管疾病的研究进展

眼部新生血管形成是糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞和老年性黄斑变性等多种眼部疾病的病理学改变, 严重影响患者视力。β受体在结膜、角膜上皮细胞、角膜内皮细胞、眼外肌、小梁网、睫状肌、晶状体和视网膜中均有表达。β肾上腺素能受体拮抗剂与β受体结合, 通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)、缺氧诱导因子-1、白细胞介素-6等促血管生成细胞因子, 降低巨噬细胞相关炎症反应, 增加抗血管生成因子表达来发挥抗血管生成作用。其在治疗角膜新生血管、脉络膜新生血管、早产儿视网膜病变时, 可显著减少新生血管面积, 延缓疾病进展, 联合应用抗VEGF药物可减少抗VEGF药物的给药频率。在有效的治疗浓度下, β肾上腺素能受体拮抗剂表现出良好的耐受性;且其较抗VEGF药物有更广泛的靶点, 为角膜、脉络膜和视网膜新生血管等眼部新生血管性疾病提供了新的治疗策略。     

增生型糖尿病视网膜病变患者玻璃体血管内皮生长因子及其受体浓度检测

增生型糖尿病视网膜病变(PDR)是影响糖尿病患者视功能的主要原因,其主要病理改变之一是血管生成调节因子间作用失衡导致的新生血管形成[1].研究发现,血管内皮生长因子(VEGF)及其受体在视网膜新生血管的形成中扮演了重要角色[2].其中可溶性VEGF受体-1(sFlt-1)和VEGF受体-2(KDR)是VEGF的主要受体,其在新生血管中的作用多见于肿瘤等疾病的研究,而在玻璃体、视网膜中的含量、分布,尤其是在PDR中研究报道较少[3].我们对一组PDR患者玻璃体中VEGF及其受体的含量进行检测分析,以探讨其在PDR中的可能作用.现将结果报道如下.     

angiopoietins家族与角膜新生血管形成的关系

角膜新生血管形成是角膜疾患的难题之一,其发病机制尚未明确.血管生成素(Ang)与其受体Tie2结合后构成Ang/Tie2信号传导系统.该系统在血管生成与调节的过程中发挥重要作用.目前,眼科学界已取得一些新的关于Ang/Tie2信号系统在角膜新生血管形成方面的研究进展.本文旨在分析、归纳Ang家族及其受体的结构、功能以及Ang/Tie2信号系统在角膜新生血管发生机制中的作用.     

CCR7信号通路与视网膜新生血管

视网膜新生血管性疾病是致盲的主要原因。趋化因子受体7(C-C chemokine receptor type 7, CCR7)可通过细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulate kinase,ERK)通路促进血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表达,导致血管渗漏、血管内皮细胞增生以及新生血管形成等改变。趋化因子受体7的检测可指导视网膜新生血管性疾病的诊治。     

促红细胞生成素在眼部新生血管疾病发病中的作用

眼部新生血管是一组难治性致盲性眼病的共同临床表现.多种促新生血管因子是其发病的主要机制.促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)不仅具有调节红细胞生成的作用,也是一种促新生血管因子,在生理和病理性血管形成过程中起重要作用.EPO在角膜新生血管、视网膜新生血管等形成过程中表达增加,在氧诱导的视网膜新生血管动物模型中,阻断EPO信号可以抑制新生血管形成.这些研究提示EPO在眼部新生血管疾病中起重要作用,有望成为治疗眼部新生血管的新靶点.     

