辣椒素对文拉法辛药动学影响研究

目的：考察辣椒素对文拉法辛及其活性代谢物O-去甲基文拉法辛体内药动学的影响。方法：选取10只健康SD大鼠，采用自身对照方法，考察单剂量给予盐酸文拉法辛（20.25 mg·kg^-1）（对照组）以及连续7 d灌胃辣椒素后再给予盐酸文拉法辛（实验组）的药动学差异。采用已验证的液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定血浆中文拉法辛及O-去甲基文拉法辛的浓度，经DAS 3.2.4软件计算药动学参数，SPSS软件计算两组实验的差异是否具有显著性。结果：对照组和实验组大鼠血浆中文拉法辛的AUC_0-10、C_max、T_max、t_1/2分别为（780.81±709.76）μg·L^-1·h^-1和（1037.84±582.63）μg·L^-1·h^-1、（517.57±462.46）μg·L^-1和（876.64±301.79）μg·L^-1、（0.32±0.20）h和（0.25±0.09）h、（1.00±0.84）h和（0.89±0.18）h；O-去甲基文拉法辛的AUC_0-10、C_max、T_max、t_1/2分别为（163.60±77.93）μg·L^-1·h^-1和（240.41±62.69）μg·L^-1·h^-1、（96.83±46.51）μg·L^-1和（182.52±46.40）μg·L^-1、（0.46±0.30）h和（0.25±0.06）h、（1.19±0.32）h和（2.65±1.58）h；其中实验组的AUC_0-10、C_max均增加，差异具有显著性。结论：辣椒素增加文拉法辛的吸收，提高生物利用度，即能影响文拉法辛的体内药动学过程。     

抑郁症患者CYP2D6基因多态性与文拉法辛代谢的相关性研究

目的：探讨汉族抑郁症患者CYP2D6基因多态性对文拉法辛体内代谢的影响。方法：以79名抑郁症住院患者为研究对象,采用液相色谱-质谱/质谱联用技术测定患者体内文拉法辛及去甲文拉法辛血药浓度,采用sanger测序对患者CYP2D6*4基因（rs3892097）、CYP2D6*5基因（基因缺失）、CYP2D6*10基因（rs1065852）和CYP2D6*14基因（rs5030865）进行SNPs分型。结果：（1）CYP2D6*4、CYP2D6*5、CYP2D6*14 3个基因的突变检出率为0%。根据CYP2D6*10（rs1065852）基因分型结果将患者分为3组：CC组（15例,19.0%）、CT组（25例,31.6%）和TT组（39例,49.4%）,其中T等位基因突变频率为65.2%;（2）3组间C_VEN、C_ODV、剂量校正前后C_VEN+C_ODV浓度差异无统计学意义;CC、CT和TT组C_ODV/C_VEN分别为6.0、4.0和3.0,其中CC与TT组间差异有高度统计意义（P<0.01）,CC与CT组间差异有统计意义（P<0.05）。（3）不同性别组间C_ODV和剂量校正前后的C_VEN+C_ODV差异有统计意义：女性组C_ODV（368.6 ng·mL^-1）高出男性组（267.0 ng·mL^-1）38.1%;女性组C_VEN+C_ODV（499.3 ng·mL^-1）高出男性组（406.7 ng·mL^-1）22.8%;女性组剂量校正后C_VEN+C_ODV（2.5 ng·mL^-1·mg^-1）高出男性组（2.1 ng·mL^-1·mg^-1）19.0%。结论：研究未发现不同CYP2D6基因型组间药物浓度差异有统计意义,但不同基因型组间文拉法辛代谢率（C_ODV/C_VEN）差异有显著性。文拉法辛体内代谢存在性别差异,但临床疗效是否有差异有待进一步研究;相对于男性患者,女性患者暴露于更高的药物浓度之下,发生药物不良反应的风险更高,因此临床治疗女性患者时剂量调整需更加缓慢和谨慎。     

