低氧诱导因子及其在肿瘤治疗中的研究进展

低氧诱导因子(HIF)在低氧的情况下被激活,诱导包括血管生成、糖酵解、pH调节等适应性反应,使细胞特别是肿瘤细胞能适应低氧环境.HIF为异源二聚体,其活性主要由α亚基的稳定性来调节,由不同的机制参与,研究表明在肿瘤治疗方面有很好的应用前景,有不少抗肿瘤药物是通过降低其活性而发挥作用.     

低氧诱导因子及其在肿瘤治疗中的研究进展

低氧诱导因子(HIF)在低氧的情况下被激活，诱导包括血管生成、糖酵解、pH调节等适应性反应，使细胞特别是肿瘤细胞能适应低氧环境。HIF为异源二聚体，其活性主要由α亚基的稳定性来调节，由不同的机制参与，研究表明在肿瘤治疗方面有很好的应用前景，有不少抗肿瘤药物是通过降低其活性而发挥作用。     

干扰素在肿瘤细胞凋亡信号传导通路中的作用及影响

干扰素（IFN）是一类具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用的细胞因子。近年来研究发现,IFN与肿瘤细胞表面受体结合后,主要通过JAK／STAT信号途径来调节一系列IFN刺激基因的表达,影响肿瘤细胞凋亡传导通路及某些凋亡调节因子,增强肿瘤细胞对凋亡信号的敏感性,诱导肿瘤细胞凋亡,从而发挥抗肿瘤效应。     

干扰素在肿瘤细胞凋亡信号传导通路中的作用及影响

干扰素(IFN)是一类具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用的细胞因子。近年来研究发现, IFN与肿瘤细胞表面受体结合后,主要通过JAK／STAT信号途径来调节一系列IFN刺激基因的表达,影响肿瘤细胞凋亡传导通路及某些凋亡调节因子,增强肿瘤细胞对凋亡信号的敏感性,诱导肿瘤细胞凋亡,从而发挥抗肿瘤效应。     

低氧对肿瘤转移的促进作用

恶性肿瘤组织内异常血管生成、血管灌注减少及肿瘤细胞无限制的生长,导致微环境中氧含量降低,称为低氧。这种现象在恶性肿瘤中广泛存在。低氧微环境会改变肿瘤细胞的代谢方式,诱导细胞代谢发生适应性变化,并调节肿瘤细胞中复杂的细胞信号通路如低氧诱导因子(HIF)、磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/雷帕霉素靶蛋白(MTOR)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子-κB(NF-κB)通路。这些信号通路相互作用产生正反馈和负反馈作用,增强或减弱低氧效应。此外,低氧微环境通过上调与上皮-间充质转化(EMT)相关的转录因子或抑制因子来激活与EMT有关的信号通路,从而诱发EMT。本文对肿瘤低氧微环境和促进肿瘤转移的各种信号通路及基本机制进行综述。     

低氧诱导因子-1在胰腺癌中的研究进展

胰腺癌是人体常见的消化系统恶性肿瘤之一,恶性程度极高,因其病史隐匿、解剖位置深、进展快,早期不易诊断,预后极差。胰腺癌像其他恶性肿瘤一样,由于肿瘤的快速细胞分裂和异常血管结构导致出现严重的氧缺乏（低氧）部位。低氧诱导肿瘤细胞产生的低氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor 1,HIF-1）在缺氧调节中起关键作用,是调节氧稳态的核心转录因子,在机体的生理和病理过程及胰腺癌中的形成中起着至关重要的作用。现将HIF-1在胰腺癌中的研究进展做一综述。     

