microRNAs与ABC转运蛋白介导的肿瘤多药耐药研究进展

目的回顾ABC转运蛋白与肿瘤耐药的研究现状,探讨miRNA在逆转肿瘤耐药过程中的作用机制。方法应用PubMed和CNKI期刊全文数据库检索系统,检索2010-01-01-2014-05-20的相关文献,以"ABC转运蛋白、miRNA和多药耐药"为关键词。纳入标准:1)ABC转运蛋白的表达水平与肿瘤耐药;2)miRNA对ABC转运蛋白表达水平的调控;3)miRNA对肿瘤细胞药物敏感性的影响,根据纳入标准符合分析的文献34篇。结果大多数癌症患者使用一种化疗药物治疗后,肿瘤细胞可能因为种种原因,不仅对该药产生耐药,而且对多种结构不同和作用机制完全不同的其他药物也产生交叉耐药。研究表明,在多药耐药导致肿瘤化疗失败的众多原因中,ABC转运蛋白过表达是导致肿瘤多药耐药的主要原因之一。在耐药肿瘤细胞当中高表达的ABC转运蛋白主要有乳腺癌耐药蛋白ABCG2,多药耐药相关蛋白ABCC1,P-糖蛋白ABCB1,这些蛋白采用ATP水解的能量将细胞内药物泵出细胞外,从而降低细胞内药物的浓度,使细胞产生耐药性。miRNA能与ABC转运蛋白mRNA的3′UTR结合,使mRNA降解或抑制其翻译,导致目标蛋白的表达受到抑制,从而增加肿瘤细胞的药物敏感性,逆转由ABC转运蛋白过表达引起的肿瘤多药耐药。结论 miRNA可以逆转由ABC转运蛋白家族高表达所引起的肿瘤耐药,这为肿瘤多药耐药的研究提供了新的思路。     

诱导程序性坏死以规避肿瘤细胞耐药的研究进展

程序性坏死是一种不依赖含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶的可调控程序性细胞死亡途径,具有与坏死相同的形态学特征及与凋亡相似的分子生物学特点。目前临床化疗的主要障碍是肿瘤耐药,它与细胞表面药泵蛋白高表达介导的多药耐药及细胞凋亡通路被阻断有关。因此,诱导肿瘤细胞发生程序性坏死可能成为逆转多种肿瘤耐药的强有力武器。本文主要从程序性坏死、肿瘤细胞耐药机制及诱导程序性坏死逆转肿瘤细胞耐药的相关研究共三个方面进行综述。     

靶向谷胱甘肽抗氧化系统逆转肿瘤耐药的研究进展*

谷胱甘肽（glutathione,GSH ）是维持生物体内氧化还原平衡状态最为重要的小分子活性寡肽,具有抗氧化和调节机体巯基平衡的作用,并通过参与谷胱甘肽化修饰调控众多信号转导分子及氧化还原敏感转录因子的活性。研究显示,在多种肿瘤中GSH 水平明显增高,通过消除ROS 、解毒药物或参与DNA 修复过程等机制促进肿瘤细胞耐药。GSH 系统代谢酶在耐药肿瘤细胞中亦呈高表达,调控肿瘤细胞对药物的治疗反应。耗竭GSH 或下调GSH 系统代谢酶可有效逆转肿瘤耐药,使耐药肿瘤细胞恢复化疗敏感性,表明GSH 抗氧化系统是促使肿瘤耐药的关键性因素之一。近年来,GSH 抗氧化系统作为潜在的抗肿瘤治疗和耐药逆转靶点正备受关注。本文就GSH 抗氧化系统参与肿瘤耐药的作用及GSH 抗氧化系统靶向药物作一综述。      