促红细胞生成素受体抗体抑制小鼠视网膜新生血管形成

目的:观察促红细胞生成素受体抗体(erythropoietin recep-tor antibody,EpoRA)对视网膜新生血管形成的抑制作用。方法:将鼠龄为7d的C57BL/6J幼鼠置于750±20mL/L氧仓中连续饲养5d,建立高氧诱导的血管增生性视网膜病变模型。幼鼠20只右眼在建模前1d予以玻璃体内注射EpoRA 2μL作为治疗眼,左眼不注射作为对照眼。在H.E.染色的组织学切片上观察并计数突破视网膜内界膜进入玻璃体的新生血管内皮细胞核数目;用ADP酶组织化学法行视网膜铺片,观察视网膜血管改变。饲养在正常条件下的幼鼠作为正常对照组;模型幼鼠8只仅在玻璃体内注射生理盐水,作为阴性对照组。结果:在组织切片上,可见突破视网膜内界膜进入玻璃体腔内的新生血管内皮细胞核,在用EpoRA注射的右眼,明显少于未经EpoRA注射的左眼(17.20±5.42个vs23.47±8.43个;P<0.01)。ADP酶组织化学法视网膜铺片中,可见视网膜新生血管的密度和异常程度,在用EpoRA注射的右眼,明显轻于未经EpoRA注射的左眼以及阴性对照组。正常对照组未见明显异常。结论:EpoRA可抑制小鼠模型中的视网膜新生血管形成。     

不同氧浓度对新生鼠视网膜血管发育的影响

视网膜缺氧是引起新生血管的公认原因，以往大多采用高浓度氧诱导视网膜新生血管的动物模型进行研究，较少进行高浓度氧与低浓度氧对视网膜血管发育影响的比较。在视网膜发育过程中，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）对视网膜血管的发生具有重要的调节作用。本研究通过不同给氧浓度，旨在探讨高浓度氧与低浓度氧对新生鼠视网膜血管发育的影响。     

可溶性VEGF受体1在视网膜新生血管疾病中的研究进展

视网膜新生血管性疾病的共同特征是病理性新生血管形成。目前研究的内源性视网膜新生血管因子最主要的是VEGF。可溶性VEGF受体1(sFlt-1)是VEGFR-1的mRNA胞外区剪接形成的可溶性形式,只编码胞外区,缺乏细胞内酪氨酸激酶区域,所以其仅具有与配体结合的能力,而无信号转导能力,从而阻止新生血管的形成。sFlt-1作为近年来的研究热点,有可能成为治疗该类疾病的新的基因治疗方法。本文就sFlt-1在视网膜新生血管疾病治疗中的作用机制及研究进展做一综述。     

血管内皮生长因子在早产儿视网膜病变中的作用研究进展

视网膜新生血管形成是眼部多种疾病共有的病理特点,其引发的疾病已成为目前致盲的重要原因.VEGF家族在新生血管形成中扮演着重要的角色,其通过影响细胞增生、细胞迁移、诱导毛细血管腔形成,从而促进新生血管的生成和生长.本文以早产儿视网膜病变为例,介绍VEGF家族及其受体,在早产儿视网膜病变的病理过程中的作用和针对其作用机制可采取的相应防治方法.     

血管生成素-2及其受体在脉络膜新生血管中的表达

目的研究血管生成素2(Ang2)及其受体Tie2在脉络膜新生血管(CNV)中的作用机制。方法应用氪激光诱导BN大鼠CNV,检测Ang2mRNA,Ang2和Tie2在CNV中的表达,探讨其作用。结果Ang2mRNA在正常BN大鼠视网膜无表达。光凝后7d,Ang2mRNA于视网膜神经节细胞层、内核层、外核层缺损区、视网膜和脉络膜血管内皮细胞的阳性染色密度最高(P<0.05),7d后变化差异不显著(P>0.05)。Ang2及受体与Ang2mRNA表达部位及趋势相同。Tie2在正常脉络膜血管内皮细胞表达。结论Ang2和Tie2结合,参与CNV形成。     

APELIN/APJ系统:抗眼内新生血管的新靶点

视网膜新生血管形成是增生性糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变及缺血性视网膜中央静脉阻塞等视网膜疾病的共同并发症,是这些疾病致盲的主要原因.研究表明多种因子参与新生血管的形成,如血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子等.APELIN是孤儿G蛋白藕连受体(orphan G-protein-coupled receptor,GPCR) APJ的内源性配体,广泛分布于各种组织,具有多种生物学功能.新近研究表明,APELIN在生理及病理性血管新生中具有重要作用,可能成为抗眼内新生血管的新靶点.