高效液相色谱-串联质谱方法测定血清中氨磺必利、舒必利、米那普仑、西酞普兰、文拉法辛及O-去甲文拉法辛浓度

目的：建立人血清中氨磺必利、舒必利、米那普仑、西酞普兰、文拉法辛及O-去甲文拉法辛浓度同时测定的LC-MS/MS方法，实现临床样本的血药浓度监测。方法：以去甲基氨磺必利和D，L-N，N-二去甲文拉法辛为内标，甲醇-乙腈溶剂沉淀蛋白；使用ES Sonoma C₁₈（2）色谱柱（50 mm×2.1 mm，3 μm）以甲醇和6 mmol·L^-1乙酸铵水溶液为流动相，梯度洗脱；使用三重四级杆进行检测，采用电喷雾的离子源，在正离子模式下以MRM的扫描模式进行定量分析。结果：方法经验证，空白基质的干扰小，注射完高浓度样品后在空白样品中的残留符合要求，高浓度样品可以稀释2倍后进行分析，基质因子变异系数RSD小于15%，处理后的样品12 h内分析稳定、未处理样本4℃冰箱存放1周稳定，氨磺必利在15.53~497.00 ng·mL^-1、舒必利在18.03~577.00 ng·mL^-1、米那普仑在7.91~253.05 ng·mL^-1、西酞普兰在9.71~310.62 ng·mL^-1、文拉法辛在8.62~275.83 ng·mL^-1、O-去甲文拉法辛在9.19~293.92 ng·mL^-1范围内均具有良好的线性关系（R²>0.99），方法的准确度高、精密度好。结论：该方法的样本处理简单，样本分析时间短，可以实现大量临床样本的快速分析，已成功应用于临床服用氨磺必利、舒必利、米那普仑、西酞普兰或文拉法辛的患者的血药浓度监测。     

高效液相色谱法测定人血清中替考拉宁浓度的不确定度评定

目的：评定高效液相色谱（HPLC）法测定人血清中替考拉宁浓度的不确定度。方法：HPLC法测定人血清中替考拉宁浓度，分析评定测定精密性、天平称量、工作液制备、血清样品制备、液相色谱仪、提取回收率、标准曲线拟合、对照品纯度、样品均匀性以及温度等因素对结果的影响，计算各因素的相对标准不确定度，最终计算合成标准不确定度和扩展不确定度。结果：当置信概率为95%时，人血清中低（6 μg·mL^-1）、中（20 μg·mL^-1）、高（50 μg·mL^-1）浓度替考拉宁的扩展不确定度分别为U（L）=0.63 μg·mL^-1，U（M）=1.87 μg·mL^-1，U（H）=5.08 μg·mL^-1，其测量结果可分别表示为（6.18±0.63）、（20.74±1.87）、（50.09±5.08）μg·mL^-1。结论：HPLC法测定人血清中替考拉宁浓度的不确定度主要由标准曲线拟合、样品提取过程（特别是低、高浓度）引入。     

HPLC-MS/MS法同时测定癫痫伴抑郁患者血浆中卡马西平和文拉法辛的浓度

目的：建立人血浆中同时测定卡马西平和文拉法辛浓度的HPLC-MS/MS方法,并用于临床癫痫伴抑郁患者血药浓度的测定。方法：色谱柱：Phenomenex Kinetex XB-C18,（2.6 μm,50 mm×3 mm）;流动相：甲醇（A）-2%甲酸水溶液（B）（65∶35）,等度洗脱;流速为0.4 mL·min^-1;柱温：40℃;进样量：5 μL。电喷雾离子源（ESI）,多离子反应监测（MRM）,正离子扫描。结果：卡马西平在0.1~20 μg·mL^-1内线性关系良好,最低定量下限为0.01 μg·mL^-1;文拉法辛在10~800 ng·mL^-1内线性关系良好,最低定量下限为10 ng·mL^-1。准确度在±15%之间,日内、日间精密度的RSD均小于15%,提取回收率为89.24%~105.74%,稳定性良好,不受基质效应影响。结论：本方法简单、快速、经济,具有良好的专属性和灵敏性,适用于临床检测卡马西平和文拉法辛的血药浓度。     

LC-MS/MS法测定人血清中奥氮平的不确定度评价

目的：评价高效液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）测定人血清中奥氮平的不确定度。方法：通过分析LC-MS/MS法测定人血清奥氮平浓度过程中的影响因素,包括测量重复性、天平称量、溶液配制、基质效应、血清样本预处理和标准曲线拟合等,评价测定过程中各因素引起的不确定度,计算合成不确定度和扩展不确定度。结果：人血清中低（6 ng·mL^-1）,中（60 ng·mL^-1）和高（150 ng·mL^-1）浓度奥氮平的扩展不确定度分别为0.418,3.851,10.108 ng·mL^-1（P=95%,k=2）。结论：LC-MS/MS法测定人血清中奥氮平的不确定度主要由基质效应和标准曲线拟合引入。     

液-质联用法测定人血浆中卡马西平浓度的不确定度评定

目的:评定液-质联用法(LC-MS/MS)测定人血浆中卡马西平(CBZ)浓度的不确定度。方法:分析LC-MS/MS法测定人血浆中CBZ浓度的整个过程,确定不确定度的来源和大小,最后进行合成并扩展。结果:人血浆中低浓度(14.8 ng·mL^-1)和高浓度(717 ng·mL^-1)CBZ的扩展不确定度分别为0.92 ng·mL^-1和38.8 ng· mL^-1(P=95%,k=2)。结论:LC-MS/MS法测定人血浆中CBZ浓度的不确定度在低浓度时主要由重复性、生物样品配制、基质效应和回收率引入,在高浓度时主要由生物样品配制、基质效应和回收率引入。     