恶性肿瘤多药耐药的基础与临床研究

化学治疗在肿瘤综合治疗中的地位和作用日益重要。近年来，新的细胞毒性药物的发展使许多肿瘤治疗效果有了明显改观。尽管如此，肿瘤细胞对多种化疗药物产生交叉耐药性，仍是造成化疗失败的主要原因，90％以上的肿瘤患者死因或多或少都与耐药有关。研究肿瘤的多药耐药性及其临床逆转已成为肿瘤治疗亟待解决的问题，亦是目前肿瘤研究的难点及热点领域。现就近年来国内外肿瘤多药耐药的发生机制及临床逆转研究作一综述。     

藤黄酸的抗肿瘤机制

目前发现藤黄酸可通过不同机制在多种肿瘤细胞中发挥抗肿瘤作用,包括诱导细胞凋亡,抑制端粒末端转移酶和拓扑异构酶活性,抑制热休克蛋白和通道蛋白表达,抑制肿瘤血管生成和转移,逆转肿瘤多药耐药,提示藤黄酸有望成为新型抗肿瘤药物,且仍需进一步探索其在抗肿瘤领域的价值.     

乙二醛酶抑制剂逆转肿瘤耐药研究进展

糖代谢的衍生物甲基乙二醛等可通过糖化作用产生细胞毒性。乙二醛酶(GLO)Ⅰ是降解甲基乙二醛过程中起主要作用的酶,在多种肿瘤细胞内高表达,并导致肿瘤耐药。GLOⅠ抑制剂具有抗癌及逆转耐药作用,有望成为新的靶向抗肿瘤药,但其具体作用机制仍有待进一步阐明。     

槲皮素逆转肿瘤多药耐药机制的研究进展

恶性肿瘤已成为当今威胁人类健康的重大疾病.目前,肿瘤的治疗主要是以手术为主的综合治疗,其中化疗药物的应用可明显抑制肿瘤生长、改善患者预后,但肿瘤的多药耐药严重阻碍了其治疗效果.槲皮素是广泛存在于植物中、具有生物活性的黄酮类化合物,具有抗肿瘤等多种药理学作用.目前,槲皮素逆转肿瘤多药耐药作用已引起广泛关注.研究发现,其可通过抑制多种耐药相关蛋白、诱导细胞凋亡、抑制热休克蛋白功能、逆转上皮间质转化等作用,从而逆转肿瘤多药耐药.本文主要综述槲皮素逆转肿瘤多药耐药的分子机制及其临床应用前景,以期为逆转肿瘤多药耐药的基础及临床研究提供新思路.     

乙二醛酶抑制剂逆转肿瘤耐药研究进展

糖代谢的衍生物甲基乙二醛等可通过糖化作用产生细胞毒性。乙二醛酶（GLO）Ⅰ是降解甲基乙二醛过程中起主要作用的酶，在多种肿瘤细胞内高表达，并导致肿瘤耐药。GLOⅠ抑制剂具有抗癌及逆转耐药作用，有望成为新的靶向抗肿瘤药，但其具体作用机制仍有待进一步阐明。     

ATP结合盒转运蛋白介导的肿瘤多药耐药及其逆转剂

肿瘤多药耐药(MDR)是导致肿瘤化疗失败的主要原因之一,是多种复杂机制共同作用的结果。其中,肿瘤细胞膜上ATP结合盒(ABC)转运蛋白的表达或功能异常是肿瘤细胞产生MDR的重要机制之一。现以P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白等为例,综述ABC转运蛋白的结构功能、与肿瘤的关系以及MDR逆转剂的研发进展。     

ABCG2介导的多药耐药机制及其逆转

多药耐药(MDR)是肿瘤化疗失败最常见的原因.ABCG2属于ABC转运蛋白超家族的一员,在多种肿瘤细胞中表达,能高效转运多种化疗药物.ABCG2的高表达既是侧群(sP)细胞的标志,又是肿瘤对化疗药物抵抗的重要原因.ABCG2的拮抗剂可在逆转肿瘤MDR中发挥一定作用.     

