结构优化的焓与熵

多参数的先导物优化可归纳为两部分：从微观结构上提高化合物的活性强度和选择性,从宏观性质上优化其物化性质、吸收和药代以及安全性质等,这些集中反映于药理活性和成药性中。内涵于化学结构中的这两部分是相互关联的,例如对靶标的高活性和高选择性的药物可容许物化、代谢和安全性质有更宽泛的表现。药物对靶标的亲和力（如平衡状态下的离解常数Ki）与体外活性（如EC50或IC50）是密切相关的,因而在初期优化中成为衡量化合物质量的主要指标。配体与靶标的亲和力或离解常数可转换为结合自由能,进而可用热力学实验方法将结合能＂化解＂成焓和熵的贡献,这样,在结构优化过程中,测定化合物自由能、焓和熵变,可从原子和基团的性质、取向、位置和距离的变化等更加微观的层面上,理解对活性的影响和量变的规律。配体的这些热力学特征与配体-蛋白复合物的结构生物学特征相结合,可深入揭示配体-受体的结合本质和呈现活性的内涵,从焓-熵的量变中把握结构变换对活性的影响,这是解析药物的作用机制和指导分子设计的有用方法,本文将以实例讨论热力学在结构优化中的应用。     

治疗PI3Kα变异的乳腺癌药物阿吡利塞

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。本品是FDA首个针对PI3Kα发生突变的乳腺癌的治疗药。诺华公司研制过程是以分子对接提供的结构信息作指导,以选择性抑制α亚型为目标,针对靶标特有的残基作互补性的配体设计,分子设计中还兼顾化合物的代谢稳定性,在活性/选择性/成药性等因素中优化出最佳化合物阿吡利塞(alpelisib),并以复合物的晶体结构证明当初的虚拟对接提供的信息是正确和成功的导向。     

药代动力学教学改革初探

药代动力学(pharmacokinetics,PK)是药物代谢动力学的简称,主要研究体内药物及其代谢物随时间动态量变规律,即研究体内药物的存在位置、数量(或浓度)与时间之间的关系.近年来,也研究这种动态行为如何影响药效,其本身又如何受药物输入方式以及机体条件的影响.药代动力学原理正在普遍指导生物药剂学、临床药学、实验药理及毒理学、分子药理学、临床药理学、制剂学、生物化学等学科的实验设计及数据处理,对新药研制、药物制剂的体内质量控制,特别是临床合理用药具有重要的实用价值[1].     

以K562细胞为靶点的抗肿瘤药物筛选模型的建立

目的：建立以白血病细胞系K562为靶点的高通量抗肿瘤药物筛选模型。方法：在96孔细胞培养板上,运用四唑氯化合物（MTS）和电子耦联剂（PMS）连用的方法,对K562细胞增殖情况进行检测。对在化合物影响下K562细胞增殖变化的检测条件进行了优化。结果：采用这一细胞水平的高通量抗肿瘤药物筛选模型,完成了800个小分子有机化合物的筛选,每个化合物的用量是500ng.11个化合物在浓度为5mg/L时可抑制细胞增殖达80％以上,其中9个通过多浓度复筛得到了确认。抑制活性最强的化合物的IC50为170nmol/L,共有7个化合物显示IC50低于10μmol/L。结论：采用K562细胞系进行高通量筛选是快速、经济、有效、实用的发现新型抗肿瘤药物的方法。     

外消旋药物对映体选择性与生物等效性

介绍手性药物对映体选择性,即对映异构体在生物环境中表现出的药物效应和药代动力学性质的特异性,包括药物效应的种类和强度,药物的吸收、分布、代谢、排泄等方面的立体选择性差异。着重讨论可能影响外消旋药物生物等效性评价的对映体选择性,如对映体优劣度差异较大,对映体的主动吸收和转化、非线性药代动力学特征、剂型差异、给药途径、给药速率、首过代谢和特异性蛋白结合等改变优／劣对映体浓度比值。因此,在对映体选择性差     

人体关键药代动力学参数预测方法

分布容积、清除率、半衰期和生物利用度是重要的药物代谢动力学参数,决定着药物在体内的暴露程度与暴露时间,在新药开发过程中尽早预测人体内这些参数对选择与优化潜在新药有重要价值。本文综述了采用临床前药代动力学实验数据、体外吸收与代谢数据、化合物理化性质、计算机模拟等多种方法预测人体内关键药代动力学参数的研究及其进展。     

作用于AMPA受体的抗癫痫药吡仑帕奈的研制

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。癫痫病是难治的中枢神经性疾病,发病机制虽未完全清楚,但已知谷氨酸AMPA受体亚型过分活跃是癫痫发作的重要原因。武田制药公司的抗癫痫药吡仑帕奈就是针对AMPA靶标研制的,研制过程体现了以靶标为核心的理念和实施途径,从发现先导物、结构优化、确定候选化合物,到临床研究和上市,紧密围绕着对靶标的活性和选择性以及化合物的成药性等内容,成功地概念验证了结构优化的合理性。     

