免疫检查点抑制剂治疗的肝脏毒性管理

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在肿瘤领域取得了令人瞩目的疗效，使肿瘤治疗进入免疫治疗的新时代。但随着ICIs的广泛使用，免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）也随之而来。肝脏是人体重要的代谢和消化器官，ICIs引起的肝脏不良事件应引起临床医师的关注。早发现、早诊断、规范治疗是改善预后的关键。本文简述irAEs的发病现状和可能机制，对现有的免疫相关肝脏毒性管理进行总结。     

肿瘤免疫检查点抑制剂相关肺炎的管理

以免疫检查点程序性死亡因子-1（programmed death 1，PD-1）抑制剂、程序性死亡因子配体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制剂及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗，近年来在肿瘤治疗中广泛开展，有效延长了肿瘤患者的生存期，但也可能导致免疫治疗相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICIs）相关肺炎是常见的irAEs之一，可导致部分肿瘤患者治疗暂停、治疗失败、甚至威胁生命。正确了解ICIs相关肺炎的临床特点，早期诊断并恰当治疗，对影响肿瘤患者的预后、延长生命有重要意义。     

免疫检查点抑制剂血液系统不良事件

<正>免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)包括程序性死亡受体-1 (programmed death-1,PD-1)单抗、程序性死亡受体-配体1 (programmed death-ligand 1,PD-L1)单抗和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4,CTLA-4)单抗等,是通过抑制或阻断CTLA-4或PD-1等信号通路重新激活T淋巴细胞来识别癌细胞,从而达到抗肿瘤作用。随着ICIs的广泛应用,免疫治疗所致免疫耐受失衡导致免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAEs)得到关注及重视,内分泌器官、免疫系统器官、皮肤、肺、胃肠道相关不良事件较为常见,而血液系统不良事件的报告相对较少。对9324例使用ICIs的患者进行meta分析显示,贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为9.8%、0.94%和2.8%^[1]。     

免疫检查点抑制剂相关心肌炎分子机制研究进展

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已成为目前应用最广的恶性肿瘤免疫疗法，主要包括CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4）抑制剂、PD-1/PD-L1（programmed death protein-1/ligand-1）抑制剂和LAG-3（lymphocyte activation gene-3）抑制剂。ICIs导致的最致命的免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAE）之一为免疫检查点抑制剂相关的心肌炎（immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis, ICIAM）。ICIs联合治疗时ICIAM的发病率多高于单药治疗。其分子机制主要包括免疫检查点作为新抗原、肿瘤同源抗原的异位识别、免疫检查点心脏保护的阻断、自身抗体和炎症因子的产生以及微生物的调节作用等。目前已有多种治疗ICIAM药物及非药物性方案。对于ICIAM分子机制的探索和治疗管理方案的进步仍需多学科共同努力。     

程序性死亡受体-1抑制剂治疗淋巴瘤的研究进展

目前肿瘤免疫治疗已成为主要的抗肿瘤方法之一。免疫检查点抑制剂近年来作为一种新的免疫疗法已在多种难治性实体肿瘤中被批准使用。免疫检查点分子程序性死亡受体-1(PD-1)介导的信号通路在淋巴瘤发生发展及预后中起重要作用。PD-1通路抑制剂在多种淋巴系统恶性肿瘤的治疗中表现出良好的疗效,对其免疫相关不良事件的诊断和管理也尤其重要。     

免疫检查点抑制剂相关关节病

<正>随着肿瘤免疫相关领域研究的不断进展,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在癌症靶向治疗的应用愈发广泛,研究发现不少患者出现了不同程度的免疫相关不良事件(immunerelated adverse event,irAEs),相比于其他常见器官或系统发生的irAEs,ICIs相关关节病似乎有着其独特的临床特征。1分类及发病率1.1分类根据WHO的国际疾病分类(International Classification of Diseases 11^th version,ICD-11),传统的关节病主要分为：(1)骨关节炎,如膝关节炎、髋关节炎等;(2)感染相关性关节病;(3)炎性关节病,如类风湿关节炎、银屑病性关节炎、痛风性关节炎等;(4)其他类型关节病等。而现有研究报道,ICIs相关irAEs引起的关节病中,主要为炎性关节病^[1]及骨关节炎^[2]。     