Gamma-irradiation enhances apoptosis induced by cannabidiol, a non-psychotropic cannabinoid, in cultured HL-60 myeloblastic leukemia cells

Two non-psychotropic cannabinoids, cannabidiol (CBD) and cannabidiol-dimethylheptyl (CBD-DMH), induced apoptosis in a human acute myeloid leukemia (AML) HL-60 cell line. Apoptosis was determined by staining with bisBenzimide and propidium iodide. A dose dependent increase of apoptosis was noted, reaching 61 and 43% with 8 μg/ml CBD and 15 μg/ml CBD-DMH, respectively, after a 24 h treatment. Prior exposure of the cells to γ-irradiation (800 cGy) markedly enhanced apoptosis, reaching values of 93 and 95%, respectively. Human monocytes from normal individuals were resistant to either cannabinoids or γ-irradiation. Caspase-3 activation was observed after the cannabinoid treatment, and may represent a mechanism for the apoptosis. Our data suggest a possible new approach to treatment of AML.     

An Atypical Rare Case of Extracranial Craniopharyngioma

We present a case of a purely extracranial, infrasellar craniopharyngioma that initially presented as a mass in nose and nasopharynx. Craniopharyngiomas are usually located within the sella. Purely infrasellar craniopharyngiomas have only rarely been reported in the literature. A 55-year-old man presented with 8-month history of progressive headache and epistaxis. Rhinoscopy revealed polypoidal mass in both the nasal cavities and nasopharynx. Pre-operative biopsy suggested Craniopharyngioma. A battery of tests necessary for the diagnosis of Craniopharyngioma was done which excluded other possibilities. Surgical resection was done and histopathology thereafter was confirmatory of Craniopharyngioma. Adjuvant radiotherapy was given to the patient. The patient is doing well. The Rathke’s pouch arises from the roof of the primitive mouth and grows toward the brain at the fourth week of gestation. Normally, it loses its attachment with the stomadeum completely by the eighth week of gestation. The craniopharyngeal canal (CPC) extends from the floor of the sella to the vomer and may rarely give rise to ectopic craniopharyngiomas. This case shows that such ectopic tumors may arise anywhere along the CPC. We are documenting this case as an atypical rare case of craniopharyngioma probably originating from tooth primordia.     

“凤凰涅槃”通路与肿瘤的复发和转移

肿瘤放化疗导致肿瘤凋亡或死亡的同时,启动了凋亡或死亡通路中某些执行蛋白,使得濒死的肿瘤细胞释放大量的炎症介质至肿瘤微环境,从而促进临近的、残余的或静止期的肿瘤细胞再增殖,这种“凤凰涅槃”现象提示现行以诱导肿瘤细胞凋亡或死亡为主要目的治疗方案存在不足。因此,探索“凤凰涅槃”现象的根源,阐明肿瘤复发和转移的新机制将为肿瘤的防治提供新策略和新思路。     