二甲双胍肠溶片人体药动学和生物利用度研究

目的：研究二甲双胍肠溶片生物利用度。方法：HPLC法测定血浆中二甲双胍浓度。30名健康受试者随机交叉单剂量口服二甲双胍肠溶片参比药物和试验药物1 000 mg,测定不同时间血浆中二甲双胍浓度,DAS软件处理药时数据。结果：与参比药物相比,试验药物相对生物利用度F₀^t：（97.3±14.9）%,F₀^∞：（94.9±13.9）%;试验药物与参比药物的主要药动学参数t_max分别为：（2.20±0.49）h;（2.42±0.58）h,C_max分别为：（1 733±379）ng·mL^-1;（1 620±396）ng·mL^-1,t_1/2ke分别为：（2.48±0.40）h;（2.50±0.20）h,AUC₀^t分别为：（11 402±2 402）ng·h·mL^-1;（10 701±2 011）ng·h·mL^-1,AUC₀^∞分别为：（12 258±2 401）ng·h·mL^-1;（11 299±2 321）ng·h·mL^-1;对两制剂间AUC₀^t、AUC₀^∞、C_max、t_max药动学参数进行双向单侧t检验,P值分别为：0.050 86、0.059 02、0.063 85、0.058 34,均大于0.05,无统计学意义。结论：二药物生物等效。     

LC-MS/MS法测定人血浆中布康唑浓度的不确定度评定

目的：评定LC-MS/MS法测定人血浆中布康唑浓度的不确定度。方法：分析测定过程中不确定度的来源，包括对照品的称量、仪器误差、标准溶液的配制、含药血浆样品的配制、血浆样品的处理、标准曲线的拟合、基质效应、重复性等，评定各来源分量的不确定度，计算合成不确定度和扩展不确定度。结果：人血浆中低（60.0 pg·mL^-1）、中（600.0 pg·mL^-1）、高（6 400.0 pg·mL^-1）浓度布康唑的扩展不确定度分别为5.62，63.90，626.26 pg·mL^-1（k=2，P=95%）。结论：LC-MS/MS法测定人血浆中布康唑浓度的不确定度主要由基质效应、血浆样品的处理（提取回收率），仪器误差、重复性（精密度）引入。     

枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸在大鼠体内的口服生物利用度研究

目的：建立大鼠血浆中莫沙必利药物浓度的HPLC-MS/MS测定方法,研究枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸在大鼠体内的口服相对生物利用度。方法：12只大鼠按照随机数字表法分为2组,分别灌胃给药给予枸橼酸莫沙必利分散片粉末或胃漂浮缓释微丸,测定莫沙必利的血浆药物浓度,评价枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸给药后的相对生物利用度。结果：本方法大鼠血浆中莫沙必利浓度的线性范围为0.2~40 ng·mL^-1 （r²=0.998 8）;日内及日间精密度RSD均小于15%。单剂量口服灌胃给药给予枸橼酸莫沙必利分散片粉末或胃漂浮缓释微丸0.2 mg （以枸橼酸莫沙必利计算）后,血浆中莫沙必利的C_max分别为（8.00±0.91）,（6.85±0.68）ng·mL^-1;AUC_0→t分别为（7.01±0.73）,（47.32±7.97）ng·h·mL^-1,AUC_0→∞分别为（7.59±0.90）,（51.83±10.13）ng·h·mL^-1。以AUC_0→t和AUC_0→∞计算,枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸的相对生物利用度分别为675%和683%。结论：将枸橼酸莫沙必利制成胃漂浮缓释微丸后,可显著提高其口服生物利用度。     

氯吡格雷活性代谢物在人体内的血药浓度测定

目的：采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）建立人血浆中氯吡格雷活性代谢产物浓度测定的方法。方法：血浆经冷冻干燥处理,以Accucore C₁₈为色谱柱;乙腈（含0.01%甲酸）-水（含0.01%甲酸）为流动相,流速0.4 mL·min^-1,柱温30 ℃,进样量2 μL;通过正离子模式多反应监测扫描分析,离子通道分别为氯吡格雷活性代谢产物衍生物（CAMD）m/z 504.2→155.1,内标氯雷他定m/z 382.8→336.9。结果：血浆中氯吡格雷活性代谢产物衍生物在0.5~500 ng·mL^-1范围内线性关系良好;最低检测限为0.5 ng·mL^-1;提取回收率为83.81%~97.65%;日内和日间精密度的RSD均小于9.86%。结论：本方法准确可靠,简便快速且灵敏度高,适用于人血浆中氯吡格雷活性代谢物的测定,可进一步用于研究氯吡格雷活性代谢产物的药代动力学特征。     