PD-1单抗治疗后发生单侧眼肌麻痹1例报告

接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者常发生免疫相关不良事件（Immune-related adverse events，irAEs），但免疫相关眼不良事件（Ocular immune-related adverse events，oAEs）的发生率不足1%。我们报道1例的PD-1单抗在治疗淋巴瘤后发生的孤立性眼肌麻痹，这是完整记录oAEs发病及治疗前后MRI变化的报道。患者在接受帕博丽珠单抗（pembrolizumab）治疗6个月后出现复视，左眼外展受限，全身MRI提示同侧眶周肌肉增粗、未发现全身其他肌肉受累。经停用帕博丽珠单抗及中剂量泼尼松治疗后，患者眼部症状很快恢复正常。在临床症状缓解后21个月，患者病变的眼外肌在MRI上也完全恢复正常。临床医生需掌握oAEs遗留的MRI改变与肿瘤浸润的鉴别。发生oAEs后长期的影像随访是必要的。     

肿瘤免疫检查点抑制剂联合治疗策略及临床应用

目的：免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitions，ICIs）的应用显著改善了多种肿瘤的预后，是当前肿瘤治疗中备受重视的手段。以程序性死亡因子-1（programmed death 1，PD-1）、程序性死亡因子配体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）单克隆抗体为主的免疫检查点的临床研究结果显示，单一ICIs临床效果有限。不同ICIs的联合治疗、联合化疗及联合抗肿瘤血管生成药物可明显提高疗效，新发现的免疫检查点淋巴细胞激活基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）、T细胞免疫球蛋白黏液素3（T cell immunoglobulin mucin-3，TIM-3）、T细胞免疫球蛋白和ITIM域（T cell immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT）等抑制剂的转化和联合应用，对难治性或ICIs耐药患者的疗效值得期待。     

重度免疫检查点抑制剂相关的结肠炎:附1例死亡病例

免疫检查点抑制剂相关结肠炎为最常见免疫治疗相关不良反应之一,主要临床表现为腹泻。免疫检查点抑制剂相关结肠炎内镜表现为红斑(93.5%)、脆性(58.6%)、充血(48.2%)和溃疡(37.9%),超98%免疫检查点抑制剂相关结肠炎可累及远端结肠。本文报道1例重度免疫检查点抑制剂相关结肠炎死亡病例,主要临床表现为腹痛、腹泻,内镜可见黏膜粗糙、水肿,血管纹理消失,既往免疫检查点抑制剂应用病史。经一线激素及二线英夫利昔单抗治疗,患者虽内镜表现好转,但相继出现血小板减低、消化道大出血、心肌损伤等免疫治疗相关不良反应。重度免疫检查点抑制剂相关结肠炎死亡病例临床罕见,本例患者肠道免疫治疗相关不良反应应用激素及英夫利西单抗肠道疗效可,但依然未能逆转患者病程进展,相继发生其余器官免疫治疗相关不良反应最终导致临床死亡。免疫治疗相关不良反应诊治仍需更多临床探索。     

肿瘤免疫检查点抑制剂相关内分泌疾病

近年来,肿瘤免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICPis)在恶性肿瘤患者中的应用越来越广泛,取得较好的抗肿瘤效果,但同时也会导致非特异性免疫相关不良反应。ICPis相关内分泌疾病主要包括垂体炎和垂体功能不全、甲状腺功能障碍、糖尿病、原发性肾上腺功能不全和多内分泌腺功能同时受累,往往不能被准确识别并及时处理,可危及生命。因此,本文就ICPis相关内分泌疾病的种类、发生率、临床表现、预后、可能发病机制等研究进展以及临床诊治管理建议作一述评,以期提高临床医师和患者对ICPis相关内分泌疾病的认识和警惕。     

程序性死亡因子-1抑制剂在血液系统恶性肿瘤治疗中的研究进展

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的应用是一种新型免疫治疗手段。阻断程序性死亡因子-1(programmed death 1,PD-1)与其配体(PD-L1)结合,可避免免疫逃逸,恢复机体免疫应答,发挥其抗肿瘤效应,是目前抗肿瘤治疗中炙手可热的方法之一。PD-1抑制剂在越来越多的实体瘤治疗中表现出较好疗效,但在血液系统恶性肿瘤中的应用仍相对有限。本文回顾PD-1抑制剂在血液系统恶性肿瘤中的临床研究,探讨其临床应用前景。     

Immune checkpoint blockade as a potential therapeutic target in non-small cell lung cancer

ABSTRACT

Introduction: The recent emergence of immune checkpoint blockade therapy and the progression of immunobiology in cancer have spurred an increasing interest in the immunotherapy for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Immune checkpoint inhibitors (ICIs), designed to directly target immune inhibitory molecules, have demonstrated efficacy in the treatment of patients with advanced NSCLC.