2016年上海市恶性肿瘤发病和死亡情况与2002—2016年的变化趋势分析

背景与目的：上海市疾病预防控制中心每年更新上海市恶性肿瘤发病和死亡及其趋势的统计资料。分析2016年上海市恶性肿瘤发病和死亡的基本情况及其2002—2016年的变化趋势。方法：采用上海市疾病预防控制中心建立的人群基础肿瘤登记管理系统和死因登记系统收集的2002—2016年恶性肿瘤发病和死亡资料,按诊断或死亡年份、性别和年龄组分层分析,计算数量、构成比、粗率、年龄别率、年龄标准化率（标化率）等指标,同时计算不同分组的主要癌症类型的数量、构成比和率值。按性别划分的所有恶性肿瘤和各主要癌症类型的发病和死亡标化率采用Joinpoint回归模型计算年度变化百分比（annual percent change,APC）分析变化趋势。应用Segi’s 1960年世界标准人口计算发病和死亡的标化率。结果：2016年上海市恶性肿瘤新发病例和死亡人数分别为74 422例和37 010人,粗发病率为513.94/10万,标化发病率为231.58/10万,女性的标化发病率高于男性。粗死亡率为255.58/10万,标化死亡率为90.01/10万,男性的标化死亡率高于女性。年龄别发病和死亡的数量和率值随着年龄的增长而增加,年龄别发病的数量和率值分别在60~64岁组和80~84岁组达到高峰,年龄别死亡的数量和率值分别在80~84岁组和85岁及以上组达到高峰。按发病例数排序,前10位常见癌症类型的部位依次为肺、结直肠、甲状腺、胃、乳腺、肝脏、前列腺、胰腺、脑和中枢神经系统、膀胱。按死亡人数排序,前10位依次为肺、结直肠、胃、肝、胰腺、乳腺、胆囊、食管、前列腺和淋巴系统。按性别划分的发病和死亡的前10位常见癌症类型与按常见组合年龄段划分的前5位常见癌症类型差异较大。总体上,男性的标化发病率在2002—2009年维持稳定状态,在2009—2016年以年均1.16%的增速上升,女性的标化发病率在2002—2009年维持稳定状态,在2009—2016年以年均4.48%的增速上升。2002—2016年,男性的标化死亡率以年均1.35%的减速下降,女性的标化死亡率以年均1.31%的减速下降。不同性别和癌症类型的变化趋势各不相同。结论：尽管男性和女性的标化发病率略有上升,但是对应的标化死亡率正在下降。按性别或年龄分层的总体和常见癌症类型的现况和趋势反映了上海户籍人口在癌症危险因素、筛查技术应用和诊疗水平等方面的变化。以人群为基础的癌症发病和死亡资料可用于减少癌症负担。     

头颈区黏膜淋巴瘤的WHO分类更新及诊断方法

2017年1月与9月，《WHO头颈肿瘤分类》（第4版）与《WHO造血淋巴组织肿瘤分类》（修订第4版）两本蓝皮书相继面世，笔者也有幸受邀参与了《WHO头颈肿瘤分类》（第4版）一书中淋巴造血组织肿瘤有关章节的编写工作，分别对这两个新分类中关于头颈区黏膜淋巴组织增生性疾病的内容更新、头颈区黏膜淋巴瘤的诊断方法以及该区域常见淋巴瘤类型的诊断与鉴别诊断要点作一简介。     

肌肉减少症与肿瘤化疗

肌肉减少症是以肌肉体积减少、肌力下降和肌肉功能减退为主要特征的临床综合征。肌肉减少症作为一个独立 的疾病体已成为近几年研究的热点,其在肿瘤患者中的地位越来越受到临床医生的重视。肌肉减少症是肿瘤恶病质的一个 重要特征,严重影响患者的生活质量和降低患者的生存期。在肿瘤患者中,发生肌肉减少症的几个主要因素包括：①高耗能; ②厌食;③炎症;④代谢不平衡。为了解肌肉减少症与肿瘤化疗之间的关系,我们从以下几个方面进行综述：肌肉减少症 在肿瘤患者中如何诊断;肌肉减少症在肿瘤患者中的发病率如何;在肿瘤患者治疗中,肌肉减少症与化疗药物之间的关系 如何;肌肉减少症对肿瘤患者预后的影响如何;肌肉减少症的干预措施及其对肿瘤患者治疗结局的影响。随着对肌肉减少 症在肿瘤患者中研究的深入,肿瘤学专家可以借鉴目前研究取得的结果应用于临床,根据每个患者的具体情况制定出个体 化的用药方案、营养治疗或物理辅助治疗策略等,最终为改善患者的预后和提高其生活质量服务。     