LC-MS/MS法同时分析血液中几种免疫抑制剂浓度

目的：建立LC-MS/MS法同时测定人血浆及全血中霉酚酸（MPA）、环孢素（CsA）、他克莫司（TAC）及西罗莫司（SRL）等几种常用免疫抑制剂的浓度。方法：分别采用蛋白沉淀法与液液萃取法处理血浆与全血：100 μL血浆加入含内标乙腈，涡旋振荡， 离心后取上清液进入LC-MS/MS分析。100 μL全血加入硫酸锌破裂血细胞，加入乙醚萃取，分离有机相，以氮气吹干后流动相复溶分析。色谱柱为 Agilent Eclipse XDB-C₁₈柱（3.5 μm，2.1 mm×100 mm），流动相为 2 mmol·L^-1 甲酸铵水溶液和甲醇，采用梯度洗脱的方式，流速0.3 mL·min^-1，多反应监测定量，ESI 正离子方式进行检测，用于定量分析的检测离子对分别为m/z→274.4/159.2（MPA），m/z→1 219.4/1 202.4（CsA），m/z →821.7/768.5（TAC），m/z →931.6/864.5（SRL），内标m/z→809.6/756.5（子囊霉素），m/z→356.3/312.0（吲哚美辛）。回顾性收集常规监测肾移植患者的全血标本，比较LC-MS/MS 法与 EMIT法的检测结果。结果：CsA、TAC、SRL、MPA的线性范围分别为：4~1 000 ng·mL^-1 （r=0.999 7）、0.2~50 ng·mL^-1 （r=0.999 5）、0.2~50 ng·mL^-1 （r=0.999 8）、0.204~51 μg·mL^-1 （r=0.997 6），血浆和全血日内和日间相对标准差（RSD）均小于15%，提取回收率以及基质效应血浆中为72.38%~98.52%、65.61%~99.19%，全血中为85.34%~99.76%、75.94%~97.67%。不同法检测全血中与血浆中CsA及TAC浓度相关性良好，而血浆中CsA与TAC显著低于全血中水平，MPA血浆浓度大约为全血浓度的2倍。结论：本研究建立的方法具有方便快速的特点，可以同时测定几种免疫抑制剂浓度，对同时监测多种免疫抑制剂具有一定价值。     

超高效液相色谱串联质谱法测定大鼠血浆中埃索美拉唑质量浓度及药动学研究

目的：建立超高效液相色谱串联质谱（UPLC-ESI-MS/MS）法测定大鼠血浆中埃索美拉唑的含量,并应用于药动学研究。方法：血浆样品经蛋白沉淀法处理后,采用Agilent ZORBAX Eclipse Plus C₁₈色谱柱（50 mm×2.1 mm,1.8 μm）,以A（0.1%甲酸）-B（乙腈）（80：20）为流动相,柱温为35℃,采用电喷雾电离源（ESI）源,以多反应监测（MRM）方式进行正离子检测。通道分别为m/z 346→198（埃索美拉唑）和m/z 254→156（内标,磺胺甲卟唑）,用非室模型计算药动学参数。结果：埃索美拉唑的线性范围为0.2~20 ng·mL^-1（r=0.999 7）,检出限为0.12 ng·mL^-1,日内日间精密度均小于10%。低、中、高3个浓度提取回收率均大于90%,达峰时间（t_max）为（1.5±0.5）h,达峰浓度（C_max）为（620.65±2.89）ng·mL^-1,药物浓度-时间曲线下面积（AUC_0-t）为（2 530.68±60.17）ng·h·mL^-1,半衰期（t_1/2）为（3.87±0.03）h。结论：该方法操作简便、快速、准确度高、重复性好,可用于大鼠血浆中埃索美拉唑的测定和药动学研究。     

超高效液相色谱串联质谱法快速测定尼扎替丁在人体血浆中的含量

目的: 建立超高效液相色谱串联质谱法测定人体血浆中尼扎替丁的含量。方法: 血浆以甲醇直接沉淀蛋白, 上清液用于目标物的检测;色谱柱为Waters ACQUITY UPLC BEH C₁₈;流动相为5 mmol·L^-1醋酸铵水溶液-甲醇 (65:35, V/V);流速:0.20 mL·min^-1;进样量:3 μL;柱温:35 ℃;样品室温度:6 ℃;采用电喷雾正离子模式电离, 尼扎替丁和内标雷尼替丁的监测离子分别为(m/z)332.2→155.0, (m/z)315.2→130.0。结果: 尼扎替丁的线性范围为10~3 000 ng·mL^-1, 平均回收率为93.2%~101.1%, 批内、批间RSD均小于15%。结论: 本研究建立的分析方法快速、准确、灵敏、简便, 适用于尼扎替丁人体药动学方面的研究。