Areas covered: In the present article, the authors summarize the mechanism, efficacy and safety of major ICIs for the treatment of advanced or metastatic NSCLC. Combinations of different ICIs or conventional therapy and/or targeted agents for NSCLC treatment in clinical trials are also updated. In addition, immune-related adverse events and the roles of inhibitory immune checkpoint molecules as potential biomarkers in the immune checkpoint blockade therapy for NSCLC are emphatically elucidated.

Expert opinion: Immunotherapies targeting the immune checkpoint pathways have shown potential to generate durable responses and improve survival for NSCLC patients. Although the toxicity profile of this immunotherapy is manageable, immune-related adverse events and drug resistance may cause therapeutic failure. Therefore, a better understanding of the mechanisms underpinning its function and the potential side effects of ICIs, as well as the identification of predictive biomarkers for patient selection are essential.     

Dynamic changes in the radiologic manifestation of a recurrent checkpoint inhibitor related pneumonitis in a non-small cell lung cancer patient: A case report

BACKGROUNDAs immune checkpoint inhibitors (ICIs) have become widely used in lung cancer treatment, immune-related adverse events (irAEs) warrant sufficient attention. Checkpoint inhibitor-related pneumonitis (CIP) is one of the most concerning adverse events as it is uncommon but life threatening.CASE SUMMARYThe patient whose case is reported here experienced three episodes of CIP in a span of 4 mon. Interestingly, the three episodes of CIP involved different regions of the lung separately. Taking these pneumonitis areas together makes nearly a whole lung area.CONCLUSIONThis case showed that recurrent CIPs may occur repeatedly until the whole lung is involved, suggesting that the follow-up period of CIP should be long enough, and the rechallenge of ICI should be done with due caution.     

免疫检查点抑制剂的抗肿瘤临床实践与展望

基于靶向免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的肿瘤免疫治疗在近10年取得了重要进展,程序性死亡因子-1(PD-1)/程序性死亡因子配体-1(PD-L1)抗体治疗则成为肿瘤治疗领域最具潜力的新型疗法.中国肿瘤学者与发达国家学者基本同步开展的肿瘤免疫疗法的临床实践,进一步验...     

Immune-related adverse events induced by programmed death protein-1 inhibitors from the perspective of lymphoma immunotherapy

Lymphoma, which is highly malignant, stems from lymph nodes and lymphoid tissue. Lymphoma cells express programmed death-ligand 1/2(PD-L1/PD-L2), which binds with programmed cell death 1 protein(PD-1) to establish inhibitory signaling that impedes the normal function of T cells and allows tumor cells to escape immune system surveillance. Recently, immune checkpoint inhibitor immunotherapies such as PD-1 inhibitors(nivolumab and pembrolizumab) have been introduced into the lymphoma treatment algo...     

老年肿瘤免疫检查点抑制剂临床治疗进展

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)是当今肿瘤治疗领域的革命性突破, 改变了多种肿瘤治疗模式。老年人占肿瘤现患人数及死亡人数的绝大部分, 老年肿瘤患者存在免疫衰老、自身免疫性疾病及感染性疾病发生率高、肿瘤突变负荷与年轻患者存在差异等均可能影响ICIs疗效。在大部分ICIs临床试验中, 老年肿瘤患者在受试人群中未能占据应有比例, 亚组分析及荟萃分析结果提示年龄对疗效及免疫相关不良反应的发生影响较小。临床医生可参考相关试验数据, 在体能状态较好的老年肿瘤患者中使用ICIs, 以积累更多的真实世界数据。     

免疫检查点抑制剂相关心肌炎的诊治进展

免疫调节是控制恶性肿瘤进展的重要决定因素,免疫检查点抑制剂(ICIs)的应用为恶性肿瘤治疗带来突破性进展,很大程度上改善了患者的生存时间和生活质量,然而不可避免的是,其也带来免疫相关不良反应(irAE)毒性风险。本文就ICIs相关心肌炎的发病机制、发病率、诊断和治疗策略进行综述。     

PD-1抑制剂免疫相关不良反应的研究进展

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICI)的应用是肿瘤治疗领域的重大突破,是恶性肿瘤患者新的选择和希望。国家食品与药品管理监督局(Chinese Food and Drug Administration,CFDA)批准程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1,PD-1)免疫抑制剂用于多种肿瘤的治疗。但是PD-1抑制剂可引起自身免疫毒性,虽然大多数免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs)以1~2级为主,但仍有部分患者发生危及生命的3~4级免疫毒性反应。