多靶标作用的药物分子设计

以生物靶标为中心的药物研发，已是当今创制新药的主导模式，该模式的前提是，所有疾病都是由于体内某个蛋白的功能出现障碍所致，若化合物能够调节该蛋白的功能则应具有治疗价值。由此延伸或派生出的各种技术，如新靶标的发现和确证、靶标蛋白的纯化、通量筛选、基于受体结构的分子设计等，[第一段]     

基于药-靶结合动力学的胰脂肪酶靶点占有率模型建立研究

目的：建立以胰脂肪酶和已上市药物为媒介的药-靶结合动力学模型,依据动力学参数与肠腔药动学构建靶点占有率模型,以评估药-靶结合动力学参数对体内药效的影响。方法：采用体外酶促反应体系测定胰脂肪酶抑制剂奥利司他和新利司他的半抑制浓度（IC₅₀）;通过反应进度曲线测定求解表观速率常数（k_obs）;采用快速稀释法测定药物-酶解离速率常数（k_off）;采用非线性拟合求解其他关键结合动力学参数;应用药物肠腔药代动力学模型,计算肠道中不同时间药物浓度;构建体内靶点占有率模型,并计算体内不同时间的靶点占有率。结果：测得奥利司他的IC₅₀为19.1 nmol·L^-1,新利司他的IC₅₀为76 nmol·L^-1;2个药物与胰脂肪酶呈时间、浓度依赖的缓慢结合反应,且结合反应属于两步结合模式,结合类型为机制B;可逆性研究结果显示奥利司他和新利司他为不可逆抑制;两药的结合速率常数（k_on）分别为76.5×10⁴和1.7×10⁴M^-1S^-1,k_off分别为0.33×10^-6和8.4×10^-6S^-1。奥利司他对脂肪酶的靶点占有率在24 h大于90%,新利司他对脂肪酶的靶点占有率在21 h时大于60%。结论：本研究所建立的基于药-靶结合动力学胰脂肪酶靶点占有率模型可用于评估动力学参数对体内药效的影响。     

当代新药研制趋势

20世纪以来 ,层出不穷的科学技术重大突破给予新药研制提供了千载难逢的机遇。结合众多的现代科学技术和方法 ,合理规范药物研制和审批程序是当代新药研制的特点及其发展趋势。1　药物动力学在新药研制中的应用在新药设计过程中 ,需要进行比较详细的药物动力学研究。这种研究不但可求得新药的动力学参数 ,便于进行定量比较 ,指导设计合理的临床给药方案和剂型 ,而且可以探讨和分析由于化学结构变化所引起体内过程改变的影响 ,对指导在原有药物母体上通过结构改造 ,定向寻找高效、低毒的新药具有重大意义。新药剂型的生物利用度及其测定 ,计算原理和方法等 ,是药物动力学研究的重要内容[1 ] 。 50年以前 ,在人们的印象中 ,药剂学纯粹是一门药品加工 ,药物剂型仅仅是使药物具有美观的外形或掩盖一些不良嗅味及便于服用而已。近年来一些意外的医疗事故迫使人们放弃“化学结构唯一决定药效”的片面观点 ,测定新药的生物利用度 ,保证新药发挥它最适宜的治疗效果。例如 ,利用环己巴比妥的口服片剂 ,可作短效安眠药使用 ;其直肠栓剂吸收较差 ,只起镇静作用 ;其钠盐胶囊剂口服吸收迅速 ,可作快速催眠作用。2　生物技术开创新药研制新途径在现代生物技术中...     

瑞替加滨的合成工艺改进

目的改进抗癫痫药瑞替加滨的合成工艺。方法以对硝基苯胺(2)为起始原料,首先与氯甲酸乙酯反应得到N-(4-硝基苯基)氨基甲酸乙酯(3),3经还原、氨基保护、硝化、脱保护制得N-(2-硝基-4-氨基苯基)氨基甲酸乙酯(6),6与对氟苯甲醛反应生成N-[2-硝基-4-(4-氟苯基亚甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(7),7不经分离直接以NaBH4还原制得N-[2-硝基-4-(4-氟苯基甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(8),最后8经三氯化铁/水合肼还原制得抗癫痫药物瑞替加滨。结果与结论目标化合物的结构经IR、1H-NMR、13C-NMR和HRMS(ESI)谱确证。改进后的工艺操作简单,反应选择性高,成本低,利于工业化生产,总收率为62%(以对硝基苯胺计)。     

7—乙基吲哚的合成

以邻硝基乙苯为原料，经过还原、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反应、环合、还原四步合成了７－乙基吲哚，总收率达１６％，质量与文献相符。     

Real-Time Analysis for Quality Control of a Reaction Process using Ultra-high Performance Liquid Chromatography. Reduction of Phenyl Ketone to Phenyl Alcohol

The applicability of ultra-high performance liquid chromatography (UHPLC) for real-time analysis of a synthetic process was examined. A reduction reaction was selected as a model process. Quantities of acetophenone (AcPh) and phenyl ethanol (PhEt) in reaction solutions were analyzed at 5- and 15-min intervals. Reaction solutions were diluted using acetonitrile and subsequently filtered. A mixture of acetonitrile and water (6:4) was used as the mobile phase. PhEt and AcPh were detected at 0.64 and 0.75 min, respectively. Additionally, as many as nine different impurities were detected in the reaction solution. Given the ability to detect impurities in a reaction solution within a few minutes, UHPLC technology is deemed applicable for real-time synthetic process control.     