CD3AK细胞的研究进展

过继免疫疗法是目前治疗恶性肿瘤的一个重要辅助治疗方法。它是指体内回输免疫活性细胞,从而达到杀伤恶性肿瘤细胞的目的。与其他抗肿瘤药物相比,它可以在没有损伤机体免疫系统结构和功能的前提下,直接杀伤肿瘤细胞,并且调节和增强机体的免疫功能。用于过继免疫疗法的免疫活性细胞必须具有较强的细胞毒活性和增殖力,目前常用的有抗CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞(anti-CDlmon-odonal antibody activated killer cells,CD3AK)、淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine-activated killer cells,LAg)及细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer cells,aKl)[1~3]。其中研究最多最重要的就是CD3AK细胞。本文拟就其研究进展作一综述。     

表观遗传修饰在肿瘤免疫治疗中的意义

肿瘤是危害人类健康最严重的疾病之一,并且我国的肿瘤死亡率呈逐年上升趋势.肿瘤免疫治疗作为手术、放疗和化疗之后第4种治疗手段被临床广泛应用.肿瘤免疫治疗通过激发或调动机体的免疫系统,增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力,从而控制和杀伤肿瘤细胞,是当前肿瘤治疗领域最具前景的研究方向之一.表观遗传学是研究DNA序列未改变而基因表达发生变化的一种可遗传改变,其调节机制主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调节等.表观遗传修饰在免疫应答及肿瘤免疫治疗中的调控作用越来越受到重视.本文综述了表观遗传修饰对机体免疫细胞的调控以及通过干预进行肿瘤免疫治疗的相关研究和应用前景.     

缺氧诱导因子-1α与胶质瘤治疗研究进展

肿瘤细胞生长迅速，缺氧在实体肿瘤中经常发生。虽然缺氧对肿瘤生长不利，但是肿瘤细胞会发生一系列基因和代谢改变得以存活并增殖。缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor 1，HIF-1)是调节肿瘤细胞缺氧反应的主要转录因子。HIF-1α是决定HIF-1活性的亚单位，其在许多肿瘤中表达增强，与肿瘤高度侵袭性、易转移、对放化疗不敏感和预后不良密切相关。     

肿瘤坏死因子-α增强化疗机制的研究进展

研究认为肿瘤坏死因子-α增强化疗敏感性的机制:诱导耐药肿瘤细胞的细胞凋亡通路;下调抗凋亡基因p21的表达;抑制被激活的细胞核因子-κB进入细胞核;提高肿瘤组织内血管的通透性,提高化疗药物的抗肿瘤活性.     

Pharmacogénétique des fluoropyrimidines. La méthylènetétrahydrofolate réductase

Résumé: Lefficacité optimale des fluoropyrimidines nécessite des concentrations élevées en 5-10 méthylènetétrahydrofolate (CH₂FH₄), contrôlées par la méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR) qui convertit irréversiblement le CH₂FH₄ en 5-méthyltétrahydrofolate (CH₃FH₄). Les polymorphismes 677CT et 1298AC du gène MTHFR sont associés à une baisse dactivité de lenzyme. Les tumeurs «MTHFR mutées» devraient donc être plus sensibles aux fluoropyrimidines que les tumeurs «MTHFR sauvages». Les études expérimentales et cliniques publiées à ce jour tendent à montrer une plus grande sensibilité au 5-FU (associé ou non à lacide folinique) dans les tumeurs MTHFR mutées par rapport aux tumeurs sauvages. Ces résultats montrent la nécessité de poursuivre ces recherches afin de confirmer limpact de ces polymorphismes sur lefficacité des fluoropyrimidines.     

Oncogénétique et psycho-oncologie, une collaboration recommandée...

Résumé: La possibilité depuis 1994, de connaître la probabilité individuelle de développer certains cancers a permis de proposer de nouvelles modalités de prévention, de traitements et contribué au développement actuel de loncogénétique. Une meilleure connaissance des répercussions psychologiques tant pour les patients que pour les apparentés est désormais possible et limplication des psycho-oncologues dans ce cadre de la réalisation des tests prédictifs, recommandée. La mission de «messager» qui incombe au «cas-index» doit faire lobjet dune attention particulière. La complexité de linformation et la dimension paradoxale que peut avoir parfois la communication à propos des choix, rend difficile lévaluation de la qualité du consentement. La situation particulièrement délicate dune aide à la décision à légard de la chirurgie prophylactique, exige une collaboration étroite des généticiens et des psycho-oncologues.Les soins de support en oncologie     