肿瘤患者“营养认知-食欲-功能”量表的编制及信效度分析

目的开发综合营养认知、食欲及机体功能等评价进行营养风险筛查的量表,并进行信效度验证。 方法 在文献回顾、患者访谈及项目组讨论的基础上确定量表维度、形成条目池,经过德尔斐专家咨询形成原始量表。选取首都医科大学附属北京世纪坛医院104例肿瘤患者进行调查,检验量表的信效度。 结果 最终形成的肿瘤患者营养认知-食欲-功能（nutrition belief-appetite-function, BAF）评估量表包括营养认知、食欲和功能指标3个维度,共13个条目。项目分析时发现各条目和总分的相关系数均＞0.3,各条目的决断值均达到预设标准,故不考虑删除条目。本量表的分半信度为0.750,各维度的分半信度为0.590～0.847;量表的Cronbachs α系数为0.806,各维度的Cronbachs α系数为0.631～0.866,营养认知和功能维度的系数未达到理想状态;量表的重测信度为0.784,各维度的重测信度为0.588～0.721。量表效度分析方面,各维度与总量表间得分的相关系数为0.539～0.890,均有显著性;结构性因子分析提取2个公因子,累计方差贡献率为56.36%,删除2个条目后得到营养认知和食欲及功能相关的两个维度;量表总分及各维度得分均与NRS 2002的显著正相关。 结论 编制的肿瘤患者BAF评估量表具有较好的信效度,可有效评估肿瘤患者的营养风险。     

肌肉减少症

肌肉减少症是一种肌肉量减少、肌肉强度下降、肌肉功能减退的综合征，在老年人、体力活动缺乏者、慢性 疾病患者、恶性肿瘤患者中发病率较高，肌肉减少症患者跌倒、衰弱、失能的风险明显增加，独立生活能力减退，直接影 响老年人生活质量和临床结局，早期认识肌肉减少症对延缓老年衰弱有积极意义。肌肉减少症原因可分为与年龄相关、营 养相关、活动性相关、疾病相关这几个类型。年龄、内分泌改变、慢性炎症、恶液质、营养不良、维生素D 缺乏等能引起 肌肉减少症的发生。欧洲肌肉减少症工作组最新的专家共识建议使用低肌力作为肌肉减少症的最主要参数，推荐的诊断流 程为：问卷筛查肌肉减少症高危人群 - 测量肌肉力量判断患病可能性 - 测量肌肉量确诊 - 测量躯体活动能力评估疾病严重程 度。随着研究的进展人们对肌肉减少症的机制认识越来越清晰，早期营养干预、积极的抗阻运动及合理的药物治疗等可明 显改善肌肉量和肌力，延缓老年人功能衰退，提高生活质量。随着老龄化的到来，人们对肌肉减少症的研究日益重视，发 病机制日渐清晰，但药物治疗方面证据仍不足。     

水蛭素对肝细胞癌HepG2细胞抑制作用机制探讨

目的 研究水蛭素对肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC,简称肝癌）HepG2细胞抑制作用及其抗肝癌的分子机制。方法 将含不同浓度（1 U/mL、2 U/mL、4 U/mL和8 U/mL）水蛭素的培养液作用于肝癌HepG2细胞,采用MTT法检测水蛭素对肝癌HepG2细胞增殖的影响,流式细胞仪检测水蛭素对肝癌HepG2细胞凋亡的影响,Transwell法检测水蛭素对肝癌HepG2细胞迁移、侵袭的影响,荧光定量PCR检测血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）基因的mRNA表达水平,Western blot检测VEGF基因的蛋白表达水平。结果 与空白对照组比较,肝癌HepG2细胞增殖抑制率随水蛭素浓度（1 U/mL、2　U/mL、4 U/mL和8 U/mL）增加及作用时间（24　h、48　h、72　h）延长而增加,呈剂量-时间依赖效应（P<0.05）。不同浓度（2 U/mL、4 U/mL和8 U/mL）水蛭素作用48 h后,肝癌HepG2细胞凋亡率分别为（28.37±1.16）%、（40.27±0.97）%、（76.17±1.5）%,细胞侵袭个数分别为（204±9）个、（163±6）个、（94±4）个,细胞迁移个数分别为（86±5）个、（54±7）个、（20±5）个,细胞凋亡率、侵袭及迁移个数随水蛭素浓度增加而增加,呈浓度依赖性（P<0.05）。VEGF mRNA、蛋白的表达量随水蛭素浓度增加而明显下调（P<0.05）。结论 水蛭素能抑制肝癌HepG2细胞增殖、凋亡、迁移及侵袭,其机制可能是通过下调VEGF表达。