厄洛替尼合成工艺改进

目的改进和优化厄洛替尼的合成工艺,以便于工业化生产。方法以3,4-二羟基苯甲醛为原料,依次通过醛基还原缩合、侧链烷氧基化、硝化、硝基还原和关环等反应步骤合成目标化合物。结果与结论目标产物总收率约为48.5%,其结构经核磁共振氢谱、质谱、元素分析确证。该路线操作简便,条件温和,有利于工业化生产。     

O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐的合成工艺研究

目的 优化O-去甲基文拉法辛的合成工艺.方法 以对羟基苯乙酸为原料,经苄基保护,依次经过酰化、缩合、还原、氢解脱苄、成盐反应成功合成了目标化合物.结果 反应条件得到了优化,避免了使用二甲胺气体、正丁基锂和四氢锂铝试剂,总收率为30％(以对羟基苯乙酸计).结论 该路线原料价廉易得,反应条件温和,操作简便,适合于工业化生产.目标化合物经1 H-NMR、MS结构确证.     

苯磺顺阿曲库铵合成工艺的优化

目的 对苯磺顺阿曲库铵合成工艺的优化 方法 以3,4-二甲氧基苯乙胺和3,4-二甲氧基苯乙酸为原料,依次经酰化、脱水环化及还原制得四氢罂粟碱。采用半量拆分法,以D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸为拆分剂,进行拆分,得到R-四氢罂粟碱,经过麦克加成,氮甲基化反应得苯磺酸阿曲库铵。 结果 目标产物结构通过质谱法、核磁共振氢谱、碳谱和DEPT谱对结构进行了确证,产物的纯度经 HPLC检测为99.18 %,总产率为24.79%。结论 优化后的工艺反应条件温和、操作简便,反应产率高,为工业化生产提供了信息和依据。     

2-甲基-5-甲氧基苯甲酸乙酯的合成工艺改进

目的探索2-甲基-5-甲氧基苯甲酸乙酯的合成工艺改进方法。方法以2-甲基-5-硝基苯甲酸为起始原料,经酯化反应,铁粉／醋酸还原,重氮化水解反应,甲基化反应等4步反应制得2-甲基-5-甲氧基苯甲酸乙酯。结果还原反应中,用廉价的铁粉／醋酸替代文献采用的昂贵的钯碳／氢气还原体系,收率达95％;甲基化反应中,以碳酸钾替代文献中的NaH,收率达89．1％,新合成工艺的收率由文献收率的63．21％提高到76．33％。结论本方法提出了一条操作简便、条件温和、成本较低并适合放大制备的2-甲基-5-甲氧基苯甲酸乙酯的合成工艺路线。     

2-（二乙胺基）-N-（2，4,6-三甲氧苯基）乙酰胺的合成

目的：研究2-（二乙胺基）-N-（2,4,6-三甲氧苯基）乙酰胺的简便合成方法。方法：以苯胺为起始原料合成1,3,5-三甲氧基苯,经硝化、还原、酰化、烷基化反应得到目标化合物。结果：目标化合物经。HNMR确认结构。结论：本合成方法具有原料易得、条件温和、操作简便等优点。     

阿哌沙班的合成工艺改进研究

目的对阿哌沙班的合成工艺进行改进研究。方法以4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯为起始原料,通过还原、取代、环合、胺化反应得到阿哌沙班。结果合成了目标化合物阿哌沙班,经MS、~1H-NMR确证了结构,质量分数为99.2%,本合成工艺的总收率为76.4%。结论该合成工艺改进后操作简单、安全,适合工业化生产。     

脱氢环氧甲基醌霉素的合成工艺改进研究

目的对脱氢环氧甲基醌霉素(DHMEQ)的合成工艺进行改进研究。方法以阿司匹林和2,5-二甲氧基苯胺为起始原料,经缩合、碘苯二乙酯氧化、过氧化氢环氧化、酸催化脱缩酮保护、Na BH4还原成目标化合物,关键的环氧化步骤采用HPLC监控并通过调整反应条件进行工艺优化。结果剔除了柱色谱步骤,优化后制得的目标化合物质量分数为99.4%,工艺总收率为30.0%。结论 DHMEQ的合成工艺改进后操作简便,产品质量可控,适合工业化生产。