The role of papillomaviruses in human cancers

This review comprehensively evaluates the influence of gene-gene, gene-environment and multiple interactions on the risk of colorectal cancer (CRC). Methods of studying these interactions and their limitations have been discussed herein. There is a need to develop biomarkers of exposure and of risk that are sensitive, specific, present in the pathway of the disease, and that have been clinically tested for routine use. The influence of inherited variation (polymorphism) in several genes has been discussed in this review; however, due to study limitations and confounders, it is difficult to conclude which ones are associated with the highest risk (either individually or in combination with environmental factors) to CRC. The majority of the sporadic cancer is believed to be due to modification of mutation risk by other genetic and/or environmental factors. Micronutrient deficiency may explain the association between low consumption of fruit/vegetables and CRC in human studies. Mitochondrial modulation by dietary factors influences the balance between cell renewal and death critical in colon mucosal homeostasis. Both genetic and epigenetic interactions are intricately dependent on each other, and collectively influence the process of colorectal tumorigenesis. The genetic and environmental interactions present a good prospect and a challenge for prevention strategies for CRC because they support the view that this highly prevalent cancer is preventable.     

Antifungal combination therapy in localized candidosis

A mouse model of localized candidosis in air-filled subcutaneous cysts imitating thrush has been developed. We have now tested various antifungal combinations in this animal model. Flucytosine (5-FC) + amphotericin B (Amph B) showed the highest efficacy, a clear additive or even synergistic effect was seen. The combination of 5-FC + imidazole or triazole derivative was less efficacious, an additive effect was rare. The combination of 5-FC + Amph B was also tested against Candida albicans strains showing various degrees of 5-FC-resistance. A significant reduction in 5-FC-resistant mutants was seen after the treatment with the combination.     

Les génériques en cancérologie: à molécule identique, médicaments identiques? Les biosimilaires, des super-génériques?

Résumé: Les biosimilaires vont bientôt voir leur apparition en Europe. Comment un laboratoire peut-il aborder le développement de son dossier dAMM? Quelles sont les bases légales et les recommandations officielles? Comment la similarité et/ou le caractère générique peuvent-ils être démontrés? Les règles sont-elles identiques à celles des produits chimiques conventionnels pour lesquels, notamment en cancérologie, il existe des médicaments génériques? Comment faire pour que la sécurité et lefficacité des médicaments biosimilaires soient assurées pour les patients?     

PSA-Test zur Früherkennung des Prostatakarzinoms

Zusammenfassung Prostatakrebs ist hierzulande seit einigen Jahren die häufigste Krebserkrankung bei Männern. Da über die Ätiologie wenig gesichertes Wissen vorliegt und daher kaum Möglichkeiten zur primären Prävention bestehen, konzentrieren sich die Anstrengungen auf die Suche nach wirksamen Verfahren zur sekundären Prävention. Hierbei gilt die Verwendung des PSA-Tests zur Früherkennung des Prostatakarzinoms als derzeit aussichtsreichstes Verfahren. Bevor ein neues Früherkennungsverfahren zur breiten Anwendung empfohlen oder in das gesetzliche Früherkennungsprogramm aufgenommen wird, muss jedoch seine Wirksamkeit in hierfür geeigneten wissenschaftlichen Untersuchungen nachgewiesen werden. Bis jetzt gibt es bereits eine ganze Reihe epidemiologischer Studien zur Effektivität des PSA-Screenings, doch konnte ein Wirksamkeitsnachweis bisher nicht erbracht werden. Zwei große randomisierte Studien in Europa und den USA lassen für die Jahre 2005–08 erste Ergebnisse erwarten. Da epidemiologische Arbeiten belegen, dass durch PSA-Screening eine nicht unerhebliche Überdiagnostik und Übertherapie eintritt, d. h. Schaden angerichtet werden kann, ist das Ergebnis der genannten randomisierten Studien vor weitergehenden Entscheidungen unbedingt abzuwarten. Bis dahin sollte von der Anwendung des PSA-Tests zur Prostatakrebsfrüherkennung unmissverständlich abgeraten werden. Da für den Test bereits ausgiebig Werbung betrieben wurde, kommt einer gründlichen ärztlichen Aufklärung von an dem Test interessierten Personen eine Schlüsselrolle zu.     

Cancer immunotherapy

Unprecedented progress has seen made in the last decade in the field of cancer immunotherapy. The recent approval of nivolumab （Opdivo）, the first anti-programmed cell death-1 （PD-1） antibody, for metastatic melanoma in Japan, marked a milestone in the rapidly advancing field of cancer immunotherapy. Nivolumab together with ipilimumab （Yervoy）, the anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 （CTLA-4） antibody, are the first 2 drugs in the class of ＂immune checkpoint inhibitors＂ that have delivered impressive responses in patients with metastatic melanoma and renal cell cancer （RCC） as well as a variety of solid tumors.     

异基因造血干细胞移植后患者肝损害病因与临床特征分析

 【摘要】　目的　总结异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后患者肝损害的发生率、发生原因、诊断方法与治疗选择。方法　回顾性分析郑州大学附属肿瘤医院2006～2010年接受allo-HSCT的83例良、恶性血液病患者中Ⅱ～Ⅳ级肝损害的发生率、各种病因的构成比、临床表现以及诊断方法,分析移植后不同时期肝损害病因的差异、治疗方法、疗效。结果　83例allo-HSCT患者中,发生Ⅱ～Ⅳ级肝损害45例（54.2 %）。按肝损害致病病因分类,预处理化疗所致7例,环孢素所致9例,肝静脉闭塞病（HVOD）所致2例,肝脏移植物抗宿主病（GVHD）所致24例,乙型肝炎病毒再激活所致2例,多器官衰竭所致1例。发生于移植后1个月内者20例（44.4 %）,以药物性肝损害为主,1个月～100 d者13例（28.9 %）,101 d～1年者12例（26.7 %）,均以肝脏GVHD为主。经减停肝损害药物、抗排异、保肝等治疗后,27例治愈,10例好转,2例未愈,6例死于原发病复发或移植相关并发症。结论　肝损害是allo-HSCT后常见的并发症,药物及肝脏GVHD是其最主要的致病原因,肝损害与其发生时间的相关性可作为肝损害病因学诊断的参考依据。根据肝损害的病因选择针对性的治疗方法,可取得较好的疗效。     

Pharmacokinetics and dosage of fluconazole in continuous hemofiltration (CAVH, CVVH) and hemodialysis (CAVHD, CVVHD)

Continuous haemofiltration (CAVH, CVVH) and haemodialysis (CAVHD, CVVHD) are increasingly used in patients with acute renal failure (ARF). The elimination rates of fluconazole vary considerably among the different procedures. In CVVHD, the elimination rate is, depending on the combined dialysate/ultrafiltrate flow rate, the most marked compared to CVVH and intermittent dialysis with a fluconazole clearance exceeding the values of healthy persons in CVVHD 2 L/h. To achieve therapeutic plasma levels during continuous renal replacement therapy, the same loading dose as in patients without renal failure should be applied, followed by the adjusted maintenance dose for anuric patients multiplied by a factor taking the extracorporeal elimination of the absorbed dose into account (CAVH, CVVH: x 2.2, ultrafiltrate flow 0.5 L/h; CAVHD, CVVHD: x 3.8, combined dialysate/ultrafiltrate flow 1.5 L/h). Despite the broad therapeutic margin of fluconazole, drug monitoring is recommended with respect to the very limited number of investigations with relatively low dosages up to 200 mg/day and--which is of paramount importance--to achieve therapeutic drug levels in vital indications.